CC BY
266
НАУЧНЫЕ ОБЗОРЫ
© ЮШКОВ Б.Г., КЛИМИН В.Г.
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ И ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ИММУНОПАТОФИЗИОЛОГИИ
Б.Г.Юшков, В.Г. Климин Институт иммунологии и физиологии УрО РАН, Екатеринбург;
директор - акад. РАН и РАМН, проф. В. А. Черешнев; лаборатория иммунофизиологии, зав. - д.м.н., проф. Б.Г.Юшков.
Резюме. Представлен полный обзор собственных исследований авторов и данных литературы, касающихся нового направления физиологии-иммунопатофизиологии.
Ключевые слова: иммунофизиология, иммунопатофизиология.
Основываясь на своих многолетних исследованиях и многочисленных данных литературы, сотрудники института Иммунологии и физиологии УрО РАН, под руководством академика В.А.Черешнева, разрабатывают гипотезу, которая рассматривает иммунную систему, наряду с нервной и эндокринной, в качестве регулирующей физиологические функции [16,19].
Пропагандируемый Е.А.Корневой термин «иммунофизиология», оказался наиболее точно отражающим суть поставленного вопроса и был заимствован для названия разрабатываемой теории [5].
В настоящее время понятие «иммунофизиология» достаточно прочно вошло в физиологию. Вместе с тем встал вопрос об изучении роли иммунной системы в адаптивных и компенсаторных процессах в условиях патологии.
Иммунологические реакции могут запускать практически любой типовой патологический процесс. Анафилактический шок является, пожалуй, наиболее ярким представителем патологии данного типа. В качестве примера обусловленного иммунной системой отека можно привести отек Квинке. Показано, что выработка “гиперсенситивного”, т.е. связанного с гиперчувствительностью, пирогена приводит к развитию лихорадочной реакции. Хорошо известен факт более частого развития опухолей человека при наследственных иммунодефицитах.
В клинике выделяют иммунные анемии, лейкопении, тромбоцитопении. С гиперплазией вилочковой железы связывают миастению, тимико-лимфатический статус. Определенную роль играет нарушение тимуса в развитии лимфатического лейкоза. Гломерулонефрит относится к заболеваниям иммунного генеза. Все больше накапливается данных, касающихся представления о том, что наиболее частым
механизмом нарушения функции эндокринной системы является образование аутоантител к различным ее компонентам. Все чаще в качестве одной из основных причин старения считают нарушения функционирования иммунной системы в целом или отдельных ее звеньев. Исследователи рассматривают дисфункции иммунной системы в качестве возможного механизма патогенеза аутизма [26,30]. Под руководством академика
А.Н.Климова разработана аутоиммунная теория патогенеза атеросклероза [4]. При миастении иммунная система ошибочно атакует рецепторы для ацетилхолина в мышечных клетках. Многочисленные данные указывают на то, что при синдроме хронической усталости наблюдаются как количественные, так и функциональные иммунологические нарушения [21]. Показано, что иммунокомпетентные клетки, в основном клетки, ответственные за противовирусный, клеточный иммунитет выделяют факторы, способствующие имплантации и росту эндометрия [24]. Более того, ряд авторов полагают, что дефект клеточного иммунитета является важнейшим этиологическим фактором развития эндометриоза [25].Установлено, что имеется генетическая предрасположенность к болезни Крона и язвенному колиту, обнаруживаемая на уровне иммунной системы [3].
С иммунной системой связаны многие защитные, приспособительные и компенсаторные механизмы при патологии.
Участие иммунной системы в процессах детоксикации при ожогах было установлено
Н.А. Федоровым и С.В. Скурковичем, еще в 1955 г.[11,28]. Весьма интересны данные, касающиеся экстракорпорального подключения ксеноселезенки (свиньи) людям с различными патологическими состояниями и процессами [18], которые могут служить прямым доказательством участия иммунной системы в процессах детоксикации. Селезенка является основным органом защиты организма от токсинов. Фильтруя кровь, селезенка задерживает, фагоцитирует и иммобилизует микробы, токсины и чужеродные для организма частицы, а также вырабатывает иммуноглобулины и вещества, стимулирующие клеточный фагоцитоз [8]. Эти функции селезенка выполняет в 10-28 раз эффективнее печени. При введении пневмококков, меченных 59Fe, установлено, что 1 г селезенки сорбирует микробов в 8-20 раз больше, чем 1 г печени [9].
