Научная статья на тему 'Актуальные проблемы фармакотерапии хронической сердечной недостаточности'

Актуальные проблемы фармакотерапии хронической сердечной недостаточности Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

CC BY
504
180
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Резник Елена Владимировна, Гендлин Геннадий Ефимович, Сторожаков Геннадий Иванович

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Текст научной работы на тему «Актуальные проблемы фармакотерапии хронической сердечной недостаточности»

Актуальные проблемы фармакотерапии хронической сердечной недостаточности

Е.В. Резник, Г.Е. Гендлин, Г.И. Сторожаков

Несмотря на достигнутые за последние годы успехи в лечении сердечно-сосудистых заболеваний, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из самых серьезных социально-экономических проблем здравоохранения. В нашей стране ХСН страдает 9,5 млн. человек, что составляет 7,28% населения [8]. Почти каждая вторая (49%) госпитализация в стационары, имеющие кардиологические отделения, обусловлена ХСН [3]. В РФ ежегодная смертность больных с клинически выраженной ХСН достигает 26-29%, т.е. за 1 год умирает от 880 до 986 тыс. человек [1].

Фармакотерапия ХСН за последние 40 лет стремительно расширялась, от диуретиков и дигоксина до комбинированной терапии, включающей гидралазин и изосорбида динитрат, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), р-адреноблокаторы (Р-АБ), антагонисты минералокортикоидных рецепторов и антагонисты рецепторов к ангиотензину II (АРА) [62]. Эти изменения тактики ведения пациентов отражены в международных и национальных рекомендациях [3, 7, 27, 29, 31, 49, 50, 54, 60, 62].

Цель настоящей статьи - обозначить имеющиеся на сегодняшний день проблемы, обсудить последние данные по проверенным временем и новым лекарственным препаратам, применяемым в лечении ХСН.

Основные лекарственные препараты

Основными лекарственными препаратами, эффект которых при ХСН доказан (степень доказанности А), являются ИАПФ, АРА, р-АБ, антагонисты альдостерона, диуретики, сердечные гликозиды (табл. 1, 2).

Ингибиторы

ангиотензинпревращающего фермента

Общепризнано, что ИАПФ, как и р-АБ, являются препаратами первой линии для лечения ХСН. Их необходимо назначать всем больным ХСН при любой этиологии и стадии заболевания (см. табл. 2) [2, 3, 27, 29, 48-50, 54, 101].

В России зарегистрировано 11 ИАПФ, имеющих в качестве показания ХСН. К ним относятся беназеприл, зофено-прил, каптоприл, квинаприл, лизиноприл, периндоприл, спираприл, рамиприл, фозиноприл, цилазаприл, энала-

Кафедра госпитальной терапии № 2 лечебного факультета Российского национального исследовательского медицинского университета им. Н.И. Пирогова.

Елена Владимировна Резник - канд. мед. наук, ассистент.

Геннадий Ефимович Гендлин - профессор.

Геннадий Иванович Сторожаков - профессор, акад. РАМН, зав. кафедрой.

прил. Однако степень доказанности их эффективности при лечении ХСН различна. В первую очередь для профилактики и лечения ХСН могут быть рекомендованы 4 ИАПФ: эна-лаприл, каптоприл, фозиноприл, периндоприл, хотя это не исключает возможности применения других представителей этого класса. Максимальная степень доказанности эффективности в лечении ХСН всех стадий у “классических” ИАПФ - каптоприла и эналаприла, которым следует отдавать предпочтение в терапии ХСН (класс рекомендаций I, степень доказанности А). Лечебная эффективность фозиноприла и периндоприла при ХСН соответствует классу рекомендаций I, степени доказанности В [2, 3]. В рекомендациях АСС/АНА указываются те же ИАПФ, что зарегистрированы в России, кроме спираприла [48-50, 54]. ESC рекомендует использовать для лечения ХСН только часть ИАПФ: эналаприл, каптоприл, лизиноприл, рами-прил, трандолаприл [27, 29, 101].

