CC BY
114Актуальные вопросы применения низкомолекулярных гепаринов
Тромбоз глубоких вен нижних конечностей (ТГВ) - чрезвычайно распространенное заболевание. В развитых странах оно встречается у 1 из 1000 больных. Например, в США по поводу ТГВ ежегодно госпитализируется в среднем 300-600 тыс. пациентов. По некоторым данным, в послеоперационном периоде в 80% случаев ТГВ не имеет каких-либо клинических проявлений.
Столь высокая заболеваемость обусловлена рядом причин, в первую очередь, образом жизни людей. Это гиподинамия, измененный характер питания, избыточная масса тела, увеличение травматизма в последние годы, наследственные и приобретенные нарушения системы гемостаза, онкологические заболевания, бесконтрольный прием гормональных препаратов и т.д.
Реальную угрозу жизни многих пациентов представляет тромбоэмболия легочных артерий (ТЭЛА), которая является наиболее опасным осложнением ТГВ. ТЭЛА становится причиной 5% летальных исходов после хирургических вмешательств и 23,7% - после ортопедических операций.
Еще в 1856 г. Рудольф Вирхов описал ряд ситуаций (триада Вирхова), при которых образуется тромб: 1) повреждение сосудистой стенки; 2) изменение реологических свойств крови; 3) замедление скорости кровотока (рис. 1).
Процесс свертывания крови принято делить на последовательные стадии, каждая из которых состоит в превращении определенного компонента крови в активную форму. В основе
Подготовил по материалам зарубежных и отечественных медицинских изданий В.А. Дмитриев, Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ и СР РФ.
большинства превращений лежат ферментативные реакции с резким усилением "начального сигнала", что послужило основанием для образного сравнения активации свертывания с водопадом. Каждый активированный фактор (белок, находящийся в плазме) вызывает активацию следующего, и так - до конца каскада, конечным продуктом которого является фибрин. В своем неактивном состоянии факторы свертываемости крови являются проферментами (т.е. не участвуют в реакции). Каждая реакция каскада превращает профермент в соответствующий фермент. Часть факторов не является ферментами/проферментами, некоторые из них - вещества, которые помогают протеканию ферментативной реакции (коферменты/ко-факторы).
Каскад свертывания состоит из внешнего и внутреннего пути, которые вместе приводят к активации фактора X и образованию фактора Xa. Каскад реакций, проходящих с момента образования фактора Xa, ведущий в итоге к образованию фибрина, называется общим путем.
Внутренний путь начинает работать, когда фактор XII активируется путем контакта со структурным белком коллагеном, который выделяется в результате нарушения целостности сосудистой стенки. Активированный фактор XII далее конвертирует фактор XI, который, в свою очередь, активирует фактор X. Для протекания этой последней реакции необходимы кофакторы - фактор VIII (антигемофиль-ный) и фактор IV (кальций).
Внешний путь запускается фактором III. Это вещество, которое называется также тромбопластином, находится в большинстве тканей и высвобождается в кровь при их повреждении. Фактор III активирует фактор VII, который, в свою очередь, конвертиру-
ет фактор IX. В конце общего пути активированный фактор X действует на фактор II (протромбин), который превращается в активный тромбин (фактор IIa), конвертирующий фибриноген в фибрин, составляющий основную структуру тромба. Фактор V является кофактором, необходимым для превращения протромбина в тромбин.
Большинство факторов, включая фибриноген, протромбин и факторы V, VII, IX, X, XI, XII, синтезируются в печени и поступают в кровь в неактивной форме. Синтез факторов II, VII, IX, X в первую очередь зависит от витамина К, источником которого служат продукты питания и обитающие в кишечнике бактерии, способные синтезировать этот витамин.
Согласно рекомендациям Европейской ассоциации кардиологов и Американской ассоциации кардиологов, антикоагулянтная терапия является одним из основных методов лечения венозных тромбозов и ТЭЛА. Известно, что нефракционированный гепарин (НФГ) стал широко применяться с 1960 г., после окончания крупного клинического исследования Barrit and Jordan, доказавшего его высокую клиническую эффективность.
