CC BY
321
фармация
логического эффекта всего комплекса БАС растительных объектов.
Биологически активные соединения
Основное действие Сопутствующее действие
Побочное действие Токсическое действие
ФИТОСУБСТАНЦИЯ (лекарственный препа -рат, лекарственная субстанция, ищиви -дуальное вещество, лекарственный сбор)
Сопутствующие ....... Основное действие
вещества =
Сопутствующее действие
Побочное действие
Токсическое действие
Рис. 1. Формирование фармакологического эффекта вещества
и фитопрепарата.
Этими составляющими являются данные по механизму действия опять же индивидуальных БАС, выделенных в значительных количествах (достаточных для фармакологических исследований) и очищенных действующих веществ из ЛРС -что само по себе является сложной проблемой в фармакогнозии. В этой связи имеющиеся на сегодняшний день сведения такого рода носят «островковый» и разрозненный характер, что позволяет лишь косвенно судить о механизмах действия, лежащих в основе развития эффектов, и не позволяют воссоздать полную картину протекающих процессов.
На протяжении последних десятилетий и ориентиром, и критерием в поиске путей использования лекарственных растений было и остается получение данных о наличии и выраженности фармакотерапевтических эффектов с использованием принятых методик экспериментального доклинического изучения новых фармакологических средств и в последующем - опыт клинических наблюдений. Эффективность такого подхода несомненна, тем более что одной из отправных точек в этом направлении является веками накопленные сведения народной отечественной медицины. Но, тем не менее, следует признать, что получение только эмпирических данных, без научно обоснованного подхода в изучении компонентного состава БАС и обусловленных их содержанием биологической активности, не позволяет в полной мере исчерпать заложенный в растениях целебный потенциал.
В этой связи последние 10-15 лет формируется в отдельное направление дисциплина «фитофармакология», которую можно рассматривать как раздел классической фармакологии, предметом изучения которой является фармакодинамика и фармакокинетика лекарственных препаратов и субстанций растительного происхождения. Последнее обстоятельство обусловливает необходимость рассмотрения данной дисциплины как перекрывающейся отрасли знаний в области фармакологии и фармакогнозии (рис. 2).
На наш взгляд, основной целью данной дисциплины является выявление взаимозависимостей в триаде: Что действует?
Как? Каков результат? И соответственно замыкает круг ответ на вопрос: какие БАС должны содержаться в ЛРС и фитопрепарате для достижения желаемого фармакотерапевтического эффекта? Эта взаимозависимость представлена на рис. 2.
Механизм действия БАС и фитосубстанции
Химический состав БАС фитосубстанции
Рис. 2. Схема фитофармакологического изучения фитосубстанции.
Перед современной фитофармакологией стоит триединая задача: с позиций данных по химическому составу определить действующие начала в ЛРС, изучить их механизм действия, выявить обусловленные фармакотерапевтические эффекты. Это позволит обоснованно вести целенаправленный поиск соединений с заданными свойствами в уже использующихся и перспективных лекарственных растениях для получения фитопрепаратов той или иной фармакотерапевтической группы, получать высокоэффективные и безопасные фитопрепараты, рационально использовать фитотерапию для лечения и профилактики широкого круга нозологий.
Средствами достижения стоящих наукоемких задач видится совокупность современных фитохимических подходов в изучении химического состава ЛРС, традиционных подходов в выявлении и оценке фармакологических эффектов, современные достижения в области изучения рецептивных и пострецептивных механизмов действия лекарственных веществ, включая развитие нанотехнологического направления, а также методы математического моделирования.
В Самарском государственном медицинском университете на протяжении последних 10-15 лет в обсуждаемом перспективном направлении ведется интенсивная работа на базе нескольких кафедр. На некоторых результатах исследований в области фитофармакологии лекарственных растений, содержащих в качестве доминирующей группы БАС соединения фенилпропаноидной природы, необходимо остановиться подробнее для иллюстрации сформулированных теоретических положений.
Объектами исследования служило ЛРС, содержащее фенил-пропаноиды: плоды расторопши пятнистой [Silybum marianum (L.) Gaertn.], трава эхинацеи пурпурной [Echinacea purpurea (L.) Moench.], корневища и корни родиолы розовой (Rhodiola rosea L.) и других видов (Rhodiola species), трава мелиссы лекарственной (Melissa officinalis L.), кора сирени обыкновенной (Syringa vulgaris L.) и некоторые другие виды растений. В сравнительном плане также изучались выделенные из данных видов ЛРС индивидуальные соединения, стандартные образцы веществ (силибин, розавин, сирингин, цикориевая и розмариновая кислоты), разработанные лекарственные препара-
ты: «Эхинацеи пурпурной настойка", «Эхинацеи экстракт жидкий", «Родиолы розовой настойка", «Расторопши экстракт жидкий", комплексный препарат «Силибохол", «Мелиссы настойка", «Мелиссы экстракт жидкий", «Сирени настойка", а также препараты сравнения.
Медико-биологический блок исследований включал исследования по оценке безопасности лекарственных препаратов и изучению специфической фармакологической активности, выполненные в соответствии с рекомендациями Фармакологического Государственного комитета Минздравсоцразвития РФ.