До настоящего времени обсуждается вопрос об оптимальном режиме дозирования препаратов при лечении

Таблица 1. Степень доказанности и классы рекомендаций (по [45, 48-51, 101], с изменениями)

Степень доказанности

Высокая степень доказанности: рекомендация основана на результатах многочисленных рандомизированных клинических исследований или метаанализов

Средняя степень доказанности: рекомендация основана на результатах единственного рандомизированного или нескольких больших нерандомизированных клинических исследований

Малая степень доказанности: рекомендация основана на мнении специалистов и/или данных малых исследований, ретроспективных исследований, регистров

Класс рекомендаций

Польза от процедуры/лечения доказанно значительно превышает риск неблагоприятных последствий: эту процедуру/лечение необходимо назначать 11а Польза от процедуры/лечения превышает риск неблагоприятных последствий, но необходимы дополнительные исследования: эту процедуру/лечение целесообразно назначать IIb Польза от процедуры/лечения несколько превышает или равна риску неблагоприятных последствий, для уточнения целесообразности назначения необходимы дополнительные широкомасштабные исследования: вопрос о назначении процедуры/лечения можно рассмотреть

Риск неблагоприятных последствий от процедуры/лечения несколько превышает или равен пользе: эту процедуру/лечение нельзя назначать, так как она не принесет пользы, но может навредить

ГТ~Л

Атм сферА. Новости кардиологии 3*2011 11

www. atmosphère- ph. ru

Таблица 2. Степень доказанности и классы рекомендаций для применения лекарственных препаратов разных групп у больных ХСН (по [2-3, 74], с изменениями)

ESC ACC/AHA ВНОК/ОССН

Препарат степень класс степень класс степень класс

доказанности рекомендаций доказанности рекомендаций доказанности рекомендаций

ИАПФ А I A I A I

в-АБ А I A I A I

Антагонисты альдостерона: В I B I * CÛ -

при умеренно выраженной и тяжелой ХСН

АРА * * CÛ I

при непереносимости ИАПФ B I A I - -

на фоне лечения ИАПФ - - В IIb - -

для снижения смертности В IIa - - - -

для снижения частоты А I - - - -

госпитализаций

Дигоксин (при синусовом ритме) А IIa В IIa A I

Гидралазин - изосорбида В -

динитрат

при непереносимости ИАПФ/АРА В IIa С IIb - -

на фоне лечения ИАПФ - - В IIa С*** -

* Степень доказанности А - для спиронолактона, В - для эплеренона.

** Степень доказанности и класс рекомендаций приводятся однократно без разграничения условий назначения и влияния на конечные точки; степень доказанности А - для кандесартана, В - для валсартана.

*** Степень доказанности С - для нитратов.

ХСН. При достижении целевых доз часто увеличивается риск гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек [80]. Опубликованные данные по применению ИАПФ при систолической сердечной недостаточности (СН) свидетельствуют о том, что зависимость эффекта от дозы не строгая. В частности, в исследовании ATLAS сравнивали низкие дозы лизиноприла (2,5 и 5,0 мг/сут) с высокими (32,5 и 35,0 мг/сут); наблюдалось значительное снижение частоты госпитализаций, но отсутствовало влияние на общую смертность при высоких дозах [11, 62, 80, 85]. Подобно этому доза эналаприла (по 2,5; 5,0 или 10,0 мг 2 раза в день) не оказывала существенного влияния на большие клинические исходы в течение 24 нед [11, 62]. Поэтому до появления дополнительных данных целесообразно увеличивать дозы препаратов по возможности до целевых или максимально переносимых, не приводящих к развитию побочных эффектов. Но даже очень низкие дозы ИАПФ лучше, чем их отсутствие [80].