Антикоагулянтная терапия - это наиболее действенный способ прекращения прогрессирования тромбоза, который имеет доказанный лечебный эффект. Конечно, если сформировался
Напрайпиние Клапан ¡-^gML
Ci
KjpüEH&jüCI
сгусток
Рис. 1. Образование сгустка крови.
Нефракционированный гепарин
(а)
Антитромбин
Пентасахарид
(б)
Антитромбин
Рис. 2. Блокирование фактора Ха нефракционированным гепарином (а) и низкомолекулярным гепарином (НМГ) (б).
флотирующий тромб, опасный развитием эмболии, никакая консервативная терапия не способна заменить хирургического вмешательства с целью предотвращения легочной эмболии. Однако антикоагулянтная терапия способна предотвратить появление такого тромба и в этом смысле является надежным способом профилактики ТЭЛА.
Антикоагулянтная терапия подразумевает последовательное применение прямых и непрямых антикоагулянтов. Гепарины намного слабее блокируют фактор Ха, а также тромбин, если они связаны с фибрином (рис. 2). Поэтому для прекращения роста уже имеющихся тромбов необходимо введение больших доз препаратов.
Противотромботическая терапия должна начинаться немедленно после выявления ТГВ и/или ТЭЛА, а также назначаться больным с повышенным риском этих состояний. В случае отсутствия терапии эмбологенный тромбоз является мощным фактором риска смертельных или несмертельных рецидивов заболеваний. Показано, что антикоагулянтная терапия уменьшает смертность у пациентов с ТЭЛА на 75%. На V Конференции Североамериканского Консенсуса по тромбозам и антитромботическим агентам и ведению пациентов с ТГВ или ТЭЛА было решено, что низкомолекулярные гепа-рины (НМГ) могут назначаться наравне с внутривенным введением НФГ при
немассивной ТЭЛА. Однако они не могут быть рекомендованы при массивной ТЭЛА, так как такие пациенты исключались из исследований по применению НМГ.
Имеющиеся в настоящее время данные о возможности применения НМГ для профилактики и лечения тромбоэмболических состояний соответствуют I классу доказательств с уровнем доказательности А (метаана-лиз рандомизированных контролируемых исследований).
Низкомолекулярные гепарины -относительно новый класс антикоагулянтов, являющихся производными НФГ. В их состав входят пентасахари-ды, обладающие способностью свя-
Фармакокинетические параметры основных НМГ после подкожного введения
НМГ Cmax, 8X8 МЕ/мл Т ч ■ тах) ^ дис, аХа МЕ/мл/ч Т1/2 аХа, ч Биодоступность, %
Надропарин 3075 МЕ* 0,32 3,62 2,35 3,74 89-98
Эноксапарин 4000 МЕ 0,42 3,17 3,47 4,28 91
Далтепарин 2500 МЕ 0,22 2,82 1,26 2,81 86
* Здесь 3075 МЕ анти-Ха-активности (по ВОЗ) = 2850 МЕ анти-Ха-активности (по Фар. Евр.), которые, как правило, используются в российских справочниках и пособиях.
зываться с антитромбином III - ингибитором активированного фактора Х (Ха) и ускорять его активность (см. рис. 2). НМГ производятся из стандартного гепарина методом химической или ферментативной деполимеризации до фрагментов размером около 1/3 молекулы гепарина. Молекулярная масса в среднем составляет 4000-5000 Д (разброс 1000-10 000 Д). От 25 до 50% молекул НМГ (различных коммерческих препаратов) содержат >18 сахаридных остатков, эти молекулы способны ингибировать как тромбин, так и Ха-фактор. Оставшиеся 50-75% молекул НМГ содержат <18 сахаридных остатков и ингибируют только Ха-фак-тор. Таким образом, соотношение ан-титромбин/анти-Ха-фактор активности составляет у разных НМГ от 1 : 1,5 до 1 : 4 (у НФГ 1 : 1), что зависит от величины их молекул.