Не менее важна роль иммунной системы в регуляции репаративной регенерации тканей. На модели адоптивного переноса показано, что морфогенетическая активность свойственна уже нормальным лимфоцитам. Однако, эффект выражен больше, если используются лимфоциты животных, у которых имеется повреждение какого-то органа. Малые лимфоциты (их Т-популяция) оперированных животных в условиях адоптивного переноса побуждают лимфоидные клетки неоперированного реципиента к делению,
причем преимущественно в том органе, который поврежден у оперированного донора. В активирующем регенерацию эффекте иммунной системы существенная роль отводится Т-супрессорам [1]. В регуляции регенераторного процесса принимают участие не только лимфоциты, но и другие элементы иммунной системы. Высказана гипотеза о существовании двух механизмов с помощью которых лимфоциты участвуют в передаче регенераторного сигнала: макрофагзависимый, отвечающий за клеточную регенерацию, и макрофагнезависимый, отвечающий за внутриклеточную [2,12].
Представленные выше данные свидетельствуют, что исходное состояние иммунной системы во многом определяет течение патологического процесса и восстановление поврежденных структур в процессе регенерации [14,15].
Признание важной роли нарушений функций иммунной системы в патогенезе многих патологических процессов позволило предложить ряд новых подходов в терапии ряда заболеваний.
Прежде всего предложено включать в базовую терапию различных заболеваний мероприятия по иммунокоррекции.
Иммунокоррегирующее действие установлено у многих лекарственных препаратов различных классов. Вместе с тем в терапевтические схемы целесообразно включать иммуномодуляторы и иммунокорректоры. Главным в выборе иммуномодулятора является индивидуальная реакция иммунной системы больного, которая оценивается на основе показателей иммунного статуса, клинической картины процесса (стадия, форма, характер и др.). Дозировка, схема введения, последовательность, длительность и возможное сочетание ряда иммуномодуляторов также выбираются индивидуально. Адекватно проводимая иммунореабилитационная терапия влияет не только на иммунологический, но и биохимический и клинический статусы одновременно.
Использование иммунокорректора - дрожжевого рекомбинантного интерлейкина-2 человека (препарат Ронколейкин®) в комплексных схемах интенсивной терапии тяжелых ранений и травм предотвращает развитие тяжелой патологии, и кардинально изменяет в лучшую сторону течение травматической болезни [6]. Иммунокоррекция оказалась весьма перспективной и в комплексном лечении больных с воспалительными заболеваниями роговой и сосудистой оболочек глаза [17], и для стимуляции регенерации костной ткани
[7].
В качестве второго направления - эффективного при лечении системного воспаления -является экстракорпоральное подключение ксеноселезенки (свиньи) людям с различными патологическими состояниями и процессами [18]. Донорская селезенка выбрасывает в кровяное русло биологически активные вещества, усиливающие фагоцитарную
активность лейкоцитов и образование антител. Метод оказался весьма эффективным при лечении хирургического сепсиса, уросепсиса, экспериментальных перитонита, септического и травматического шока. Эффективен метод и при лечении иммуноневрологических заболеваний для устранения гуморального аутоаллергического фактора [16].
Третьим перспективным направлением представляется получение аутопротезов для пластики органов и тканей. Суть метода состоит в том, что под кожу вшивается пластиковая основа, вокруг которой, как инородного тела, развивается воспалительная реакция и формируется соединительнотканная капсула, повторяющая форму основы. В дальнейшем при ее использовании для пластики поврежденного органа она заселяется стволовыми клетками, дающими начало формированию нормальной структуры ткани. Этот прием показал высокую эффективность при пластике сосудов [10,20].