Зависимости «компонентный состав БАС - биологическая активность» разработанных фитопрепаратов и индивидуальных доминирующих фенилпропаноидов были изучены в трех основных направлениях: антиоксидантная и гепатопротектор-ная активность, иммуномодулирующее действие и нейро-тропные свойства.
Полученные результаты позволили по-новому оценить вклад фенилпропаноидов на основе коричных спиртов и коричных кислот и их производных (лигнаны, неолигнаны, флаволигнаны) в формирование спектра фармакологической активности лекарственных препаратов вышеперечисленных растений. Важно отметить, что токсического и побочного действия для рассматриваемого класса БАС не отмечено (рис. 1); лекарственные препараты на их основе относятся к классу малотоксичных веществ.
При изучении антиоксидантного действия фенилпропаноидов на модели токсического гепатита, вызванного тетрахлор-метаном, установлено, что на звенья патологических процессов, связанных с нарушениями в системе «прооксидант - анти-оксидант», различные группы фенилпропаноидов, представленных в изучаемых растениях, влияют не одинаково: полная гамма свойств характерна для флаволигнанов расторопши пятнистой. Они, взаимодействуя со свободными радикалами, замедляют интенсивность радикальных реакций с уменьшением активности и концентрации образующихся токсичных перекисных продуктов, стабилизируют биологические мембраны клеток органов. Активизируется ферментативное звено гепатопротекторной защиты. Усиливается на этом фоне антитоксическая функции печени, в том числе за счет предотвращения истощения системы глутатиона. Кроме того, происходит стимуляция синтеза РНК в гепатоцитах, что способствует ускорению регенерации печени. Антиоксидантные свойства фла-волигнанов является важной составляющей гепатопротектор-ного действия лекарственных препаратов расторопши.
К моменту начала собственных исследований спорным представлялся вопрос о целесообразности применения трудоемкой и токсичной стадии очистки нативного комплекса БАС. При создании препаратов расторопши пятнистой (карсил, легалон, силимар, силибор, силибинин и др.) отечественные и зарубежные ученые ориентировались на получение и использование в качестве лекарственной субстанции силимарина - очищенной суммы трех доминирующих флаволигнанов растения. Основываясь на известном факте, что все флаволигнаны (опи-
Фармация
сано более 20) обладают гепатопротекторной активностью, в сравнительном аспекте нами изучен нативный комплекс соединений, представленный как целевая группа БАС в новых препаратах «Расторопши экстракт жидкий» и «Силибохол». По большинству параметров (антиокислительное действие, активация ферментативного звена эндогенной антиоксидантной защиты на примере супероксиддисмутазы и каталазы, уменьшение накопления продуктов ПОЛ, малонового диальдегида) установлено более эффективное влияние на окислительный стресс предложенных экстракционных препаратов на основе плодов расторопши в сравнении с силимарином, что, по всей видимости, связано с сонаправленным (синергетическим) действием компонентов всего нативного комплекса соединений фенольной природы. Причем речь идет не только об основных БАС, представленных флаволигнанами, но и группой сопутствующих БАС - флавоноидами (таксифолин), которые усиливают гепатопротекторное действие, что согласуется с предложенной схемой формирования фармакотерапевтического эффекта. В свою очередь основная группа БАС - флаволигнаны обладают ценным сопутствующим эффектом - нефропротек-торным и кардиопротекторным, а заложенные в них сильнейшие антиоксидантные свойства позволяют их рассматривать и как органопротекторы (рис. 1).
В отношении иммунотропных свойств при изучении фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов, клеточного (в варианте воспроизведения реакции гиперчувствительности замедленного типа) и гуморального (путем определения числа и функционирования антителообразующих клеток методом локального гемолиза) звена статистически значимых отличий в зависимости характера воздействия от структуры фенилпро-паноида (коричные спирты или кислоты, простые или сложные фенилпропаноиды, гликозилирование и место гликози-лирования и т. д.) не выявлено. Для всех изученных фитосуб-станций отмечено наличие иммуномодулирующего влияния на клеточное и гуморальное звено иммунитета, фагоцитоз. Лидером при этом среди изученных растений является эхина-цея пурпурная, что, по всей видимости, связано с разнообразным представительством диеновых коньюгатов кофейной кислоты в сочетании с высоким содержанием полисахаридно-го комплекса - группой сопутствующих БАС, обладающих иммуностимулирующими свойствами. Таким образом, в отношении иммунотропных свойств эхинацеи пурпурной мы имеем дело с совокупным вкладом группы основных БАС -фенилпропаноидов и сопутствующей группой БАС - полисахаридами в формирование фармакотерапевтического эффекта (рис. 1).