НМГ обеспечивают быстрый и длительный антитромботический эффект после однократной подкожной инъекции. Биодоступность НМГ пре-
вышает 90%. В эксперименте на приматах было показано, что биодоступность Фраксипарина (примерно 99%) оказалась выше, чем у других НМГ (рис. 3).
В ранних исследованиях на человеке было показано, что при подкожном введении биодоступность Фрак-сипарина (надропарина) для фактора Ха значительно выше, чем у гепарина (Фраксипарин >97%; гепарин 24%). В более поздних исследованиях было проведено сравнение фармакокине-тических показателей различных НМГ у людей. Биодоступность НМГ в профилактических дозах варьирует от 86 до 98%, что обусловливает двукратное различие пиковой анти-Ха-актив-ности в плазме (таблица). По мнению М.М. Батата и О.Т. Оег^^йав, создается впечатление, что фармакоки-нетические параметры практически не зависят от возраста, однако у пациентов с почечной недостаточностью наблюдается аккумуляция всех НМГ.
Известно, что единицы анти-Ха-ак-тивности в каждом НМГ изначально не
%
100 р -
90 - _
80 - _ _
70 -60 -50 -40 -
30 " |—
20 -10 -
01---------1__
Фраксипарин Эноксапарин Далтепарин Тинзапарин НФГ
Рис. 3. Биодоступность (%) при подкожном введении различных НМГ у приматов (эффекты анти-Ха).
стандартизованы, что затрудняет их прямое сравнение. И хотя после проведения стандартизации (1000 МЕ) максимальная анти-Ха-активность у эноксапарина оказалась в 1,48 раза выше, чем у надропарина, и у надро-парина в 1,54 раза выше, чем у далте-парина, следует помнить, что другие факторы, такие как молекулярная масса, соотношение аХа/а11а и т.д., также оказывают влияние на биологические свойства препарата, на эффективность и безопасность каждого из НМГ.
Основными преимуществами НМГ перед НФГ являются отсутствие необходимости контроля за активированным частичным тромбопластино-вым временем (АЧТВ), возможность подкожного введения и длительного применения (до нескольких месяцев), обеспечение более равномерного терапевтического эффекта.
Уменьшение молекулярной массы НМГ способствует улучшению его фар-макокинетических характеристик. НМГ менее активно связываются с белками плазмы, что обеспечивает лучшую биодоступность при применении небольших доз. НМГ не связываются с эндо-телиальными клетками, чем определяется больший период полужизни в плазме. Однако следует учитывать отсутствие соединения НМГ с макрофагами, в связи с чем НМГ в основном выводятся из организма почками, что может привести к увеличению концентрации их в крови у больных с хронической почечной недостаточностью.
Как и при назначении любого про-тивотромботического препарата, перед назначением НМГ необходимо тщательно собрать анамнез, исключить наличие предшествующих ге-моррагий, хронических заболеваний, которые могут осложниться кровоте-чением,определить количество тромбоцитов, содержание фибриногена, показателей протромбина, АЧТВ. НМГ назначаются в небольшой фиксированной дозе для профилактики венозных тромбоэмболий или в высокой дозе, которая рассчитывается с учетом массы тела больного, для лечения острых венозных тромбозов или острого коронарного синдрома. Препа-
раты вводят в подкожную клетчатку живота. Существование большого количества различных дозовых режимов затрудняет сравнение между отдельными препаратами. Выбор в пользу того или иного НМГ должен проводиться в соответствии с конкретными показаниями и в зависимости от результатов исследований.
При назначении НМГ лабораторный мониторинг применяется в редких случаях и может осуществляться методом определения анти-Ха-факто-ра активности, хотя в рутинной клинической практике такой необходимости обычно не возникает. АЧТВ не подходит для контроля свертываемости при назначении НМГ.
Длительность гепаринотерапии зависит от клинической ситуации и составляет в среднем 7-10 дней. За 3-4 дня до предполагаемой отмены гепарина назначают непрямые антикоагулянты. Эффективную дозу непрямых антикоагулянтов подбирают по величине протромбинового времени или, точнее, по международному нормализованному отношению (МНО). НМГ может быть отменен, когда МНО достигнет терапевтического уровня (2,5-3,0) в течение 2 дней подряд. Продолжительность приема непрямых антикоагулянтов составляет обычно 6 мес при обратимых факторах риска (травма, операция). Если у больного выявлено тромбофили-ческое состояние или тромбоз носит рецидивирующий характер, прием непрямых антикоагулянтов продолжают в течение года и более.
