Актуальные вопросы регулирования биологических лекарственных средств и их аналогов на примере эритропоэтинов Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ГРИБКОВЫЙ КЕРАТИТ ГРИБКОВАЯ ЯЗВА РОГОВИЦЫ

, Л

ВОЗБУДИТЕЛИ ГРИБКОВЫХ КЕРАТИТОВ

В СРЕДНЕЙ ПОЛОСЕ РОССИИ

ЧАСТО НЕЧАСТО РЕДКО

Candida Cladosporium Curvularia

Aspergillus Fusarium Cephalosporium

Pénicillium Alternaria Geotrichum

Acremonium Rhizopus nigr

Blastomyces derm

ФАКТОРЫ РИСКА

ДЛИТЕЛЬНАЯ КОРТИКОСТЕРОИДНАЯ ТЕРАПИЯ (38 %),

ТРАВМА (31,6 %), КОНТАКТНЫЕ ЛИНЗЫ (8 %),

ДЛИТЕЛЬНО АНТИБИОТИКИ, РЕДКО - ФРК, ЛАЗИК

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ РЕГУЛИРОВАНИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И ИХ АНАЛОГОВ НА ПРИМЕРЕ ЭРИТРОПОЭТИНОВ

В. В. Бредер

Москва

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ, ПРИМЕНЯЕМЫЕ В ОФТАЛЬМОЛОГИИ

Группа Системная терапия Глазные формы

Полиены Амфотерицин В в/в ?

Азолы Кетоконазол (Низорал) таблетки Итраконазол (Орунгал) капсулы Флуконазол (Дифлюкан) (Флюкостат) капсулы, в/в 0,2 % р-р ? ? 0,2% р-р ?

Биопрепарат -биологическое лекарственное средство

биологическое вещество

производится или выделяется из биологического источника

иммунобиологические лекарственные средства; лекарственные средства, производимые путем биотехнологических процессов:

• технология рекомбинантной ДНК;

• контролируемая экспрессия генов, кодирующих выработку биологически активных белков,

• методы гибридом и моноклональных антител генотерапевтические и соматотерапевтические лекарственные средства

8Ö

Биотехнологические препараты

К2004 г. в США: >150 зарегистрированных биотехнологических препаратов;

>370 инновационных препаратов проходили клинические испытания\ из них: я 70 препаратов моноклональных антител;

■ в том числе 14 потенциальных блокбастеров (объем продаж > $ 1

■ около 500 — на стадии доклинических исследований;

■ >3000 — на ранних стадиях разработки

Е Krasnoff, J. Martin, 2004

Структура белка

Выводы

Эффективность

Биологическая активность

Чем отличаются биопрепараты от низкомолекулярных лекарственных средств?

■ Молекулярный вес

■ Сложность структуры

■ Характеристики:

■ структурные и физико-химические свойства;

■ степень очистки белка;

■ биологическая активность

■ Стабильность

■ Иммуногенность

Стадии процесса производства биопрепаратов

I. Накопление клеточной массы. >. Создание банка клеток. Производство белка. Очистка белка. 5. Анализ качества полученного препарата.

Создание лекарственной формы. к Хранение и транспортировка.

выводы

Процесс производства биопрепаратов или их биоаналогов значительно сложнее, чем обычных фармацевтических препаратов или их генериков

Любое незначительное изменение в технологии производства может существенно повлиять на клинические эффективность и безопасность препарата Производство биопрепаратов очень дорогостоящий и длительный (8-9 месяцев)

л Мировая биофармацевтика вступает в новую эру. Из-под патентной защиты уже начали выходить первые биофармацевтические препараты, выпущенные на рынок 20-25 лет назад. До 2010 г. из-под патентов выйдут препараты, объем рынка которых составляет 10-15 млрд долларов.

Сроки окончания патентной защиты некоторых биотехнологических лекарственных средств (ЛС) в ЕС и США

ЛС Компания США ЕС

Соматотропин Genentech Истек Истек

Инсулин Eli Lilly Истек Истек

Сгрептокиназа AstraZeneca Истек Истек

Интерферон-2а Biogen/Roche 2003 2007

Эритропоэтин-а Amgen 2013 Истек

Эритропоэтин-ß Roche - 2006

Нейпоген Amgen 2015 2006

Пролейкин-2 Chiron 2006 2005

Schellekens Н. Trends Biotechno!2004; 22:406-10

Что в имени тебе моем?

