Актуальные проблемы лечения подагры Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

УДК 616-002.78-08

АКТУАЛЬНЫЕ ПРОБЛЕМЫ ЛЕЧЕНИЯ ПОДАГРЫ

М.С.Петрова, Т.Г.Шемеровская, В.И.Мазуров Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Росздрава Клиническая ревматологическая больница № 25, Санкт-Петербург

ACTUAL PROBLEMS OF GOUT TREATMENT

M.S.Petrova, T.G.Shemerovskaya, V.I.Mazurov St.-Petersburg Medical Academy of Postgraduate Studies, Russia Clinical Hospital for Rheumatology Diseases № 25, St.Petersburg

© М.С.Петрова, Т.Г.Шемеровская, В.И.Мазуров, 2011 г.

В настоящее время подагра рассматривается как важная проблема не только в ревматологии, но также и в других областях медицины. Актуальность проблемы связана с высоким распространением заболевания среди трудоспособного населения, ранним развитием осложнений, инвалидиза-цией больных. Проблемы купирования острой подагрической атаки, выбор комплексной терапии для длительного лечения хронической формы заболевания, определение тактики при ведении больного с бессимптомной гиперурикемией, лечение сопутствующей патологии у пациентов с подагрическим артритом широко обсуждаются в литературе и требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: гиперурикемия, подагра, эфферентная терапия, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), глюкокортикостероиды (ГКС). колхицин.

Nowadays the gout is considered to be a significant problem not only in rheumatology, but also in other areas of medicine. The problems of treatment of acute gout attack, choosing the combined-modality therapy for chronic disease, management of asymptomatic hyperuricemia and rational approach to co-morbidities, accompanying gouty arthritis are widely discussed in contemporary literature and need further investigation.

Key words: hyperuricemia, gout, NSAIDs, glucocorticoids. colchicine.

Проблемы диагностики и лечения подагры, несмотря на долгую историю изучения, не потеряли своей актуальности и в настоящее время. Подагрой страдает около 0,1% населения, она редко диагностируется у детей и женщин, преимущественно встречается у мужчин в возрасте старше 40 лет, хотя имеются описания случаев подагры в любом возрасте. Пик заболеваемости у женщин приходится на возраст старше 60 лет. В последние годы ряд исследователей отмечает повсеместный рост численности больных подагрическим артритом среди женщин [1].

Соотношение мужчин и женщин, больных подагрой, составляет 7:1. Заболеваемость подагрой, по данным ряда авторов, в различных популяциях находится в пределах 5-50 случаев на 1000 мужчин и 1-9 — на 1000 женщин. Количество новых случаев в год составляет от 1 до 3 на 1000 у мужчин и 0,2 на 1000 — у женщин. Даже в странах СНГ заболеваемость подагрой неодинакова и колеблется от 2 случаев на 10 000 населения в Иркутске, до 12 — в Душанбе и 26 — в Одессе [2].

80-90% больных подагрой — люди среднего и старшего возраста с предшествовавшей в течение 20-30 лет бессимптомной гиперурикемией.

Анализ случаев обращения за неотложной помощью показал, что у 9% больных с поражением суставов был зарегистрирован приступ подагры. Доля больных подагрой среди страдающих ревматическими заболеваниями за последнее время увеличилась до 7-8%. Важно также и то, что у большей части боль-

ных диагноз устанавливается поздно. Так, по данным

В.А. Насоновой, частота диагностических ошибок в первый год болезни превышает 90%, через 7 лет от начала заболевания правильный диагноз устанавливают лишь у 40% больных [3].

Несмотря на успехи в лечении подагры, она по-прежнему служит частой причиной потери трудоспособности. Имеются определенные трудности в подборе медикаментозной терапии, что связано с побочным действием урикодепрессоров и урикозуретиков, а также с ограничением их применения на фоне снижения функции почек.