Четвертым направлением является использование иммунологических подходов для разработки новых и усовершенствования применяющихся методов лечения, а также для получения новых лекарственных препаратов.
Это прежде всего препараты в основе которых лежат биологические соединения природного происхождения, обладающие свойствами регуляторов иммунитета и обменных процессов организма. Примером такого препарата может служить сывороточный белок альфа-фетопротеин, обладающий выраженными
иммуносупрессивными свойствами [13]. Препарат оказался высоко эффективным при лечении бронхиальной астмы, пневмокониозов, инфильтративного туберкулеза легких, хронических гепатитов и циррозов печени, тиреоидита Хашимото, неспецифического язвенного колита и болезни Крона, хронической ишемии нижних конечностей, ожоговой болезни, опухолевых заболеваний [13].
Большие надежды в лечении нарушений иммунитета при раковых заболеваниях связаны с клеточными вакцинами на основе дендритных клеток, которые нагружаются вне организма антигенами в виде пептидов или клеточных лизатов, а затем вводятся в больной организм. Дендритные клетки, обработанные опухолевым антигеном в присутствии факторов, повышающих его иммуногенность (ФНОа, ИЛ-1 в, ЛПС, среда, кондицированная моноцитами, аналог вирусной РНК - полиинозиновая-цитидиловая кислота), способны эффективно презентировать антиген и вызывать развитие Т-клеточного иммунного ответа на него, что было показано в ряде исследований in vitro, в экспериментах на животных и даже в опытах на здоровых добровольцах [22,23,27]. Предполагается, что такая стимуляция иммунной системы заставляет организм активно бороться с опухолью.
Теоретические положения, полученные при изучении цитотоксических сывороток, послужили основой для использования моноклональных антител в клинической практике.
В организме онкологических больных находят характерные для опухоли антигены (так называемые, «опухоле-ассоциированные»), отсутствующие в нормальных тканях. В настоящее время разработана технология получения к ним моноклональных актител. Эти антитела специфически связываются с антигеном злокачественных клеток, вызывая их гибель в результате каскада иммунологических реакций. Наиболее популярными препаратами моноклональных антител к опухоле-ассоциированным антигенам являются Мабтера или ритуксимб (химерические анти-СБ20 моноклональные антитела, обладающие способностью специфически связываться с трансмембранным антигеном СБ20 нормальных и злокачественных В-лимфоцитов, индуцируя антителозависимую и комплементзависимую цитотоксичность) и Герцептин.
Перспективным является использование моноклональных антител для создания иммунологического фильтра, «сорбента». Сущность метода состоит в том, что
привязанные к ферромагнитным микрочастицам моноклональные антитела, находясь в магнитном поле, могут высоко специфично извлекать клетки, например из костного мозга или из опухоли. Затем иммуномагнитный сорбент отделяют и остаются только извлеченные клетки.
С помощью такого сорбента можно связывать и удалять клетки (например, злокачественные) или получать из костного мозга здоровые клетки - родоначальники кроветворения, которые могут использоваться для введения этому же больному в случае повреждения кроветворения.
Разрабатываются новые лекарственные препараты, в которых направленный транспорт обеспечивается либо антителами, либо цитокинами, с которыми спаяно действующее начало. Примером таких препаратов могут служить иммунотоксины - комплекс между антителом и каталитической субъединицей какого-либо белкового яда микробного (дифтерийного токсина), растительного (рицина, абрина и др.) или животного (меллитина
- активного компонента пчелиного яда) происхождения.
Распознавание клетки-мишени носителем может осуществляться либо путем взаимодействия с экспрессируемым последней специфическим антигеном, либо с имеющимся на мишени рецептором. Исходя из этого в качестве носителя могут выступать моноклональные антитела, либо лиганды (белки).
В настоящее время получены иммунотоксины, представляющие собой токсин, блокирующий синтез белка, соединенный со связывающимися с клетками лигандами, включая моноклональные антитела и факторами роста, мишенью для которых служат
опухолевые клетки из кроветворной ткани. Белковый токсин из растений или бактерий подавляет активность ферментов, участвующих в синтезе белка и индуцирует апоптоз. Токсины растений, в частности рицин, будучи химически соединены с
моноклональными антителами, показали высокую эффективность в отношении некоторых типов лимфом и лейкемий.