Большинство работ показали эффективность двукратного подкожного введения НМГ. В то же время не рекомендуется экстраполировать дозу одного низкомолекулярного препарата на другой. НМГ не являются взаимозаменяемыми лекарственными препаратами, каждый из них это, скорее, самостоятельный препарат с уникальным спектром антитромботического действия и профилем клинической эффективности. Такие различия в действии НМГ до конца не ясны. Одной из возможных причин является их различная активность в отношении ан-ти-Ха- и анти-11а-факторов.
В 1995 г. Ьепвтд е1 а1. провели ме-таанализ 10 крупных исследований. Оказалось, что у больных, получавших НМГ, реже наблюдались тромбоэмбо-лические осложнения по сравнению с НФГ (3,1 против 6,6%), реже возникали сильные кровотечения (0,9 и 3,2% соответственно), снижалась общая смертность (3,9 и 7,1%), а также смертность в подгруппе больных со злокачественными новообразованиями (12,1 и 27,7% соответственно).
В метаанализе Р. М1зтеН1 е1 а1. (2001) были использованы данные 51 исследования по сравнению НМГ с НФГ. НФГ применялся в двух дозировках: 10000 и 15000 единиц. Фраксипа-рин сравнивался с НФГ в обеих дозировках. В ходе метаанализа все НМГ сравнивались с НФГ, поскольку он являлся референсным для проведения сравнения. Это позволило сравнить НМГ в метаанализе и показать, что Фраксипарин является единственным НМГ, обладающим преимуществом перед НФГ при проведении профилактики как бессимптомного, так и клинически выраженного ТГВ у пациентов общехирургического профиля. Полученное преимущество эффективности было подтверждено в моноцентровых исследованиях.
В исследовании НЕ81М было показано, что у нехирургических пациентов эффективность и безопасность применения Фраксипарина по меньшей мере не уступает НФГ. В другом исследовании Фраксипарин оказался эффективен (при сравнимой безопасности) по сравнению с плацебо у пациентов с хроническими обструктивными заболеваниями легких, находящихся на искусственной вентиляции легких.
Отдельные исследования с Фрак-сипарином также продемонстрировали его значительное преимущество при профилактике ТГВ в послеоперационном периоде по сравнению с НФГ, применяемом в режиме два или три раза в день. В то же время в крупных исследованиях на пациентах общехирургического профиля не было показано преимущества другого НМГ - энок-сапарина в дозе 20 или 40 мг - по сравнению с НФГ
Необходимо отметить, что Фракси-парин выпускается и в форме форте. Фраксипарин форте содержит в два раза более высокую дозу надропарина в том же объеме, чем Фраксипарин, что позволяет вводить препарат 1 раз в сутки при лечении венозной тромбоэмболии, если общая рекомендуемая суточная доза выше профилактической дозы Фраксипарина.
Согласно результатам исследования КьцаШ Р. е1 а1. (1993), Фраксипарин эффективен у пациентов с гипсовой иммобилизацией. В данном исследовании препарат назначался пациентам с тяжелыми травмами нижних конечностей с "гипсовой" иммобилизацией. В группе Фраксипарина отмечалось значительное снижение частоты ТГВ по сравнению с группой контроля без профилактики.
Рекомендуемая доза Фраксипари-на для проведения тромбопрофилак-тики у пациентов общехирургического профиля составляет 0,3 мл 1 раз в день. Клинический опыт свидетельствует о том, что данная доза является достаточной и эффективно работает у широкого круга хирургических пациентов, имеющих различный риск тромбоза. Кроме того, были проведены исследования по оценке эффективности и безопасности применения Фраксипарина при различных типах оперативных вмешательств:
- в онкологической практике;
- при нейрохирургических операциях;
- при травмах (за исключением больших ортопедических операций);
- при лапароскопических процедурах.