Согласно рекомендациям ESC, ИАПФ противопоказаны при уровне калия в крови >5,0 ммоль/л и креатинина >220,0 мкмоль/л (2,5 мг/дл). Если на фоне лечения ИАПФ наблюдается повышение уровня креатинина в 2 раза по сравнению с исходным или до 265,0 мкмоль/л (3,0 мг/дл), лечение продолжают. Если содержание креатинина становится >265,0 мкмоль/л, но <310,0 мкмоль/л (3,5 мг/дл), следует уменьшить дозу ИАПФ вдвое и тщательно следить за биохимическими показателями крови. При повышении уровня креатинина >310,0 мкмоль/л необходимо немедленно отменить ИАПФ [27, 29]. Интересно, что при анализе данных 20902 участников программы Medicare старше 65 лет, госпитализированных с систолической дисфункци-

ей (фракция выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ) <40%), снижение смертности в течение 1 года на фоне лечения ИАПФ было более значимым у больных с концентрацией креатинина в сыворотке крови >265,0 мкмоль/л (3,0 мг/дл), чем у больных с концентрацией креатинина <265,0 мг/дл (37 и 16% соответственно) [32]. В связи с этим в рекомендациях АСС/АНА разрешается с осторожностью назначать ИАПФ при уровне креатинина сыворотки крови >265,0 мкмоль/л и уровне калия крови >5,5 ммоль/л. При легком и умеренном ухудшении функции почек на фоне ИАПФ рекомендуется снизить дозу назначенных диуретиков и продолжить прием ИАПФ, а отменять ИАПФ следует лишь при выраженной дисфункции почек [48-50, 54]. ВНОК/ОССН рекомендуют при исходном или развивающемся на фоне терапии ИАПФ ухудшении функции почек заменить их на препараты, имеющие двойной путь выведения (фозиноприл, спираприл) [2, 3].

Интересно, что повышение уровня креатинина после назначения ИАПФ чаще выявлялось у больных, которые больше всего нуждались в их применении [14]. Отмена ИАПФ приводила к очень высокой смертности (57% в течение 8,5 мес) [55]. В связи с этим ИАПФ (или АРА) можно назначать при концентрации креатинина в сыворотке крови <528,0 мкмоль/л (6,0 мг/дл) и скорости клубочковой фильтрации (СКФ) 20 мл/мин, однако перед началом лечения следует исключить наличие стеноза почечных артерий. У больных с СКФ <30 мл/мин применение ИАПФ следует начинать в стационаре, где возможно ежедневное определение креатинина, калия и имеются средства для лечения острой почечной недостаточности. При повышении уровня креатинина сыворотки у таких больных на 20% в течение

N

12 А™/сферА. Новости кардиологии 3*2011 www.atmosphere-ph.ru

нескольких дней после начала лечения ИАПФ следует отменить [25, 67, 71]. У больных без тяжелой дисфункции почек при увеличении концентрации креатинина в сыворотке крови необходимо продолжать использование ИАПФ, за исключением случаев быстрого нарастания дисфункции почек или развития тяжелой гиперкалиемии [4-6, 99].

Выявлены категории больных с ХСН и повышенным риском снижения функции почек при назначении ИАПФ. К ним относятся больные с распространенным атеросклерозом, реноваскулярной патологией, исходным нарушением функции почек, гипотензией, гипонатриемией, недавним снижением объема циркулирующей крови (рвотой, диареей), сахарным диабетом, получающие лечение другими ва-зодилататорами и диуретиками, беременные женщины. Титрование дозы ИАПФ у таких больных следует проводить медленно, под контролем концентрации креатинина в сыворотке крови [15, 25]. Для предотвращения развития выраженного ухудшения функции почек на фоне лечения ИАПФ необходимо начинать их применение с малых доз, давать первую дозу на ночь, отменять диуретики в первый день приема ИАПФ, избегать одновременного назначения нестероидных противовоспалительных препаратов [71].

Антагонисты рецепторов ангиотензина II

Антагонисты рецепторов ангиотензина II не имеют преимуществ по сравнению с ИАПФ, так же как комбинация ИАПФ и АРА не имеет преимуществ перед изолированным назначением ИАПФ [63, 64, 80, 88]. Это подтверждают результаты исследований ELITE II, OPTIMAAL, CHARM, ValHeFT, VALIANT [23, 30, 42, 76, 86, 87, 90]. Однако при непереносимости ИАПФ АРА могут быть для них хорошей альтернативой [27, 29, 42, 48-50, 54, 101].