Препарат аристатин получен на основе моноклональных анти-СБ5 (ICO-80) и А цепи растительного токсина рицина. Он избирательно уничтожает злокачественные клетки в костном мозге больных злокачественными заболеваниями крови. Под защитой аристатина больным можно также пересаживать клетки собственного костного мозга после химиотерапии и защищать, таким образом систему кроветворения.
Единственным разрешенным к применению препарат, содержащий белковый токсин, является денилейкин дифтитокс. Он представляет собой белок, получаемый в результате слияния аминокислотных последовательностей дифтерийного токсина и интерлейкина-2
- фактора роста Т-клеток. Он действует на Т-супрессоры, имеющие на клеточной поверхности рецепторы к интерлейкину-2, и связывается с фрагментом рецептора CD25. При попадании внутрь клетки препарат блокирует синтез белков, что приводит к гибели клетки в течении нескольких часов. Подавляя Т-супрессоры он возвращает CD8+ T-лимфоцитам - способность атаковать и уничтожать клетки меланомы. Препарат оказался эффективным по отношению В и Т-клеток лимфомы не Ходжкинского типа, при лечении хронического лимфолейкоза и острой реакции отторжения трансплантата при пересадке аллогенных стволовых кроветворных клеток [29].
Приведенные данные свидетельствуют о достаточной обоснованности выделение весьма перспективного для физиологии медицины раздела - иммунопатофизиологии, позволяющего по-новому взглянуть на патогенез целого ряда патологических процессов и наметить новые пути в терапии ряда заболеваний.
TOPICAL QUASTION AND PROSPECTS OF DEVELOPMENT OF IMMUNOPATHOPHYSIOLOGY
B.G. Yushkov, V.G. Klimin The institute of immunology and physiology
The full review about researches, concerning new approach of physiology-immunopathophysiology was given.
Литература
1. Бабаева А.Г. Регенерация и система иммуногенеза. - М.: Медицина, 1985. - 256 с.
2. Данилова И.Г. Влияние системы фагоцитирующих мононуклеаров на регенерацию тканей с разной восстановительной способностью: автореф. дис... докт.биол. наук. -Екатеринбург, 2006. - 50 с.
3. Киркин Б.В. Новое в изучении болезни Крона // Рус. мед. журнал. - 1996. - Т. 4, № 3.
- С.12-15.
4. Климов А. Н. Аутоиммунная теория атерогенеза и концепция модифицированных липопротеинов // Вест. АМН СССР. - 1990. - № 11. - С. 30-36.
5. Корнева Е. А. Иммунофизиология - истоки и современные аспекты развития // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2000. - № 8. - С. 36-44.
6. Лебедев В.Ф., Козлов В.К., Гаврилин С.В. и др., Иммунотерапия рекомбинантным интерлейкином-2 тяжелых ранений и травм. - СПб.: СПб. ун-та, 2002. - 72 с.
7. Осипенко А.В., Черешнев В.А. Иммунобиологические механизмы регенерации тканей. - Екатеринбург: УрО РАН, 1997. - 130 с.
8. Сафаров С.Ю., Тюнина Г.К., Гаджиев М.А. Селезенка и защитная функция организма // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1983. - № 5. - С. 86-91.
9. Сафаров С.Ю., Цыпин А.Б., Прохоров В.Я. и др., Сорбционная детоксикация ксеноселезенкой при стафилококовых поражениях в эксперименте // Патол. физиология и эксперим. терапия. - 1986. - № 6. - С. 34-39.
10.Тюменцева Н.В. Физиологические подходы к восстановлению локальной гемодинамики: автореф. дис. . канд. биол. наук. - Екатеринбург, 2006. - 23 с.
11.Федоров Н.А., Скуркович С.В. Экспериментальные исследования по иммунотерапии ожоговой болезни // Хирургия. - 1955. - № 9. - С. 48-54.
