CC BY
132
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК 616.441-002-092:612.017.1
АКУШЕРСКИЕ И ПЕРИНАТАЛЬНЫЕ АСПЕКТЫ АУТОИММУННОГО ТИРЕОИДИТА
Е. Ю. Капустина2, Е. А. Сандакова1
1 Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е. А. Вагнера, 2 МУЗ ГКБ № 2 им. Ф. Х Граля, г. Пермь
В обзоре литературы представлены данные по течению беременности на фоне аутоиммунного ти-реоидита. Приведены сведения о состоянии здоровья детей, рожденных от матерей с аутоиммунным тиреоидитом. Обоснована целесообразность внедрения скрининга на тиреоидную патологию у беременных и у женщин, планирующих беременность.
Тиреоидная патология занимает ведущее место в структуре эндокринопатий. Данные статистики по России за последние десятилетия свидетельствуют о ее росте среди женщин репродуктивного возраста, в частности при беременности и после родов [8, 15, 46].
К наиболее распространенным заболеваниям щитовидной железы (ЩЖ) относится аутоиммунный тиреоидит (АИТ), которым страдает примерно 3—4% населения [4]. АИТ является одной из основных причин гипотиреоза, частота которого при беременности составляет 2—6% [6, 11, 24, 46].
В настоящее время под АИТ подразумевают хроническое органоспецифическое аутоиммунное заболевание щитовидной железы, в основе патогенеза которого лежит аутоиммунный воспалительный процесс в щЖ, характеризующийся лимфоцитарной и плазматической инфильтрацией ткани ЩЖ и повышенным содержанием в крови антител к различным компонентам тиреоидной ткани [4, 14]. АИТ является мультифакториальной патологией, при которой определенная наследственная предрасположенность реализу-
ется на фоне действия факторов окружающей среды [4, 10, 12, 39, 47]. У женщин данная патология встречается в 10—15 раз чаще, чем у мужчин и манифестирует в молодом, репродуктивном возрасте. Пик заболеваемости приходится на 30—40 лет. Поэтому акушерам-гинекологам довольно часто приходится сталкиваться с АИТ как сопутствующей патологией при беременности.
Наибольшее клиническое значение АИТ имеет в фазе гипотиреоза. Тиреотоксическая стадия АИТ при беременности выявляется крайне редко, носит транзиторный характер и клинически малозначима. Течение беременности зависит от тяжести и степени компенсации гипотиреоза. При адекватном гормональном лечении беременность, как правило, протекает без осложнений [2, 13]. Манифестный гипотиреоз часто приводит к бесплодию и невынашиванию беременности. Причиной бесплодия при гипотиреозе являются следующие факторы: гиперпролактине-мия, вызванная гиперпродукцией тиреотро-пин-рилизинг-гормона; нарушение пульсового выделения лютеинизирующего гормона,
связанное с недостатком допамина на фоне дефицита трийодтиронина; изменение процессов синтеза, транспорта и метаболизма эстрогенов и андрогенов [9, 16, 17]. Частота невынашивания беременности при гипотиреозе достигает 35—50% [7, 8, 11]. Чаще всего беременность прерывается в I триместре. Известно, что гормоны ЩЖ стимулируют функцию желтого тела и эндокринную функцию трофобласта, что важно для поддержания беременности в ранние сроки. Связанный с гипотиреозом гиполютеинизм ведет также к развитию первичной плацентарной недостаточности [15, 17].
Беременность, протекающая на фоне гипотиреоза, характеризуется повышенной частотой таких осложнений, как поздний гестоз (30—55%), фетоплацентарная недостаточность (70%), отслойка плаценты (0—5%), синдром задержки развития плода (8,7—16,6%), хроническая гипоксия плода (22,7%), антенатальная асфиксия (1,7—6,6%), пороки развития плода (0—10,3%), анемия (66%). В родах высока частота кесарева сечения в связи с дистрессом плода, а также послеродовых кровотечений (3,5—6,6%) [7, 8, 11, 26, 32, 46]. Интересно, что если в III триместре уровень ТТГ составляет выше 2,5 мЕд/л, то такие женщины чаще имеют тазовое пред-лежание [30]. У новорожденных от матерей с гипотиреозом чаще наблюдаются проявления перинатальной энцефалопатии, гипер-билирубинемия, анемия, кардиопатия [3, 11]. Даже при рождении здоровыми 50% детей могут иметь нарушения полового созревания, высокую заболеваемость [7].