Нейротропная активность разработанных лекарственных препаратов и индивидуальных веществ - фенилпропаноидов изучалась в следующих направлениях: определение гипноген-ной и антигипногенной активности, ноотропной активности, влияние на физическую работоспособность и выносливость, на поведение животных в открытом пространстве, на показатели обучения, на формирование памяти, а также выявление анксиолитических свойств и антидепрессивной активности. В
фармация
частности, показано, что наиболее перспективными в плане создания тонизирующих и адаптогенных средств являются растения, содержащие производные коричных спиртов (роди-ола розовая, сирень обыкновенная, элеутерококк колючий и др.). Их гликозиды проявляют более выраженную биологическую активность по сравнению с соответствующими агликона-ми, а последние, в свою очередь, более активны, чем коричные кислоты и их производные, включая гликозилированные аналоги, для которых не характерны стимулирующие свойства (мелисса лекарственная, эхинацея пурпурная). При этом определенный вклад в тонизирующие свойства препаратов родио-лы розовой и сирени обыкновенной вносит и группа сопутствующих БАС - простых фенольных соединений, представленных салидрозидом и его агликоном п-тирозолом. В этой связи рациональным представляется извлечение всей гаммы соединений фенольной природы (фенилпропаноиды + простые фенольные соединения) с рассмотрением в качестве целевой группы БАС - фенилпропаноидов, определяющих фармакотерапевтический эффект (рис. 1 и 2).
На основании рассмотренных примеров, а также с учетом ряда других результатов, полученных по рассматриваемой проблеме, можно сделать важный практический вывод: при разработке высокоэффективных гепатопротекторных и имму-номодулирующих фитопрепаратов на основе изучаемых видов растений необходимо ориентироваться на извлечение нативного комплекса соединений и считать целевой группой БАС фенилпропаноиды. Нами в соответствии с этим предложены оригинальные технологические способы получения экстракционных препаратов на основе ЛРС расторопши пятнистой, родиолы розовой, эхинацеи пурпурной, мелиссы лекарственной и других растений (Патенты РФ на изобретения № 2102999, № 2133620, № 2134584, № 2139724, № 2155071, № 2209063, № 2139722, № 2147223, № 2155054, № 2185843).
Внедрение в медицинскую практику предлагаемых оригинальных фитопрепаратов позволит расширить арсенал совре-
менных лекарственных средств, использующихся в целях профилактики и лечения целого ряда заболеваний, в том числе - и патологических процессов, связанных с отрицательным воздействием на организм неблагоприятных экологических, производственных и других факторов, а также стрессовых ситуаций. В этом плане предлагаемая номенклатура лек-средств произведена из видов ЛРС, содержащих комплекс БАС, обеспечивающий в ряде случаев кроме обсуждаемого спектра фармакологической активности и общее оздоравли-вающее (органопротекторное) действие на организм за счет дополнительных антиоксидантных, спазмолитических, седа-тивных, адаптогенных, тонизирующих и других свойств.
ш
ЛИТЕРАТУРА
1. Авдеева Е.В. Гепатопротекторные свойства фенилпропаноидов и их производных. В кн.: Экология и здоровье человека: материалы X Всероссийского конгресса. Самара, 2004; с. 89-96.
2. Арзамасцев А.П., Шкарина Е.И., Максимова Т.В., Пахомов В.П., Никулина И.Н., Лозовская Е.П., Чумакова З.В., Сапежинский И.И. Оценка показателей антиоксидантной активности препаратов на основе лекарственного растительного сырья. Хим.-фармац. журнал 1999. - Т. 33, 11: 17-20.
3. Куркин В.А. Фенилпропаноиды - перспективные природные биологически активные соединения. - Самара: СамГМУ, 1996. 80 с.
4. Куркин В.А. Фармакогнозия: учебник для студентов фармацевтических вузов. - 2-е изд. переработ. и доп. - Самара: ООО «Офорт», ГОУ ВПО «СамГМУ», 2007. 1239 с.
5. Куркин В.А., Запесочная Г.Г., Авдеева Е.В., Ежков В.Н. Фенилпропаноиды лекарственных растений (монография).- Самара: О ОО «Офорт», 2005. 120 с.
6. Саратиков А.С., Венгеровский А.И. и др. Эффективность гепа-тозащитных средств при экспериментальном хроническом гепатите. Эксперим. и клинич. фармакология. - 1996; 1 : 59-60.
7. Шкарина Е.И., Максимова Т.В., Никулина И.Н., Лозовская Е.П., Чумакова З.В., Пахомов В.П., Сапежинский И.И., Арзамасцев А.П. О влиянии биологически активных веществ на антиоксидантную активность фитопрепаратов. Хим.-фармац. журнал 2001. - Т. 35, 6 : 40-47.
8. Bauer R., Wagner H. Echinacea: Handbuch for Artze, Apotheker und andere Naturwissenschaftler. Stuttgart: Wissenschaftliche Verlagsgeselschaft, 1990.
9. Kurkin V.A. Phenуlpropanoids from Medicinal Plants: Distribution, Classification, Structural Analysis, and Biological Activity. Chemistry of Natural Compounds 2003. - Vol. 39, No. 2 : 123-153.
10. Wagner H. The antihepatotoxic principle of Silybum marianum Gaertn. In: Recent Flavonoids Research. Akademiai Kiado, Budapest; 1975. p. 51-68.