Применение Фраксипарина в дозе 0,3 мл в комбинации с эластическим бинтованием (ношение специальных чулок) оказалось эффективнее, чем применение только эластического бинтования, и не сопровождалось сколько-нибудь значимым повышением риска кровотечений.
В уже упоминавшемся метаанализе (Р. М1вте№ е1 а1., 2001) результатов исследований в области общей хирургии при сравнении пяти НМГ с НФГ только Фраксипарин (от 0,3 мл до
С
Пациенты с флебографически доказанным ТГВ,%
35 г 30 25 20 15 10 5 0
Далте-парин 2500 МЕ
Фракси-парин 0,3 мл
Далте-парин 5000 МЕ
Рис. 4. Сравнительная эффективность Фраксипарина и далтепари-на при профилактике ТГВ. Различия между Фраксипарином 0,3 мл и далтепарином 2500 МЕ статистически достоверны (р = 0,012). Все пациенты имели одинаковый профиль факторов риска (>40% больных со злокачественными новообразованиями).
2850 МЕ) оказался значительно эффективнее НФГ в профилактике бессимптомной и клинически выраженной венозной тромбоэмболии. В этот метаанализ были включены и исследования по далтепарину (режимы: 2500, 5000 и 7500 МЕ 1 раз в день).
Кроме того, Фраксипарин в дозе 0,3 мл (2850 МЕ [Фар. Евр.], 3075 МЕ [ВОЗ]), как показано в различных исследованиях оказался эффективнее далтепарина в дозе 2500 МЕ и продемонстрировал эквивалентную эффективность с далтепарином в дозе 5000 МЕ (рис. 4).
В США были проведены исследования с более высокими дозами энок-сапарина (30 мг 2 раза в день после операции). Согласно рекомендациям ГОД доза эноксапарина 40 мг 1 раз в день, применяемая в Европе, считается недостаточно эффективной при данном показании. Еще в одном исследовании было показано, что эноксапа-рин в дозе 30 мг 2 раза в день эффективнее, чем в дозе 40 мг 1 раз в день.
В руководстве АССР (2001 г.) выделено несколько показаний к применению НМГ, а в отношении проведения антикоагулянтной терапии у беременных говорится, что "...для предотвра-
щения и лечения венозной тромбоэмболии, профилактики системной эмболии у женщин с искусственными клапанами сердца и для профилактики гибели плода у женщин с антифос-фолипидным синдромом рекомендуется проведение длительной терапии гепарином или НМГ (а не оральными антикоагулянтами)". Было проведено несколько клинических исследований по применению Фраксипарина у беременных женщин. В работе А. Makatsa-ria et al. (2003) говорится, что "...применение надропарина в профилактической дозе 0,3 мл п/к 1 раз в день и в терапевтической дозе 0,1 мл/10 кг п/к 2 раза в день не противоречит последним международным рекомендациям Американской ассоциации пульмонологов и кардиологов".
В исследованиях на животных не было выявлено тератогенного или фе-тотоксического действия надропари-на. Было показано, что надропарин не проникает через плаценту, что обусловливает отсутствие риска феталь-ного кровотечения. Кроме того, над-ропарин не экскретируется с молоком. Однако применять Фраксипарин во время беременности можно только при наличии строгих показаний, когда эффект от терапии значительно превышает потенциальный риск.
Лечение острого коронарного синдрома
Хотя в первом небольшом исследовании по применению Фраксипари-на при нестабильной стенокардии было показано его преимущество перед НФГ, окончательные результаты исследования FRAX.I.S. показали, что Фраксипарин и НФГ обладают одинаковой эффективностью.
В отличие от этого, в двух исследованиях по синдрому острой коронарной недостаточности без повышения сегмента ST были получены значительные преимущества эноксапарина над НФГ (Essence и TIMI IIb). Однако результаты данных исследований следует интерпретировать с осторожностью, поскольку они имеют несколько ограничений. Различия в исследованиях, дозах препаратов, уровнях АЧТВ,
методах лабораторного мониторинга и критериях оценки затрудняют сравнение относительной эффективности терапии.