Основополагающим метаболическим расстройством при подагре является гиперурикемия. У большинства пациентов она остается бессимптомной на протяжении многих лет, а иногда и всю жизнь. Стадия бессимптомной гиперурикемии заканчивается с первой подагрической атакой или с развитием уро-литиаза. Риск развития подагры или камнеобразова-ния повышается с нарастанием выраженности и продолжительности гиперурикемии [4]. Так, по данным Фремингемского исследования, развитие подагрического артрита наблюдается у 17% мужчин и женщин с урикемией 70-79 мг/л, у 25% — до 80-89 мг/л и у 90% — при урикемии выше 90 мг/л.

По современным представлениям, повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови не только является фактором риска развития подагры, но и ассоциировано с метаболическим синдромом, а также

увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений, хронических заболеваний почек [5, 6].

Изучение патогенеза подагрического артрита помогает определить точки приложения гипоурикеми-ческих препаратов (ингибиция ксантиноксидазы, повышение экскреции мочевой кислоты посредством иКАТ-1-транспортной системы, расщепление мочевой кислоты аналогами уриказы). Ключевым звеном в патогенезе подагрического артрита является кри-сталл-индуцированное воспаление. Доказана ведущая роль провоспалительных цитокинов в генезе подагрического артрита, а противовоспалительных ци-токинов — в самоограничении воспаления [7].

В 2006 г. ученые Лозаннского университета показали, что внутриклеточные белковые комплексы — ин-фламмасомы, в состав которых входят каспазы, образуются не только в рамках неспецифического врожденного иммунитета, но и в ответ на токсическое действие мочевой кислоты [8]. Каспазы, способствующие активации интерлейкина-1 (ИЛ-1), известны тем, что с них начинается многоуровневый каскад, приводящий к апоптозу клеток. Сегодня разработаны препараты (анакинра), блокирующие эти механизмы, то есть опосредованно блокирующие ИЛ-1.

Современная классификация подагры включает бессимптомную гиперурикемию, острый подагрический артрит, хроническую тофусную подагру, характеризующуюся формированием в течение ряда лет околосуставных тофусов на фоне рецидивирующих подагрических атак, а также мочекислый уролитиаз и другую ассоциированную с подагрой патологию почек [9].

Лечение подагры включает комплекс немедикаментозных и медикаментозных методов, направленных на снижение уровня мочевой кислоты в крови и профилактику поражения различных органов и систем. Его проводят в зависимости от стадии болезни (острая атака или межприступный период, хроническая форма).

Можно выделить 3 основные задачи в лечении этого заболевания:

— быстрое и безопасное купирование острого подагрического артрита;

— предотвращение рецидивов артрита и осложнений, связанных с гиперурикемией;

— профилактика и лечение сопутствующих заболеваний и осложнений лекарственной терапии.

Следует отметить, что, несмотря на наличие целого ряда противоподагрических препаратов, адекватное регулярное лечение получает меньшинство больных подагрой [10]. Возможно, это связано с отсутствием проспективных исследований, позволяющих обосновать показания к началу патогенетической терапии, определить ее длительность и регулярность, а также выбрать наиболее эффективные методы лечения, обладающие минимальными побочными эффектами. Успешное лечение подагры возможно только при совместных усилиях врача и больного, при рациональной комбинации нефармакологических и медикаментозных методов лечения (рекомендации экспертов Европейской антиревматической лиги) [11].

Целью исследования была оценка эффективности различных вариантов купирования острой подагрической атаки, лечения хронической подагры.

Нами проведен анализ работы Санкт-Петербургского городского клинического центра подагры за 2005-2007 гг.

Проанализированы количество амбулаторных посещений, распределение больных по полу и возрасту, частота сопутствующих заболеваний. Представлены результаты применения колхицина, НПВП, глюкокортикостероидов (ГКС) при купировании подагрической атаки; эффективность проведения экстракорпоральной гемокоррекции.

Обследованы 3 группы больных: 1 группа — 165 больных подагрой. Средний возраст составил 49,8±7,0 лет, из них 90% мужчин (148) и 10% женщин (17). 2 группа — 167 больных с бессимптомной гипе-рурикемией, средний возраст 50,3±6,2 лет, преобладали женщины 56% (94), мужчины составили 44% (73). В контрольную группу вошли 162 пациента с нормальным уровнем мочевой кислоты и отсутствием воспалительной артропатии. Их средний возраст 50,1±7,1 лет, в группе также преобладали женщины, составляя 59% (96), мужчины — 41% (66). С учетом анамнестических данных проанализированы сопутствующие заболевания.