Дети матерей, у которых во время беременности выявляется гипотироксинемия, имеют более низкие показатели умственного развития [7, 29, 42]. Известно, что тиреоид-ные гормоны регулируют экспрессию ряда нейрональных генов, обеспечивающих развитие ЦНС и синтез ряда специфических белков головного мозга [25, 36, 40], а также
участвуют в метаболизме нейротрансмитте-ров, необходимых для нормального развития плода [21]. Особенно тяжелые психоневрологические нарушения у плода вызывает дефицит тиреоидных гормонов на ранних сроках беременности, когда собственная щЖ плода еще не функционирует [14, 44]. Низкий уровень тиреоидных гормонов у матери в эти сроки приводит к задержке миелинизации нервных волокон у плода, снижению накопления липидов и гликопротеидов в нервной ткани, что вызывает морфофункциональные нарушения в мембранах нейронов [6]. В конечном счете, все это резко ухудшает процессы дифференциации мозга, приостанавливает его развитие, приводит к дегенеративным изменениям. Важно понимать, что эти процессы необратимы: введение тироксина женщинам на более поздних сроках беременности не ликвидирует дефекты развития плода, возникшие на ранних сроках гестации по причине материнской гипотироксинемии [6, 14]. Таким образом, дефицит тиреоидных гормонов в первом триместре может нанести существенный урон интеллекту ребенка, несмотря на то, что в дальнейшем своя щитовидная железа у него будет работать нормально.
Значение АИТ при беременности не исчерпывается последствиями вызванного им гипотиреоза. Известно, что даже при нормальной функции щЖ наличие антител к щЖ у беременной женщины несет определенный риск как для матери, так и для плода. При аутоиммунном поражении ЩЖ вырабатываются три основных вида антител: антитела к тиреоглобулину (АТ-ТГ), тиреоидной пероксидазе (АТ-ТПО) и рецепторам ТТГ (АТ-рТТГ). АТ-рТТГ могут быть стимулирующими (при диффузном токсическом зобе) и блокирующими (при атрофической форме АИТ). АТ-рТТГ встречаются только у больных с ДТЗ или АИТ. АТ-ТГ и АТ-ТПО могут встречаться в виде носительства у здоровых людей. Под но-
сительством антител в данном случае понимается выявление последних на фоне нормальной функции и структуры ЩЖ. Среди женщин репродуктивного возраста распространенность носительства антител к ЩЖ составляет порядка 10—14% [14, 15, 18, 37].
Доказано, что наличие антител к ЩЖ в крови беременных женщин является фактором риска развития субклинического гипотиреоза во время беременности [16, 19, 31, 45]. Объясняется это тем, что при АИТ, когда ЩЖ поражена аутоиммунным процессом, ее дополнительная физиологическая стимуляция, происходящая во время беременности, может не достичь своей цели; в этой ситуации, как и при йодном дефиците, у женщины не произойдет повышения продукции тирео-идных гормонов, необходимого для адекватного развития плода в первой половине беременности, что и приведет к развитию ги-потироксинемии. Поэтому при выявлении повышенного уровня АТ-ТПО без других признаков АИТ необходима динамическая оценка функции ЩЖ во время беременности (в каждом триместре). В ранние сроки беременности в норме характерен низконормальный или даже подавленный уровень ТТГ (<0,4 мЕд/л). В связи с этим уровень ТТГ>2— 2,5 мЕд/л на ранних сроках беременности у женщин-носительниц АТ-ТПО может косвенно свидетельствовать о снижении функциональных резервов ЩЖ и риске развития субклинического гипотиреоза, что требует назначения терапии L-тироксином [15, 19].