Биотехнологические ЛС:

•технология рекомбинантной ДНК; •контролируемая экспрессия генов, •методы гибридом и моноклональных г

Генерик

Точная химическая и терапевтическая копия

препарата с низкой молекулярной массой, срок действия патента которого истек

Биоаналог

«Биотехнологический медицинский продукт, схожий с произведенным впервые (оригинальным) препаратом и представленный на регистрацию после истечения срока действия патента оригинального препарата»1

1-ЕМЕА

Сравнительные исследования различных биоаналогов эпоэтина а

Исследование 1:

■ Schellekens Н. Eur J Hosp Pharm 2004; 3: 43-7 Исследование 2:

■ Singh А. К., Renal Division, Brigham and Women's hospital & Harvard Medical School, Boston, USA. Wi Congress of Nephrology - Apr 22, 2007

Дата

выпуска,

страна

04/2004 Корея

04/2004 Корея

11/2003 Корея

01/2004 Корея

04/2004 Аргентина

07/2003 Аргентина

03/2004 Индия

07/2004 Китай

Концентрация МЕ/мл

заявлено реальная

2427 1800-2400

Дополн. изофор-

Биоактивность (vs ЭПО)

Исследование 1: распределение изоформ

Исследование 2

Активность, эффективность и безопасность эпоэтинов

Образцы биоаналогов эпоэтина были взяты из аптек следующих стран:

■ Аргентины, Бразилии, Колумбии, Индии, Индонезии, Ирана, Иордании, Кореи, Ливана, Нигерии, Филиппин России, Таиланда, Венесуэлы, Вьетнама и Йемена

Образцы перевозились в специальных условиях в контейнерах Е89 с мониторами температуры ТТ4 для обеспечения непрерывной холодовой цепи

Образцы были протестированы согласно требованиям качества Европейской Фармакопеи для эпоэтина альфа. В качестве эталона сравнения использовался Эпрекс®

Результаты: наличие изоформ

Общее количество дополнительных изоформ

0 12 3 4

!-!-

Результаты исследования

биоаналогов (исследование № 2)

Протестировано 47 образцов. Эффективность in vivo колебалась от 48-163 %

■ 9 - имели недопустимый рН;

■ 21 - осмолярность превышала допустимые нормы;

■ 8 - содержание ЭПО больше заявленного;

■ 2 - эндотоксины;

■ 35 - дополнительные изоформы

Общий вывод: 42 Гиз 47^) образца не соответствуют европейским требованиям к препаратам эритропоэтинов

А.К. Singh, 2007

Выводы

Исследованные биоаналоги эпоэтина ОТЛИЧАЮТСЯ от оригинального эпоэтина a (Eprex®)

Регистрация воспроизведенного биологического лекарственного средства на основании декларированного сходства не является гарантией сопоставимой с оригинальным препаратом (Eprex®) клинической безопасности и эффективности

Эффективность и безопасность биоаналогов не очевидны. Необходимы дополнительные сравнительн клинические исследования биоаналогов в различных клинических ситуациях.

Нежелательные иммунные реакции

Иммунный ответ на биопрепараты может проявляться как аллергическими реакциями, так и непредсказуемыми серьезными клиническими состояниями:

■ генерализованная иммунная реакция

■ нейтрализация экзогенного протеина (отсутствие или снижение эффективности

■ нейтрализация эндогенного (собственного) протеина (серьезное нежелательное явление)

Случай из практики

■ Больная Т. 48 лет. рак яичников ШС стадия; химиотерапия с 11.2006.

■ Анемия, вызванная химиотерапией с 20.01.07

■ Клиническое сравнительное исследование эффективности нового биоаналога эритропоэтина-а (Германия) и эпрекса по 10000 МЕ х 3 р/неделю с 29.01.07 по 24.04.07

■ Аллергическая кожная реакция - генерализованная папулезная зудящая сыпь, обострявшаяся после каждой инъекции исследуемого препарата

■ Лечение: дексаметазон по 8 мг/сутки + кларитин

■ Оригинальный препарат не вызывает подобных реакций

■ Дискредитация метода лечения

■ Анемия рецидивировала к 07.2007 - показано лечение эритропоэтинами

■ Планируется лечение дарбепоэтином

■ Высокая вероятность иммунной реакции любой степени выраженности

■ Необходимость определения наличия антител к эритропоэтинам до

В. В. Бредер, 07.2007

Что мы ожидаем от лекарства ?