Титрование дозы АРА, как и ИАПФ, можно проводить быстро: каждые 6 ч или каждый день, в зависимости от периода полувыведения препарата [80]. В исследовании HEAAL у больных с систолической СН и непереносимостью ИАПФ лозартан в суточной дозе 150 мг был не намного, но статистически значимо более эффективным, чем в дозе 50 мг [58]. Однако вероятность развития побочных эффектов при назначении высоких доз больше. То есть в случае с АРА, как и с ИАПФ, необходимо постепенное титрование дозы до максимально переносимой или целевой, назначавшейся в крупных исследованиях [62].

Блокаторы ß-адренергических рецепторов

Блокаторы ß-адренергических рецепторов, как и ИАПФ, необходимо назначать всем больным ХСН независимо от этиологии и степени выраженности заболевания, за исключением тех пациентов, которым ß-АБ противопоказаны (степень доказанности А, класс рекомендаций I). Для лечения больных ХСН показаны три ß-АБ, доказавших свою эффективность в крупных рандомизированных исследованиях: бисопролол, метопролола сукцинат замедленного высвобождения (SR/XL), которые селективно блокируют ß1-адренорецепторы, и карведилол, который блокирует a1-, ß1-, ß2-aдренорецепторы и имеет свойства антиоксиданта и антипролиферативного средства (степень доказанности А, класс рекомендаций I) [2, 3, 27, 29, 48-51, 54, 101]. В рекомендациях ВНОК/ОССН подчеркивается, что применение атенолола и метопролола

тартрата для лечения больных ХСН противопоказано (степень доказанности А) [2, 3].

Преимущество какого-либо одного из предлагаемых трех р-АБ в настоящее время не доказано [27, 29, 48-51, 54, 101]. В метаанализе 22 исследований р-АБ (в том числе 8 - метопролола, 2 - бисопролола, 8 - карведилола) выявлено большее снижение смертности при использовании неселективного карведилола, чем при применении селективных р1-АБ [19]. При наличии у больных ХСН тахисисто-лической формы фибрилляции предсердий или тахикардии другой природы целесообразно назначать метопроло-ла сукцинат для максимального контроля частоты желудочкового ответа при минимальном влиянии на артериальное давление. Аналогичный подход целесообразен у пациентов с гипотензией [80]. Применение селективных р1-АБ также оправданно при хронической обструктивной болезни легких [52, 80]. ВНОК/ОССН рекомендуют в качестве препарата выбора при нетяжелом хроническом бронхите у больных ХСН бисопролол (степень доказанности С), а при сахарном диабете 2-го типа - карведилол, который в отличие от других р-АБ улучшает чувствительность периферических тканей к инсулину (степень доказанности А) [2, 3].

Кроме вышеперечисленных трех р-АБ ESC рекомендует для лечения больных ХСН небиволол (степень доказанности А, класс рекомендаций I). АСС/АНА не включают небиволол в список препаратов, рекомендуемых для лечения ХСН. В Национальных рекомендациях 2009 г. подчеркивается, что небиволол не снижает общую смертность у больных ХСН, хотя у пожилых больных (старше 70 лет) он способствует уменьшению заболеваемости, числа повторных госпитализаций, риска внезапной смерти (степень доказанности В) [2, 3, 27, 29, 48-51, 54, 101].

Вопрос об оптимальной дозе р-АБ, позволяющей достичь максимального клинического эффекта, обсуждается. Вообще рекомендуется постепенное, медленное (1 раз в 1-2 нед при отсутствии жесткого мониторинга во избежание декомпенсации) титрование дозы до целевой, использованной в больших клинических исследованиях и указанной в рекомендациях, однако у многих больных невозможно достичь целевой дозы из-за гипотензии, бради-кардии и других дозозависимых побочных эффектов [62, 80]. С целью проверки гипотезы о том, что высокие дозы лучше низких, было проведено несколько проспективных исследований. Результаты проспективного исследования MOCHA свидетельствовали о большей терапевтической эффективности высоких доз, но абсолютное количество событий в нем было небольшим [18, 62].