Многочисленные исследования свидетельствуют о том, что у женщин с повышенным уровнем АТ-ТПО даже без нарушений функции ЩЖ в 2—4 раза выше риск спонтанного прерывания беременности на ранних сроках [14, 18, 48]. Предполагается, что это может быть связано с относительной гипоти-роксинемией на раннем сроке беременности [37]. Другая теория рассматривает антитела к ЩЖ как маркеры генерализованной им-
мунной дисфункции, в частности нарушения функции Т-клеток, которая и приводит к развитию спонтанного аборта [16]. Установлено также, что антителопозитивные женщины имеют более высокий риск перинатальной смертности, самопроизвольного прерывания беременности в позднем сроке и гестацион-ной гипертензии [22, 34]. Однако не выявлена зависимость носительства антител с преэк-лампсией и гестационным диабетом [35].
Большое значение приобретает нормальная функция ЩЖ в программах вспомогательных репродуктивных технологий. Отмечена высокая частота носительства антител к ЩЖ у женщин с низким качеством ооцитов и при неудачных попытках применения программ экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) [27]. Это свидетельствует о важной роли тиреоидных гормонов в физиологии ооцитов. Результаты изучения функции ЩЖ на ранних сроках индуцированной беременности после ЭКО продемонстрировали выраженное повышение концентрации ТТГ и снижение св. Т4 у женщин с АТ-ТПО (по сравнению с аналогичным показателем у женщин без антител), что свидетельствует о снижении компенсаторных возможностей ЩЖ на фоне индуцированной беременности у женщин с АТ-ТПО [43]. Таким образом, антитела к ЩЖ могут быть ранним маркером риска неблагоприятного прогноза беременности после ЭКО и переноса эмбриона.
Носительство антитиреоидных антител несет также повышенный риск развития послеродового тиреоидита [28, 45]. Послеродовый тиреоидит (ПТ) является разновидностью АИТ и представляет собой транзитор-ную дисфункцию ЩЖ в послеродовом периоде. В патогенезе ПТ важное значение придается иммунной реактивации или феномену «рикошета», который заключается в резком увеличении активности иммунной системы после ее долгого физиологического подавления во время беременности. Установ-
лено, что у 30—50% женщин, у которых во время беременности обнаруживаются АТ-ТПО, в последующем развивается ПТ, тогда как распространенность ПТ в общей популяции составляет 5—9% всех беременностей [18]. С другой стороны, в 2/3 случаев при ПТ обнаруживается повышенный уровень АТ-ТПО, а в 1/3 случаев ПТ АТ-ТПО не выявляются [14].
заслуживают внимания сообщения о связи послеродовой депрессии с тиреоидной дисфункцией. Показано, что у женщин с повышением титра антител к ТГ и ТПО в период беременности риск развития послеродовой депрессии значительно выше, чем у женщин без наличия указанных антител в крови. Убедительного объяснения этих наблюдений пока не существует. Возможно, что антитела модулируют нейротрансмиттерную функцию в головном мозге; также не исключается, что эти антитела являются маркерами специфического генотипа, связанного с депрессией [9]. По мнению И. И. Дедова [4], тяжелая послеродовая депрессия может быть одним из вариантов клинического течения ПТ. Однако лечение тироксином не влияет на частоту и тяжесть депрессивной симптоматики в послеродовом периоде.
В литературе встречаются единичные сведения о влиянии антителоносительства при беременности на показатели здоровья новорожденных. Так, по мнению J. Н. Dussault [20], носительство АТ-ТПО у матери является фактором риска транзиторного неонаталь-ного гипотиреоза у новорожденного за счет того, что АТ-ТПО проходят через плаценту и могут накапливаться в ткани ЩЖ плода. Дети от матерей, у которых определяются АТ-ТПО во время беременности, имеют высокую частоту зоба [7]. Обнаружено снижение показателей интеллектуального и моторного развития у детей, рожденных от антителопозитив-ных матерей [33, 41]. Механизм, посредством которого антитела влияют на развитие детей,
не ясен. Возможно, имеет место понижение концентрации материнского тироксина в крови на ранних стадиях беременности. Однако некоторые авторы не выявили влияния материнских АТ-ТПО на развитие ребенка [38]. Более определенная точка зрения имеется в отношении ТТГ-блокирующих антител, трансплацентарный перенос которых приводит к развитию тяжелого фетального и неонатального гипотиреоза. Показано, что 2% случаев врожденного гипотиреоза приходится на гипотиреоз, индуцированный материнскими антителами, блокирующими рецепторы ТТГ (1 случай на 180 тыс. родов) [1]. Важно отметить, что у детей, матери которых болеют гипотиреозом с присутствием АТ-рТТГ, имеется повышенный риск развития внутриутробного или неонатального гипотиреоза даже при достижении эутиреоидно-го состояния у матери после проведения заместительной терапии тироксином [7].