■ Безопасность (не навреди!)

■ Эффективность

■ Предсказуемость побочных эффектов

■ Удобство в применении

■ Доступность

■ Пациент должен быть доволен, а доктор спокоен! Уверенность в лекарственном средстве в любой

ситуации!

Что такое биологическое лекарственное

средство, что такое биоаналог, что можно ожидать от нового препарата?

Регулирование обращения биологических лекарственных средств (ЛС) и их аналогов

Параметр

Понятие «биологическое ЛС» и «биоаналог»

Регистрация биологических ЛС и их аналогов

Правила отпуска биологических ЛС из аптечных учреждений

Фармакологический надзор

Присутствует

Необходимо проведение доклинических и клинических исследований, доказывающих биоэквивалентность аналога оригинальному препарату, а также его безопасность (иммуногенность)

Франция: запрещена замена оригинального препарата на биоаналог без согласования с врачом. Испания: биоаналоги включены в список невзаимозаменяемых препаратов

Производитель обязан предоставить план проведения фармаконадзора (контроль качества, сбор данных о нежелательных явлениях). Производитель несет ответственность за качество и безопасность препарата

Отсутствует

Специальных требований к регистрации биологических ЛС и их аналогов не предусмотрено

Предусмотрена замена ЛС в аптеке без согласования с врачом

Специальные требования к предоставлению плана по фармаконадзору отсутствуют. Ответствен ность?

Сиротские лекарства и оценка медицинских технологий

М. Кайла

MD, PhD, Adjunct Professor

Pediatric Allergist, EPA

Senior Medical Officer, FinOHTA/STAKES

minna.kaila(at)stakes.fi

+358 50 5232021

А ваше мнение?

Определение сиротских лекарств

Страна Число больных менее: Распространенность (на 10 тыс. населения)

США 100 000 7,5

Япония 50 000 4,0

Австралия 2 000 1.1

ЕС 215 000 5,0

Великобритания («ультрасиротские») 1 000 0,18

McCabe C, ClaxtonK, TsuchiyaA, Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005;331:1016-9

Сколько болезней ?

V ш

• Описано около 5 ООО редких болезней.

• Большинство из них - генетические.

• Редкие болезни поражают мало человек.

• По европейскому определению: менее 1 человека из 2 ООО.

• Или менее 200 ООО человек в США, согласно американскому определению [1].

Специальное законодательство в этой области было впервые введено в США (Акт о сиротских лекарствах, US Orphan Drug Act, 1983) [3], потом: В Японии (1993), В Австралии (1998), В Европе (1999) [4].

-> онкология, иммунология и нарушения обмена

С момента принятия Акта о сиротских лекарствах в США сиротскими были признаны 1 432 лекарства и биологических продукта . и 266 сиротских продукта было одобрено Администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA).

Европа: 4 года спустя 271 ПРОДУКТ бЫЛ ПРИЗНЭН СИРОТСКИМ. И 18 - зарегистрирован как сиротский.

Бетаин (Betaine, Cystadane; Orphan Europe SARL): дополнительное лечение гомоцистеинурии (цистатион-р-синтаза) < 1:200 ООО.

The European Rare Diseases Therapeutic Initiative Alain Fischer*Pascale Borensztein, and Claire Roussel PLoS Med. 2005 September; 2(9): e243.

Published online 2005 August 23. doi: 10.1371/joumal.pmed.0020243.

Основной стимул ДЛЯ производителей сиротских продуктов -

• это, возможно, обещанная эксклюзивная позиция на рынке:

• 7 лет в США [2]

• И 10 лет - в Европе

- начиная со дня регистрации.