В одном из последних метаанализов 23 р-АБ не было выявлено значительных различий по влиянию на смертность низких и высоких доз р-АБ [72]. Возможно, имеется сильная взаимосвязь между снижением частоты сердечных сокращений (ЧСС) и смертностью: при снижении ЧСС на каждые 5 ударов в 1 мин риск смерти уменьшается на 18% [80]. Для ответа на вопрос, нужно ли достигать снижения ЧСС до целевого уровня или достигать целевых доз Р-АБ, необходимы дальнейшие исследования. Однако доказательства, полученные до настоящего времени в рандомизированных контролируемых исследованиях, включавших тысячи больных, свидетельствуют в пользу необходимости титрования дозы р-АБ до максимально переносимой [62].

Атм/сферА. Новости карлиологии 3*2011 13

www. atmosphere- ph. ru

Антагонисты альдостерона

Современные рекомендации поддерживают применение антагонистов минералокортикоидных рецепторов (альдостерона) на фоне ИАПФ, р-АБ и диуретиков при систолической СН [2, 3, 27, 29, 48-51, 54, 101]. Однако популяция больных, которым они показаны, ограничивалась пациентами с выраженной СН III-IV функционального класса (ФК) по NYHA различной этиологии на основании результатов исследования RALES со спиронолактоном и больными с клинически явной СН постинфарктного происхождения на основании исследования EPHESUS с эплереноном [91, 92]. То есть до настоящего времени не было рекомендаций для больных с ХСН II ФК и ХСН неинфарктного происхождения. Сейчас этот пробел восполнен данными исследования EMPHASIS-HF [110]. В нем показано, что селективный антагонист минералокортикоидных рецепторов эплеренон способствует значительному снижению смертности от сердечно-сосудистых причин, частоты госпитализаций по поводу декомпенсации СН и общей смертности у больных ХСН II ФК. Эти данные получены на фоне общепринятой терапии, и с 2011 г. эплеренон включен в австралийские и канадские рекомендации на фоне стандартной терапии для пациентов с систолической ХСН II ФК [60, 73]. Однако при этом необходимо строго контролировать концентрации калия в крови и функциональное состояние почек на 3-й и 7-й день лечения и ежемесячно в течение 3 мес [80].

Для ответа на вопрос, можно ли больным ХСН II ФК рекомендовать более дешевый и доступный антагонист ми-нералокортикоидных рецепторов спиронолактон, требуются дальнейшие исследования. В ряде ведущих медицинских центров, несмотря на то что результаты исследований EPHESUS и EMPHASIS-HF получены при назначении эплеренона, исходя из классового эффекта блокады мине-ралокортикоидных рецепторов начинают лечение со спи-ронолактона и заменяют его при развитии у больного гинекомастии [80].

В рекомендациях АСС/АНА подчеркивается, что так как эффективность и безопасность лечения антагонистами альдостерона были показаны на фоне приема “петлевых” диуретиков, то в настоящее время их нельзя рекомендовать без соответствующей диуретической терапии, во время перерывов в приеме “петлевых” диуретиков антагонисты альдостерона необходимо отменять [48-50, 54]. В рекомендациях ВНОК/ОССН разграничиваются 2 фазы лечения больных ХСН спиронолактоном. При декомпенсации ХСН он рекомендуется как калийсберегающий диуретик в высоких дозах (100-300 мг однократно или в 2 приема утром и в обед в течение 1-3 нед) на фоне приема ти-азидных или “петлевых” диуретиков до достижения компенсации, затем рекомендуется длительное назначение малых доз (25-50 мг) спиронолактона дополнительно к ИАПФ и р-АБ [2, 3].

Диуретики

Согласно современным рекомендациям, диуретики следует назначать всем больным с ХСН и признаками задержки жидкости на фоне приема ИАПФ и р-АБ [2, 3, 27, 29, 48-51, 54, 101].

Заслуживает внимания проблема выбора диуретика у больных ХСН. В последних версиях рекомендаций отдает-

ся предпочтение торасемиду, который в отличие от других диуретиков блокирует ренин-ангиотензин-альдостероно-вую систему (РААС), замедляет прогрессирование ХСН и улучшает прогноз [81, 82]. Малым дозам торасемида (2,5-5,0 мг) наряду с гипотиазидом российские рекомендации отдают предпочтение при начале мочегонной терапии (застой у больных ХСН II ФК). Только при их недостаточной эффективности надо увеличивать дозу торасемида или переходить к назначению мощных “петлевых” диуретиков, таких как фуросемид, этакриновая кислота и бумета-нид [2, 3]. Это согласуется с международными рекомендациями [27, 29, 48-51, 54, 101].