Такой широкий спектр патологических состояний у беременных и новорожденных, вызываемых тиреоидной дисфункцией при АИТ, диктует целесообразность внедрения скрининга на тиреоидную патологию у беременных и у женщин, планирующих беременность, тщательного мониторинга функции ЩЖ в течение беременности, а также необходимость дальнейшего изучения всех аспектов сочетания беременности с АИТ.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Абрамова Н. Определение антител к щитовидной железе/Н. Абрамова, В. Фадеев, Г. Мельниченко //Врач.— 2004. — № 3.— С. 28—29.
2. Варламова Т. М. Дисфункция щитовидной железы и беременность/Т. М. Варламова, А. Н. Керова^//Гинекология.— 2001.— Т. 3.— № 2.— С. 64—66.
3. Возовик А. В. Прогнозирование осложнений беременности и родов при узловых образованиях щитовидной железы: авто-
реф. дис. ... канд. мед. наук/А. В. Возовик.— Челябинск, 2004.
4. Дедов И. И. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы: состояние проблемы/И. И. Дедов, Е. А. Трошина и др.// Проблемы эндокринологии.— 2002.— Т. 48.— № 2.— С. 6—13.
5. Древаль А. В. Особенности лечения заболеваний щитовидной железы у беременных/А В. Древаль, Т. П. Шестакова, О. А. Нечаева//Лечащий врач.— 2008.— № 10.— С. 32—35.
6. Жученко Л. А. Прогноз потомства и алгоритмы акушерского мониторинга за беременными с заболеваниями щитовидной железы/Л. А. Жученко, Ф. Ф. Бурумку-лова//Российский вестник акушера-гинеколога.— 2003.— № 6.— С. 50—53.
7. Логутова Л. С. Динамическое наблюдение за беременными с диффузным токсическим зобом и аутоиммунным тиреоидитом/Л. С. Логутова, В. А Петру-хин и др.//Российский вестник акушера-гинеколога.— 2002.— № 4.— С. 62—67.
8. Мельниченко Г. А. Заболевания щитовидной железы и беременность/Г. А. Мельни-ченко//Русский медицинский журнал.— 1999.— Т. 7.— № 3.— С. 145—150.
9. Петунина Н. А. Гипотиреоз у женщин репродуктивного возраста/Н. А. Петуни-на//СошШит medicum.— 2006.— Т. 8.— № 6.— С. 31—35.
10. Петунина Н. А. Клиника, диагностика и лечение аутоиммунного тиреоидита/ Н. А. Петунина//Проблемы эндокринологии.— 2002.— Т. 48.— № 6.— С. 16—21.
11. Петрухин В. А. Распространенность тире-оидной патологии среди беременных, проживающих на территории Московской области/В. А. Петрухин, Ф. Ф. Бурум-кулова, Н. В. Шидловская//Клиническая тиреоидология.— 2004.— Т. 2.— № 2.— С. 30—32.
12. Старкова Н. Т. Клиническая эндокринология: руководство для врачей.— М., 1991.
13. Титченко Л. И. Перинатальные аспекты беременности, осложненной заболеваниями щитовидной железы/Л. И. Титченко, В. А Туманова, О. А. Ефимушкина//Российский вестник акушера-гинеколога.— 2004.— Т. 4.— № 1.— С. 18—22.
14. Фадеев В. В. Гипотиреоз/В. В. Фадеев, Г. А. Мельниченко,— М., 2004.