12.Храмцова Ю. С. Роль иммунной системы в регуляции регенерации тканей с разной восстановительной способностью: автореф. дис. ... канд. биол. наук. - Челябинск, 2005. -22 с.
13.Черешнев В.А., Родионов С.Ю., Черкасов В.А. и др. Альфа-фетопротеин. -Екатеринбург: УрО РАН, 2004. - 376 с.
14.Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Абидов М.Т. и др. Морофогенетическая функция иммунокомпетентных клеток при восстановительных процесса в печени // Иммунология -2004. -Т. 25, № 4. - С. 204-206.
15.Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Данилова И.Г. и др. Функциональное состояние иммунной системы и гемопоэзмодулирующие свойства лимфоцитов // Рос. физиолог. журнал им. И.М.Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 8. - С. 1026-1032.
16.Черешнев В.А., Юшков Б.Г., Климин и др. Иммунофизиология. - Екатеринбург: УрО РАН, 2002. - 259 с.
17.Черешнева М.В., Шилов Ю.И. Черешненев В.А. и др. Иммунокоррекция в комбинированном лечении больных с воспалительными заболеваниями роговой и сосудистой оболочек глаза. - Екатеринбург: УрО РАН, 2004. - 253 с.
18.Шумаков В.И., Цыпин А.Б., Сафаров С.Ю. и др., Экстракорпоральное подключение донорской селезенки с целью детоксикации организма // Хирургия. - 1985. - № 4. - С. 110-114.
19.Юшков Б.Г., Черешнев В.А., Климин В.Г. и др. Иммунная система и регуляция физиологических функций. - Екатеринбург: УрО РАН, 2001. - 74 с.
20.Юшков Б.Г., Черешнев В.А., Тюменцева Н.В. и др. Роль надпочечников в формировании аутопротезов для ангиопластики // Вест. Уральс. мед. академ. науки. -2004. - № 3. - С. 57-60.
21.Buchwald D., Komaroff A. L. Symptoms and signs of chronic fatigue syndrome // Rev. Infect. Dis. - 1991. - Vol. 13, N 1. - P. 8-11.
22.Chen Z, Dehm S, Bonham K, Kamencic H. e.a.. DNA array and biological characterization of the impact of the maturation status of mouse dendritic cells on their phenotype and antitumor vaccination efficacy // Cell Immunol. - 2001. - Vol. 214, N 1. - P. 60-71.
23.Dhodapkar M.V., Bhardwaj N. Active immunization of humans with dendritic cells // J. Clin. Immunol. - 2000. - Vol. 20, N 3 - P. 16-173.
24.Hammond M.G., Oh S.,T, Anners J. e.a. The effect of growth factors on the proliferation of human endometrial stromal cells in culture // Am. J. Obstet. Gynecol. - 1993. - Vol. 168. - P. 1131-1136.
25.Hill J.A. Immunology and endometriosis.// Fertil Steril., 1992., vol. 58.,№ 2., p. 262-264
26.Pardo C.A., Vargas D.L., Zimmerman A.W. Immunity, neuroglia and neuroinflammation in autism // Int. Rev. Psychiatry. - 2005. - Vol. 17, N 6. - P. 485-495.
27.Sallusto F, Lanzavecchia A Efficient presentation of soluble antigen by cultured human dendritic cells is maintained by granulocyte/macrophage colony,stimulating factor plus interleukin 4 and downregulated by tumor necrosis factor alpha // J. Exp. Med. - 1994. - Vol. 179, N 4. - P. 1109-1118.
28.Schoenenberger G.A., Burn toxins isolated from mouse and human skin. Their characterization and immunotherapy effects // Monogr. Allergy. Basel. - 1973. - Vol. 9. - P. 72139.
29.Turturro F. Denileukin diftitox: a biotherapeutic paradigm shift in the treatment of lymphoid,derived disorders // Expert Rev. Anticancer Ther. - 2007. - Vol. 7, № 1. - P. 11-17.
30.Vargas D.L., Nascimbene C., Krishnan C. e.a. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism // Ann. Neurol. - 2005. - Vol. 57, N 1. -P. 67-81.