Проведено стандартное клиническое, биохимическое, рентгенологическое обследование, УЗИ почек, оценивались проба Реберга, суточная экскреция, клиренс мочевой кислоты. Обследование выполнено исходно и через 3 года проспективного наблюдения.

За период 2005-2007 гг. отмечено увеличение количества амбулаторных посещений больными подагрой (соответственно 1514, 2145, 2983 человек, р<0,05), число женщин возросло в 2 раза (с 5% до 11%).

За период наблюдения у 18 пациентов 2-й группы отмечено развитие классического подагрического артрита, причем исходный уровень мочевой кислоты у этих больных был достоверно выше, чем у остальных пациентов (0,510±0,068 ммоль/л и 0,468±0,036 ммоль/л, р<0,05). Все больные — мужчины, средний возраст 52,3±4,2 лет.

У большинства больных 1-й и 2-й групп были диагностированы различные заболевания почек, артериальная гипертензия, ожирение (табл. 1). У этих больных частота заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом, была достоверно выше.

Кроме того, в группе больных подагрой и сахарным диабетом 2-го типа отмечено более тяжелое течение подагрического артрита — частые, упорные подагрические атаки, высокие значения оценки боли по ВАШ, раннее развитие поражения почек (табл. 2).

Характер медикаментозного лечения больных подагрой представлен в табл. 3. На фоне регулярной комплексной терапии у пациентов с хроническим течением заболевания отмечено уменьшение выраженности суставного синдрома (оценка боли по ВАШ до лечения — 63,1±3,1мм, на фоне лечения — 20,3±2,8 мм, р<0,01), улучшение функции почек (рис. 1), снижение лабораторных показателей активности. Наиболее эф-

Частота сопутствующих заболеваний в обследованных группах

Таблица 1

Сопутствующие заболевания 1-я группа 2-я группа Контроль

человек % человек % человек %

ИБС 84 51 54 32 34 21”

Артериальная гипертензия 93 56 61 37 38 23*

Сахарный диабет 2-го типа 43 26 31 19 24 15*

Ожирение 102 62 72 43 61 37*

Заболевания почек 133 81 121 72 109 67*’

Атеросклероз артерий нижних конечностей 19 12 12 7 12 21

Примечание: Достоверность различия с 1-й группой ’ — р<0,001; ** — р<0,05.

Таблица 2

Клиническая характеристика больных подагрой в сочетании с сахарным диабетом 2-го типа

Показатели Группы больных

подагра подагра и СД 2-го типа Р

Интенсивность боли по шкале ВАШ (мм) 45,8+19,5 64,7+19,0 <0,001

Число суставных атак в год 8,3+4,6 11,2+4,0 <0,001

Длительность суставных атак (дни) 3,0+1,3 5,1+1,1 <0,05

Ухудшение показателей функции почек (% больных) 42 54 <0,05

Таблица 3

Характер терапии у больных острой и хронической подагрой

Вид терапии Число больных % от общего числа

острая подагра хрон. подагра острая подагра хрон. подагра

НПВП 69 62 90,7 69,6

Колхицин 43 18 56,6 20,2

Глюкокортикостероиды 34 2 44,7 2,3

Урикодепрессоры 31 54 40,8 60,6

Урикозуретики — 12 — 13,4

Препараты, улучшающие 57 71 75,0 79,8

микроциркуляцию

Энтеросорбенты 47 58 61,9 65,2

фективно сочетание регулярной базисной терапии (в большинстве случаев — урикодепрессоры), курсов энтеросорбентов, сосудистых препаратов, а при упорном течении артритов — низких доз колхицина (от 1 мг до 0,5 мг/сут).

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

□ Регул, терапия О Нерегул. терапия

І I---------------------------------------------------------1

Клуб, фильтр, (мл/м)

Сут. экскр. (ммоль/с)

Клиренс (мл/м)

* — различие с показателем при нерегулярной терапии статистически достоверно (р<0,01).