Примеры «ультра-сиротских» лекарств

Condition Лекарство Статус Расходы на одного больного в год, англ. фунты

Врожденный дефиц ит сукразы-изомальтазы Сакрозидаза (Sacroeidase) Заретстрировано 3800

Эссенциальная тромбоциюпения Анагрелид (Anagrelide) Ззретстрирова но 4 295

Гастроинтестинальные стромальные опухоли Иматиниб (Imatinib) Заретстрировано 28 500

Болезнь Гоше Миглюстат (Miglustat) Заретстрировано 58 400

Болезнь Гоше Имиглюцераза (Imiglucerase) Заретстрировано 70100

Болезнь Фабри Агалзидаэа (Agalsidase) Заретстрировано 100600

Мукополисахаридоз 1 Ларонццаза (Laronidase) Заретстрировано 311000

Наследственная тарозинемия (1) Ортадин (Ortadin) Заретстрировано Неизвестно

Синдром Хангера Идурсульфас (Idursulfas) Начальная стадия Неизвестно

Мукополисахаридоз VI Ариппаза (Aryplase) Заявлено к ретстрации Неизвестно

Болезнь Нимана-Пика OGT923 Начальная стадия клинических Неизвестно

McCabe C & al. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005;331:1016-9

ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ РЕДКИХ БОЛЕЗНЕЙ В ЕВРОПЕ

(Drugs for rare diseases: mixed assessment in Europe. Prescrire Int. 2007 Feb;16($7):36-42)

(1) Примерно 6-7 тыс. редких болезней. Имеются сложности с постановкой точного диагноза, получением адекватной информации о болезни, и доступом к квалифицированным специалистам.

(2) Компании сами не проводят исследований (ограниченный рынок)

(3) В 2000 г. ЕС приняты регулирующие документы, нацеленные на продвижение разработок сиротских лекарств.

(4) В Европе статус сиротского приобретает лекарство для болезни с распространенностью менее 5 случаев на

(5) Компании получают различные виды финансовой поддержки и право 10-летней монополии на рынке.

(6) С апреля 2000 по апрель 2005 г. 268 медицинских продукта получили статус сиротских в Европе и 22 были зарегистрированы.

(7) Доступность варьирует в Европейских странах: стоимость года лечения (до 300 000 € на пациента). Продажи иматиниба в 2005 г. составили 2 ООО 000 ООО долл.

(8) Только 5 лекарств из получивших статус сиротских до мая 2005 г. предназначались для лечения болезней, которые раньше не лечились.

(9) Клиническая оценка сиротских лекарств затруднена из-за небольшого числа пациентов, подходящих для участия в исследованиях, некоторые сиротские лекарства адекватно проверяются до вывода рынок. Другие не сравнивают с уже существующим лечением. Во многих случаях используют суррогатные критерии эффективности. Эти методологические недостатки ни в коей мере не ограничиваются только сферой сиротских лекарств.

(10) Не все сиротские лекарства на самом деле представляют собой прорыв в лечении. Клинические исследования должны продолжаться и после вывода на рынок.

(11) Больше лекарств с убедительно доказанной эффективностью и безопасностью не доступно для пациентов, которые ранее не могли получать эффективного лечения. Однако есть слишком много дублирования и слишком мало оценок, и слишком много лекарств очень дорогих, что означает, что пациенты во многих странах Европы не получают причитающейся им пользы. И слишком много редких болезней по-прежнему игнорируется.

Законодательство ресурсы & скорость обеспечения доступности сиротских лекарств разные в 15 странах Европы (ЕМЕА):

Страна Ранний доступ (до регистрации) Доступность Комментарии

Германия Нет Легкая Нет

Австрия Использование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента Медленная Нет

Бельгия Тоже Медленная++ Нет

Дания Тоже Сложная Нет

Фтляндия Тоже Сложная Нет

Франция Времешая регистрация Быстрая Координация на уровне OMS

Испания Использование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента Классическая Нет

Греция Тоже Классическая Нет

Ирландия Тоже Классическая Нет

Италия Временная регистрация Классическая Нет

Люксембург Использование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента Классическая Нет

Нидерланды Тоже Классическая Должны обсуждаться меры по улучшению ситуации

Португалия Зависит от ситуации Зависит от ситуации Специальные фонды

Вел икобрита ния Использование «из сострадания» или по запросу на конкретного пациента Медленная Рассматриваются как дорогие технологии

Швеция Тоже Легкая Нет

| Затраты на ОА1_У или год сохраненной жизни, англ. фунты |

Должны ли мы по-разному оценивать поддержание здоровья двух человек из-за того, что один страдает редкой, а другой - распространенной болезнью?