• В исследовании ESSENCE диапазон уровня АЧТВ в группе НФГ был четко детерминирован, что не является оптимальным (в исследовании FRAX.I.S он устанавливался в зависимости от используемых реагентов и лабораторных методов в каждом конкретном центре). Кроме того, медиана сроков терапии была маленькой (2,6 дня) в обеих терапевтических группах, что также не может считаться оптимальным. Первичный критерий оценки был комбинированным и включал в себя рецидив стенокардии.
• Длительность терапии в исследовании TIMI IIb была различной в двух вариантах исследования: она оказалась несколько больше в группе эноксапарина (медиана 4,6 сут), чем в группе НФГ (медиана 3 сут). В исследовании FRAX.I.S. сравнение короткого курса Фраксипарина и НФГ показало их эквивалентность. После адаптации данных анализа исследования TIMI IIb к эквивалентным срокам терапии различий в необратимых исходах по уровню смертности и инфаркта миокарда между энокса-парином и НФГ выявлено не было.
• Помимо этого в исследовании использовался неоднозначный комбинированный критерий оценки, который включал в себя реваскуляриза-цию. Данный критерий считается субъективным и не всегда коррелирует с симптомами заболевания. При применении только жестких критериев (смертность или инфаркт миокарда) в обоих исследованиях -TIMI IIb и ESSENCE - данных, свидетельствующих о различиях между эноксапарином и другими НМГ, получено не было.
Существующие различия в дизайне исследований и критериях оценки затрудняют проведение сравнения между эноксапарином и надропарином при острых коронарных синдромах.
В серии исследований было продемонстрировано, что НФГ оказывает
дозозависимый эффект на различные показатели костного метаболизма у крыс. Так, стандартный гепарин усиливает резорбцию костей, уменьшает объем костной ткани, уменьшает количество остеобластов и остеоидной ткани и увеличивает количество остеокластов. О возможности развития остеопороза чаще необходимо думать при длительном назначении гепарина, который применяется при непереносимости непрямых антикоагулянтов. Эти эффекты менее выражены при применении НМГ. Так, было проведено сравнительное исследование низкомолекулярного гепарина фрагмина с НФГ, которое показало меньшую частоту ятрогенного остео-пороза при длительном применении фрагмина.
В настоящее время имеются данные, подтвержденные результатами крупного многоцентрового исследования, указывающие на меньшую встречаемость иммуноглобулинемии О, вызванной гепарином, и гепарин-инду-цированной тромбоцитопении (ГИТ) при лечении профилактическими дозами НМГ, чем при применении низких доз стандартного гепарина. Однако имеются данные о возможности развития ГИТ при назначении НМГ как у пациентов с предшествующим анамнезом ГИТ, так и без него. Низкомолекулярные гепарины имеют меньшее сродство к фактору фон-Вилле-бранда, что способствует уменьшению его влияния на тромбоциты и развитие тромбоцитопений, а следовательно, уменьшению частоты геморрагических осложнений при его применении.
Помимо кровотечений, которые являются известными побочными эффектами антикоагулянтов, применение НФГ может привести к развитию тромбоцитопении и остеопороза. Описаны две формы тромбоцитопении: 1) ранняя доброкачественная, которая является быстрообратимой; 2) форма, парадоксально связанная с венозными и артериальными тромботическими осложнениями (5-15-й день лечения). Первым признаком этих состояний является внезапное снижение количест-
ва тромбоцитов ниже 100 х 109 л-1 или снижение их на 30% и более. Прекращение терапии гепаринами приводит к тому, что через 10 дней число тромбоцитов начинает прогрессивно увеличиваться. При введении НМГ необходимо регулярно осуществлять подсчет числа тромбоцитов, несмотря на то, что случаи тромбоцитопении редки.
Преимущества НМГ над НФГ в настоящее время признаны. К ним относятся:
1) лучшая биодоступность и большая продолжительность полужизни препаратов в плазме;
2) более предсказуемый антикоа-гулянтный эффект, в связи с чем редко требуется мониторинг свертываемости крови;
3) более редкое развитие гепарин-индуцированной тромбоцитопении;
4) более редкое развитие гепарин-ассоциированной остеопении.