15. Фадеев В. В. Гипотиреоз и репродуктивная функция женщины/В. В. Фадеев, С. В. Лесникова, Г. А. Мельниченко// Врач.— 2003.— № 6.— С. 29—31.
16. Фадеев В. Патология щитовидной железы и беременность/В. Фадеев, С. Пер-минова, Т. Назаренко//Врач.— 2008.— № 5.— С. 11—16.
17. Федорова М. В. Сахарный диабет, беременность и диабетическая фе-топатия/М. В. Федорова, В. И. Краснополь-ский, В. А. Петрухин.— М., 2001.— С. 78—95.
18. Bagis T. Autoimmune thyroid disease in pregnancy and the postpartum period: relationship to spontaneous abortion/ T. Bagis, A. Gokcel et al.//Thyroid.— 2001.— Vol. 11.— № 11.— P. 1049—1053.
19. Debieve F. To treat or not to treat euthyroid autoimmune disorder during pregnancy?/ F. Debieve, S. Duliere et al.//Gynecol. Obstet. Invest.— 2009.— Vol. 67.— № 3.— P. 178— 182.
20. Dussault J. H. The thyroid end аge/ J. H. Dussault.— Schatauer (Stuttgart — New York), 1998.
21. Evans I. M. Maternal hypothyroxinemia disrupts neurotransmitter metabolic enzymes in developing brain/I. M. Evans, A. K Sinha//J. Endocrinol.— 1999.— Vol. 161.— P. 273—279.
22. Feki M. Thyroid disorders in pregnancy: frequency and association with selected
diseases and obstetrical complications in Tunisian women/M. Feki, S. Omar et al.//Clin. Biochem.— 2008.- Vol. 41.- № 12.— P. 927-931.
23. Galofre J. C. Autoimmune thyroid disease in pregnancy: a review//. C. Galofre, T. F. DavieS///J. Womens Health (Larchmt).— 2009.- Vol. 18.— № 11.— P. 1847—1856.
24. Glinoer D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology/ D. Glinoer//Endocr. Rev.— 1997.— Vol. 18.— P. 404—433.
25. Hetzel B. S. Iodine deficiency and fetal brain damage/B. S. Hetzel//N. Engl. J. Med.— 1994.— Vol. 331.— № 26.— P. 1770—1771.
26. Idris I. Maternal hypothyroidism in early and late gestation: effects on neonatal and obstetric outcome/I. Idris, R. Srinivasan et al.//Clin. Endocrinol. (Oxf.).— 2005.— Vol. 63.— № 5.— P. 560—565.
27. Kim C. H. Influence of antithyroid antibodies in euthyroid women on in vitro fertilization-embryo transfer outcome/ C. H. Kim, H. D. Chae, B. M. Kang//Am. J. Reprod. Immunol.— 1998.— Vol. 40.— № 1.— P. 2—8.
28. Kita M. Post-partum thyroiditis in a Mediterranean population: a prospective study of a large cohort of thyroid antibody positive women at the time of delivery/ M. Kita, D. G. Goulis et al.//J. Endocrinol. Invest.— 2002.— Vol. 25.— № 6.— P. 513— 519.
29. Kooistra L. Neonatal effects of maternal hypothyroxinemia during early pregnancy/ L. Kooistra, S. Crawford et al.//Pediatrics.— 2006.— Vol. 117.— № 1.— P. 161—167.
30. Kuppens S. Maternal thyroid function during gestation is related to breech presentation at term/S. Kuppens, L. Kooistra et al.//Clin. Endocrinol. (Oxf.).— 2009.— Oct. 15. [Epub ahead of print].
31. Lazarus J. H. Thyroid disease in pregnancy and childhood/J. H. Lazarus//Minerva Endocrinol.— 2005.— Vol. 30.— № 2.— P. 71—87.
32. Leung A. S. Perinatal outcome in hypothyroid pregnancies/A. S. Leung//Obstetrics Gynecol.— 1993.— Vol. 81.— № 3.— P. 349—353.
33. Li Y. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25—30 months/Y Li, Z. Shan et al.//Clin. Endocrinol. (Oxf.). — 2009— Oct. 31. [Epub ahead of print].