МсСэЬе С, Claxton К. Tsuchiya A. Orphan drugs and the NHS: should we value rarity? BMJ 2005;331:1016-9

Вопрос

Рассмотрим 2 группы людей со сходными заболеваниями -Л - редкая болезнь (1 на 10 тыс.), а К - более распространенная (1 на тысячу).

Это приемлемо, что больные болезнью не получают лечения просто потому, что она редкая?

Предположим, стоимость лечения одного случая J - 1000 англ. фунтов, К - 100 англ. фунтов, а бюджет - 1000 фунтов.

Реальный выбор: или один человек с Л, или 10 человек с К. Поддержание здоровья 1 человека с болезнью J в 10 раз ценнее, чем человека с болезнью К?

Почему здоровье одного оценивается дешевле просто из-за того что он страдает распространенной болезнью?

_

СКОЛЬКО ЛЕКАРСТВ НУЖНО ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОЧЕНЬ РЕДКИХ БОЛЕЗНЕЙ

(Quantifying emerging drugs for very rare conditions. Miles KA, Packer C, Stevens A. National Horizon Scanning Centre, Birmingham)

^Законодательство EC поощряет фармкомпании разрабатывать лекарства для лечения редких болезней, но их часто высокая цена и необходимость длительного применения провоцируют дискуссии о возможности обеспечения их доступности и об их затратной эффективности..

*Исследовать, сколько лекарств разрабатывается для очень редких состояний.

*Редкое состояние мы определили как встречающееся с частотой менее 1 :50 000, и выявляли лекарства на стадии II, III клинических испытаний или находящиеся на предрегистрационной стадии; источник информации - коммерческие базы данных.

*Было выявлено 42 очень редких состояния, для которых по крайней мере одно лекарство находилось на поздней стадии клинических испытаний, а всего 113 лекарств в разработке (17 для как минимум двух показаний). 16 находились на предрегистрационной стади, 29 - на стадии III, 65 - на стадии II, одно лекарство одновремено находилось на стадиях II и предрегистрационной {для разных показаний), и 2 лекарства - на стадиях II и III (для разных показаний).

*Не все разрабатывающиеся лекарства будут выведены на рынок, но вероятно что многие будут. Доступность и методы оценки затратной эффективности потребуют обсуждения, чтобы была ясная политика в сфере принятия решений в этой области.

Q-JM 2007;100 (5):291-5 MAY

McCabe С & al BMJ 2005

• Существующие процедуры оценки уже позволяют использовать заниженные стандарты доказательности для «сиротских» лекарств.

• Затраты и результаты не могут обосновать использование «сиротских» лекарств.

• Споры по поводу измерения и оценки исходов относятся в равной степени к «сиротским» лекарствам и лекарствам для лечения распространенных состояний.

• Оценивать исходы лечения редких болезней как более ценные по сравнению с исходами лечения распространенных состояний не совместима с принципами равенства и справедливости.

• Затратная эффективность «сиротских» лекарств должна оцениваться также, как и для других технологий.

Drummond M & al. Assessing the economic challenges posed by orphan drugs. IJTAHC 2007;23:1

Текущая ситуация, когда компании стимулируют разрабатывать «сиротские» лекарства, доступ к которым ограничен из-за дефицита средств, не есть экономически эффективна для общества и неудовлетворительна с точки зрения пациентов и Фарминдустрии. А именно: стимулы должны касаться не только разработки методов лечения лечения редких болезней, но и обеспечения доступности этого лечения для пациентов, и возмещения затрат.

Стандартные процедуры оценки медицинских технологий, возможно, не полностью определяют социальное значение отдельных технологий, и явно есть серьезные недостатки в оценке «сиротских» лекарств.

Следовательно, требуется больше исследований методов оценки социальной значимости медицинских технологий и методов финансирования разработки и использования «сиротских» лекарств.

«Сиротские» лекарства -проблемы

Меньше доказательств эффективности - и безопасности.