Противопоказания к антикоагу-лянтной терапии НМГ аналогичны таковым при внутривенном введении НФГ: 1) активное кровотечение; 2) нарушения гемостаза; 3) тяжелая неконтролируемая гипертония.
На протяжении ряда лет для профилактики тромбозов глубоких вен использовали небольшие дозы НФГ - по 5000 ЕД 2-3 раза в сутки. Этот метод и сейчас не исключен из клинического применения, хотя и имеет существенные недостатки. К ним относятся низкая биодоступность НФГ (не более 30% при подкожном введении), быстрая элиминация из организма, малопредсказуемый эффект, возможность геморрагических осложнений (до 10%), тромбоцитопении и остеопоро-за. В современной клинической практике предпочтение отдано НМГ, преимущества которых по сравнению с НФГ подтверждают многочисленные исследования. Оптимальной стратегией предупреждения фатальной легочной эмболии служит выявление больных с повышенным риском тромбоза глубоких вен и проведение соответствующего профилактического лечения. Обоснована профилактика венозных тромбозов и легочных эмболий и с экономических позиций. Затраты на
профилактику при умеренном риске (недельный курс у одного больного) различными НМГ примерно одинаковы и составляют около 30 долл. США для эноксапарина и 25 долл. США для далтепарина и надропарина. Стоимость недельного курса для одного больного при высоком риске несколько выше (примерно 59 долл. США для эноксапарина, 54 - для надропарина и 47 - для далтепарина). Рассчитано, что Фраксипарин в дозе 0,3 мл дешевле фрагмина 5000 МЕ. При этом лечение массивной легочной эмболии в РФ требует, в пересчете, не менее 1000 долл. США.
Учитывая, что данные фармако-экономических исследований, проведенных за рубежом, не могут быть в полной мере использованы в нашей стране, российскими учеными был проведен анализ отношения стоимость/эффективность профилактического назначения препарата НМГ эноксапарин, цена которого выше НФГ. Полученные данные свидетельствовали, что экономическая эффективность при профилактике с помощью низкомолекулярного гепарина в 5 раз выше, чем при отсутствии фармакологической профилактики, и в 2 раза выше, чем при применении НФГ. Таким образом, с экономической точки зрения можно считать оправданной профилактику венозного тромбоза и ТЭЛА с использованием препаратов НМГ.
При назначении профилактического лечения тромботических осложнений препаратами НМГ конкретному больному необходимо определить время ее начала и продолжительность. Обычная тактика предусматривает введение НМГ за 2 ч до операции и затем ежедневно 1 раз в сутки в течение 7-10 дней - до полной активизации больного. Больным с высоким риском, которым требуются большие дозы, рекомендовано введение препаратов НМГ за 12 ч до операции. В экстренной хирургии, а также при наличии риска интраоперационного кровотечения допустимо назначение препаратов этой группы после оперативного вмешательства, но не позднее 12 ч после его окончания.
С
Высокий риск интра- и постоперационного кровотечения может быть поводом для отказа от назначения антикоагулянтов. В таком случае это должно быть компенсировано применением других методов профилактики, в том числе механических.
НМГ доказали свою эффективность и безопасность для профилактики и лечения тромбоэмболических состояний. Тщательный анализ фар-макоэкономических характеристик позволяет преодолеть фактически единственное в настоящий момент препятствие к назначению НМГ - относительно высокую стоимость препаратов. С учетом ряда преимуществ НМГ над НФГ (отсутствие необходимости лабораторного контроля, возможность амбулаторного применения, более редкое развитие осложнений и т.д.) реальные затраты при применении НМГ оказываются ниже. Предпочтение должно отдаваться НМГ, эффективность, а также клиническая и экономическая целесообразность применения которых доказана в крупных международных исследованиях.
Рекомендуемая литература
Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. М., 1999.
Хиггинс К. Расшифровка клинических лабораторных анализов. М., 2004.