Рис. 1. Клубочковая фильтрация, суточная экскреция и клиренс мочевой кислоты у больных с регулярным и нерегулярным лечением подагры

Для купирования подагрической атаки более чем 90% пациентов были назначены НПВП в высоких дозах. У 12 больных (17,4%) отмечена плохая переносимость препаратов (аллергические реакции, боли в эпигастрии, гепатотоксичность), у 26 (37,7%) эффект НПВП оказался недостаточным для купирования подагрической атаки. Таким образом, лишь 44,9% пациентов отмечали хорошую переносимость и значительное уменьшение суставного синдрома на фоне приема НПВП (индекс ВАШ снизился с 83,4±3,5 мм до 23,8±2,4 мм, р<0,01).

Согласно рекомендациям экспертов Европейской антиревматической лиги (ЕИЬАК), наряду с НПВП, препаратом первой линии при купировании подагрической атаки является колхицин. В нашем исследовании колхицин был назначен 43 пациентам (56,6%). За 2 суток лечения полный клинический эффект достигнут у 18 больных (43%), частичный — у 14 (33%). Не отметили эффекта либо не смогли продолжить прием препарата из-за побочного действия 11 больных (24%).

Наиболее высокая эффективность при купировании болевого синдрома отмечена при назначении глюкокортикостероидов (ГКС). Из 34 пациентов, которым были назначены ГКС (периартикулярно, в виде пульс-терапии) полный клинический эффект отметили 23 (67,4%), остальные 11 пациентов отметили значительное улучшение, нежелательных эффектов не наблюдалось.

Пациентам с высокой клинико-лабораторной активностью, значительным снижением показателей функции почек (клубочковая фильтрация, клиренс и экскреция мочевой кислоты) проводили плазмооб-мен экстракорпорально модифицированной аутоплазмой (ПОЭМП). Проспективное наблюдение в течение 3 лет осуществлено за 46 больными. Среди них преобладали пациенты с уже имеющимся поражением почек (67,4%), длительностью заболевания около 10 лет и достаточно тяжелым течением заболевания.

Оценивая характер течения подагры на фоне регулярных (через 6-8 месяцев) курсов ПОЭМП, у 82% больных мы отметили значительное снижение интенсивности боли по ВАШ (с 83,5±4,1 мм до 18,3±3,8 мм, р<0,01), уменьшение количества пораженных суставов, частоты и длительности подагрических атак, снижение лабораторной активности, а также достоверное повышение показателей функции почек. Обострение заболевания (синдром рикошета) отмечено лишь у 6 пациентов, что потребовало проведения дополнительной операции ПОЭМ. Оценка динамики клинико-лабораторных показателей у пациентов, страдающих подагрическим артритом, на фоне регулярных курсов ПОЭМП подтвердила высокую эффективность комплексной терапии заболевания. Отмечено достоверное снижение уровня мочевой кислоты, холестерина, глюкозы, повышение клубочковой фильтрации (рис. 2).

курсы энтеросорбентов, а при неэффективности данных рекомендаций — прием низких доз аллопуринола (50-100 мг/сут). От предложенных мероприятий отказались 47 человек (28%). Остальные 120 пациентов строго соблюдали диету, исключили приём алкогольных напитков, употребляли 1,5-2,0 л щелочного питья в сутки. Из них 64 принимали энтеросорбенты (поли-фепан 10-14 дней в месяц), а 26 в связи с упорной ги-перурикемией получали аллопуринол в низких дозах.

За три года наблюдения из 167 пациентов у 18 дебютировала подагра (10,8%), из них 14 человек не получали уратснижающую терапию.

Полученные данные позволяют предположить, что стойкая гиперурикемия, рефрактерная к немедикаментозным мероприятиям (диета, щелочное питье, снижение массы тела), должна служить показанием к назначению уратснижающей терапии.

Заключение. У больных подагрой и у лиц с бессимптомной гиперурикемией достоверно выше частота заболеваний, ассоциированных с метаболическим синдромом, по сравнению с контрольной группой. Наличие у больного сахарного диабета 2-го типа утяжеляет течение подагры и ухудшает прогноз заболевания.