Часто влияют только на суррогатные исходы. Затраты часто высоки (иногда очень высоки).

- Затраты на ОА1_У часто гораздо выше, чем обычно использующееся пороговое значение.

Влияние на бюджет разное:

- Небольшое при редких болезнях.

- Большое при «распространенных» сиротских болезнях.

Что значат эти проблемы?

Могут искажать процесс принятия решений.

- Какие доказательства необходимы для одобрения? Могут нарушать пороговое значение соотношения затрат на 0А1_У.

- Почему должно использоваться другое пороговое значение? Определение сиротского статуса носит случайный характер.

- ? Болезнь с частотой 5 /10 ООО в ЕС?

Связь между затратами и ценой часто неясна. Много новых сиротских лекарств будет разработано в перспективе.

ИТОГО

Сканирование горизонта: что разрабатывается? Совершенствование методологии оценки медицинских технологий. Избежать дублирования:

- ЕигоБсап.

- Европейское сотрудничество в сфере ОМТ. Политические аспекты:

- Редкие и типичные болезни - равенство & доступность.

- Болезнь Фабри в Финляндии: на основании доступных опубликованных данных омбудсмен решил, что доказательств достаточно и необходимо всех лечить.

Наследственные болезни в Финляндии

Программа, которая позволила описать генетический профиль популяции. 35 наследственных болезней встречается в Финляндии чаще, чем в других популяциях. Большинство болезней наследуется по аутосомному рецессивному типу, две - по аутосомному доминантному и 2 - по X хромосоме. Недавние исследования выявили вовлеченные гены и причинные мутации для 29 болезней.

Наследственные болезни в Финляндии

Аспартилглюкозаминурия: 1/1$ ООО (>250) Аутоиммунная полиэндокринопатаческая кандидиазная

эктодермальная дистрофия ; 1/27000 (>80) Гипоплазия хряща и волос; 1/18 ООО (>150) Хориодермия: 2/год? (>100) Синдром Кохена; 1/105 ООО (>30) Врожденная хлоридная диарея: 1/33 ООО (>50) Врожденный дефицит лактазы; 1/48 ООО (>40) Врожденный нефроз; 1/8 ООО (300) Врожденная плоская роговица: 1/46ООО (90) Дистрофическая дисплазия; 1/22000(200) Семейный амилоидоз, финского типа: 1/6 ООО

(распространенность) />400) Финский вариант позднего инфантильного нейрон ального

цероидного липофусциноза ; 1/59 ООО (>30) Резистентность яичников к фолликуло-стимулирующему

гормону; 1/127 ООО (>30) GRACILE -синдром ; 1/64000 (20)

Спиральная атрофия хориоидной оболочки и сетчатки; 1/63 ООО (5>80)

Гидролетальный синдром: 1/22 ООО (>50)

Инфантильный нейрональный цероидный липофусциноз; 1/14 ООО (>150)

I Инфантильная спиноцеребеллярная атаксия: 1/90000(20) Летальный артрогриппоз с болезнью передних рогов: 1/53000

Летальный врожденный синдром контрактур: 1/29 ООО (60)

Лизи^уическая непереносимость белка: 1/76 ООО

Синдром Меккеля ; 1/15 ООО (>100) Семейный перикардит (нанизм Малибрея); 1/37 ООО (80)

Мышечно-глазо-мозговая болезнь: 1/52 ООО (>20) Некетоновая гиперглицинемия : 1/52 ООО (>40) Инфантильная прогрессирующая энцефалопатия

(синдром «РЕНО») ; 1/78 ООО (>20) Остеодисплазия поликистозная липомембранозная со склерозирующей лейкоэнцефалопатией : 1/71 ООО {>30) Прогрессирующая эпилепсия с умственной

отсталостью; 1/176 ООО (>20) Прогрессирующая миоклональная эпилепсия : 1/17 ООО (200)

RAPADILINO - синдром : 1/105 ООО (>10) Ретиносхизис: 1/17 000 (распространенность) (>300)

Селективная интестинальная мапьабсорбция

витамина В12; 1/68 ООО (40) Болезнь накопления сиаловой кислоты: 1/42000 (100)

Тибиапьная мышечная дистрофия: 3/год? (>250) Синдром Ушера, тип III: 1/42000 (100)