34. Mannisto T. Perinatal outcome of children born to mothers with thyroid dysfunction or antibodies: a prospective population-based cohort study/T. Mannisto, M. Vaarasmaki et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2009.— Vol. 94.— № 3.— P. 772— 779.
35. Mannisto T. Thyroid dysfunction and autoantibodies during pregnancy as predictive factors of pregnancy complications and maternal morbidity in later life/ T. Mannisto, M. Vaarasmaki et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2010.— Jan. 15. [Epub ahead of print].
36. Morte B. Thyroid hormone regulation of gene expression in the developing rat fetal cerebral cortex: prominent role of the Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase IV pathway/B. Morte, D. Diez et al// Endocrinology.— 2010.— Vol. 15.— № 2.— P. 810—820.
37. Negro R. Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease: effects on obstetrical complications/R. Negro, G. Formoso et al.// J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2006.— Vol. 91.— № 7.— P. 2587—2591.
38. Oken E. Neonatal thyroxine, maternal thyroid function, and child cognition/ E. Oken, L. E. Braverman et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2009.— Vol. 94.— № 2.— P. 497—503.
39. Paknys G. Risk factors and pathogenesis of Hashimoto's thyroiditis/G. Paknys, A. J. Kondrotas et al.//Medicina (Kaunas).— 2009.— Vol. 45.— № 7.— P. 574—583.
40. Piosik P. A. RC3/neurogranin structure and expression in the caprine brain in relation to congenital hypothyroidism/P. A. Piosik// Mol. Brain Res.— 1995.— Vol. 29.— № 1.— P. 119—130.
41. Pop V. J. Maternal thyroid peroxidase antibodies during pregnancy: a market of impraired child development?/V. J. Pop, E. Vries, A. L Baar et al.//J. Clin. Endocrinol. Metab.— 1995.— Vol. 80.— P. 3561—3566.
42. Pop V. J. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study/ V. J. Pop, E. P. Brouwers et al.//Clin. Endo-crinol. (Oxf.).— 2003.— Vol. 59.— № 3.— P. 282—288.
43. Poppe K. Impact of ovarian hyperstimulation on thyroid function in women with and without thyroid autoimmunity/K. Poppe, D. Glinoer//J. Clin. Endocrinol. Metab.— 2004.— Vol. 89.— № 8.— P. 3808—3812.
44. Porterfield S. P. The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development/S. P. Porterfield, C. E. Hendrich// Endocr. Rev.— 1993.— Vol. 14.— P. 94—106.
45. Prummel M. F. Thyroid peroxidase autoantibodies in euthyroid subjects/ M. F. Prummel, W. M. Wiersinga//Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab.— 2005.— Vol. 19.— № 1.— P. 1—15.
46. Sahu M. T. Overt and subclinical thyroid dysfunction among Indian pregnant women and its effect on maternal and fetal
outcome/M. T. Sahu, V. Das et al.//Arch. Gynecol. Obstet.— 2009.— Vol. 281.— № 2.— P. 215—220.
47. Sinclair D. Analytical aspects of thyroid antibodies estimation/D. Sinclair//Auto-immunity.— 2008.— Vol. 41.— № 1.— P. 46—54.
48. Todorova K. Frequency of miscarriages among pregnant women with autoimmune thyroid disorders/K. Todorova, M. Genova et al.//Akush. Ginecol. (Sofia).— 2008.— Vol. 47.— № 2.— P. 16—20.
E.Yu. Kapustina, E. A. Sandakova
obstetric and perinatal aspects of autoimmune thyroiditis
Data on pregnancy course against the background of autoimmune thyroiditis are presented. Information on the state of health of children born from mothers with autoimmune thyroiditis are given. Expediency of introducing thyroid pathology screening for pregnant women and those planning pregnancy is grounded.
Keywords: pregnancy, children, autoimmune thyroiditis, screening.
Контактная информация: Капустина Екатерина Юрьевна, врач акушер-гинеколог городской клинической больницы № 2 им. Ф. Х. Граля, 614068, г. Пермь, ул. Кирова, 228, тел. 8 (342) 236-86-49 Материал поступил в редакцию 20.01.2010