Оценка эффективности колхицина, ГКС для купирования подагрической атаки подтвердила рекомендации ЕИЬАК о целесообразности данного вида лечения. Проведение комплексного лечения с применением экстракорпоральной гемокоррекции приводит к достоверному улучшению ряда биохимических показателей, что предотвращает дальнейшие метаболические нарушения, сохраняет показатели функции почек, улучшая прогноз заболевания. Наше исследование показало, что пациенты, страдающие гиперури-кемией, обязательно нуждаются в проспективном наблюдении; в случаях упорной гиперурикемии целесо-

До После

Л Г-

ч 5 о

,4

я

Л о

к3

СЦ § 2 X

о

До После

5,8

5.6 '>5-4 ¡5,2

Л

ю г; о 5 и 2

Й 4,8

4.6 4,4

До После

90

80

70

к 60 к

50

I40

* 30 20 10 0

До После

* р<0,01

Рис. 2. Динамика биохимических показателей на фоне комплексного лечения больных подагрой с применением ПОЭМП

На протяжении трех лет мы проводили проспективное наблюдение за 167 пациентами с бессимптомной гиперурикемией (2-я группа).

Всем пациентам были даны рекомендации, направленные на нормализацию уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Прежде всего — соблюдение диетических рекомендаций, обильное щелочное питье,

образно назначение медикаментозной гипоурикеми-ческой терапии.

Представленные данные подтверждают необходимость дифференцированного подхода к лечению подагры с учетом клинической формы заболевания, а также подтверждают целесообразность регулярной длительной терапии хронического подагрического артрита.

Все более актуальным становится вопрос о тактике врача при выявлении у пациента бессимптомной ги-перурикемии. Необходимо изучать новые рациональные пути лечения пациентов, страдающих подагрой. При выборе терапии необходимо учитывать активность заболевания, степень поражения почек и сопутствующую патологию.

ЛИТЕРАТУРА

1. Барскова В.Г., Насонова В.А. Дифференциальная диагностика подагрического артрита и методы его купирования // Российский медицинский журнал — 2004. — № 8. — C. 399.

2. Мазуров В.И., Петрова М.С., Беляева И.Б. Подагра // «Феникс». Санкт-Петербург. — 2009. — С. 7-8.

3. Насонова В.А., Барскова В.Г. Ранние диагностика и лечение подагры —научно-обоснованное требование улучшения трудового и жизненного прогноза больных // Научно-практическая ревматология. — 2004. — № 1. — С. 5-7.

4. Dincer H.E., Dincer A.P., Dennis Levinson J. Asymptomatic hyperuricemia: To treat or not to treat // Cleveland Clinic Journal of Medicine. —August 2002. — Vol. 69. — № 8. — 596-597.

5. Waring W.S., Adwani S.H., Breukels О., Webb DJ., Maxwell S.R. Hyperuricaemia does not impair cardiovascular function in healthy adults // Heart. — 2004. — №90. — 155-159.

6. Сеидова Г.Б. Мочевая кислота как один из критериев метаболического синдрома // Эфферентная терапия. — 2005. — Том 11. — C. 28-32.

7. Барскова В.Г., Кудаева Ф.М. Кристаллические артропатии в кн. Ревматология. Национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова и В.А. Насоновой // М. — 2008. — С. 372-380.

8. Martinon F., Petrilli V., Mayor A., Tardivel A., TschoppJ. Gout-associated uric acid crystals activate the NALP3 inflammasome // J. Nature. — 2006. — 440. — P. 237-241.

9. Мухин Н.А. Подагра: лики болезни // Современная ревматология. — 2007. — № 1. — С. 5-9.

10. Li E.K. Gout: a review of its aetiology and treat -ment.//Hong Kong Med. J. — 2004. — Aug; 10 (4). —

C. 261-270.

11. Zhang W., Doherty M., Bardin T. et al. Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT) EULAR Standing Committee For International Part II: Management. Report of a task force of the EULAR evidence based recommendations for gout // Ann. Rheum. Dis. — 2006. — 65. — P. 1312-1324.