Журавлева А.Д. Лечение и профилактика тромботических осложнений у женщин с варикозной болезнью вен нижних конечностей во время беременности и в послеродовом периоде.
Тронина О.А. и др. Применение низкомолекулярных гепаринов для профилактики и лечения венозных тромбозов и тромбоэмболии легочной артерии.
Кириенко А.И., Андрияшкин В.В. Стратегия профилактики острых венозных тромбозов у хирургических больных.
Котельников М.В. Тромбоэмболия легочной артерии. Современные подходы к диагностике и лечению.
Azorin J.F. et al. // Ann. Cardiol. Angeiol. 1997. V. 46. P. 341.
Bounameaux H. et al. // Arch. Surg. 1993. V. 128. P. 326.
Catheline J.M. et al. // Surg. Laparosc. Endosc. Percutan. Tech. 1999. V. 9. № 2. P. 135.
Colwell C.W., Jr. et al. // J. Bone Joint Surg. Amer. 1994. V. 76. № 1. P. 3.
Cyrkowicz A. // Eur. J. Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology. 2002. V. 100. P. 223.
Encke A., Breddin K. // Br. J. Surg. 1988. V. 75. P. 1058.
ENOXACAN Efficacy and safety of enoxaparin versus unfractionated heparin for prevention of deep vein thrombosis in elective cancer surgery: a double-blind randomized multicentre trial with venographic assessment. ENOXACAN Study Group // Br. J. Surg. 1997. V. 84. № 8. P. 1099.
Etchells E. et al. // Archives of Internal Medicine. 1999. V. 159. P. 1221.
Fraisse F. et al. // Amer. J. of Respiratory and Critical Care Medicine. 2000. V. 161. P. 1109.
Gazzaniga G.M. et al. // Int. Surg. 1993. V. 78. P. 271.
Harenberg J. et al. // Thromb. Res. 1986.
V. 44. P. 549. Harenberg J. et al. for the Heparin Study Internal Medicine Group // Haemostasis. 1996. V. 26. P. 127. Hyers T.M. Handbook of Deep Venous Thrombosis ill Hip and Knee Replacement. L., 1995. Kakkar V.V., Murray W.J.G. // Br. J. Surg. 1985.
V. 72. P. 786. Kalfarentzos F. et al. // Obesity Surgery. 2001.
V. 11. P. 670. Kujath P. et al. // Haemostasis. 1993. V. 23.
Suppl. 1. P. 20. Makatsaria A. et al. // Curr. Med. Res. Opin.
2003. V. 19. № 1. P. 1. McLeod R. et al. // Annals of Surgery. 2001.
V. 233. P. 438. Mismetti P. et al. // Br. J. Surg. 2001. V. 88. P. 913.
Nurmohamed M.T. et al. // Amer. J. Surgery.
1995. V. 169. P. 567.
Nurmohamed M.T. et al. // Thromb. Haemost.
1996. V. 75. № 2. P. 233.
Planes A. et al. // Thromb. Haemost. 1988.
V. 60. P. 407. Samama M. et al. // Br. J. Surg. 1988. V. 75. P. 128.
Samama M.M., Gerotziafias G.T. // Seminars in Thrombosis and Haemostasis. 2000. V. 26. Suppl. 1. P. 31. Tovey C., Wyatt S. // Br. Med. J. 2003. V. 326. P. 1180.
Wicky J. et al. // Thromb. Haemost. 1993. V. 69. № 4. P. 402.
АТМОСФЕ
h-ere
Посетите наш сайт!
На сайте www.atmosphere-ph.ru вы найдете электронную версию нашего журнала, а также журналов "Легкое сердце", "Атмосфера. Нервные болезни", "Нервы", "Атмосфера. Пульмонология и аллергология", "Астма и Аллергия", "Лечебное дело", переводов на русский язык руководств и популярных брошюр GINA (Глобальная инициатива по бронхиальной астме) и GOLD (Глобальная инициатива по хронической обструктивной болезни легких), ARIA (Лечение аллергического ринита и его влияние на бронхиальную астму), ИКАР (Качество жизни у больных бронхиальной астмой и ХОБЛ).