Больным с ХСН и легочной патологией в Национальных рекомендациях считается обязательным назначение ацетазоламида (0,25 мг 3 раза в день в течение 3-4 дней с 2-недельным перерывом) (степень доказанности В). Однако самый сильный из современных тиазидных диуретиков - метазолон, который в США рассматривается как основное дополнение к “петлевым” диуретикам, в РФ не зарегистрирован [2, 3].

В рекомендациях ESC и АСС/АНА обращается внимание на то, что тиазидные диуретики менее эффективны при снижении СКФ <30 мл/мин, и не рекомендуется использовать их в этой ситуации. Исключением является назначение их для усиления эффекта “петлевых” диуретиков [27, 29, 48-51, 54, 101].

Диуретикорезистентность и пути ее преодоления. У больных ХСН нередко развивается резистентность к диуретической терапии. Существует ряд подходов к преодолению диуретикорезистентности [4, 5, 20, 93]. К ним относятся переход от таблетированных форм препаратов к их внутривенному введению (особенно эффективна постоянная внутривенная инфузия: фуросемид со скоростью 5-10 мг/ч), увеличение дозы диуретика (введение дозы вдвое большей, чем предыдущая неэффективная доза), применение эквивалентных доз других “петлевых” диуретиков (торасемида и буметанида, которые лучше реаб-сорбируются из желудочно-кишечного тракта, чем фуросемид), комбинация “петлевых” и тиазидных диуретиков [71]. Возможно внутривенное введение тиазидных диуретиков (гидрохлортиазида в дозе 250-500 мг) [93].

При недостаточной эффективности указанных мероприятий возможно назначение бессолевого альбумина, поскольку при гипоальбуминемии больные плохо отвечают на лечение диуретиками. Это существенно увеличивает экскрецию натрия у таких больных [93].

Применение гипертонических растворов (150 мл 1,4-4,6% раствора хлорида натрия) совместно с диуретиками в высоких дозах (фуросемидом 500-1000 мг) внутривенно капельно в течение 30 мин 2 раза в день в течение 6-12 дней при рефрактерной ХСН IV ФК приводило к большему диуретическому и натрийуретическому эффекту, меньшей вероятности повторных госпитализаций по поводу СН и смертности в течение 31 ± 14 мес, чем изолированное применение диуретиков в высоких дозах [66, 93].

В клинической практике часто используют низкие (почечные) дозы дофамина в сочетании с диуретиками, хотя имеющиеся данные клинических исследований четко не свидетельствуют о благоприятном воздействии его на почки. В гораздо большей степени он, как было показано,

N

14 А™/сферА. Новости кардиологии 3*2011 www.atmosphere-ph.ru

нарушает кинетику кислорода в почках, ингибирует механизмы обратной связи, которые защищают почки от ишемии, и, возможно, усугубляет повреждения канальцев почек. В проспективном контролируемом двойном слепом рандомизированном исследовании влияния низких доз дофамина на показатели почечного сосудистого сопротивления установлено, что они могут ухудшать перфузию почек при острой почечной недостаточности [4, 5, 93].

При неэффективности перечисленных мероприятий показана ультрафильтрация или диализ. Удаление изотонической жидкости в этих ситуациях приводит к улучшению клинического состояния, уменьшению отеков, внутри-сердечного давления наполнения, улучшению функции миокарда и почек, снижению потребности в инотропной поддержке и уменьшению концентрации циркулирующих нейрогормонов [15, 24, 97].

В исследовании UNLOAD, в котором 200 больных ран-домизированно проводили ультрафильтрацию или назначали диуретики внутривенно, в течение 48 ч ультрафильтрация приводила к большему снижению массы тела и застойных явлений, чем диуретическая терапия. Более того, через 90 дней вероятность повторной госпитализации с явлениями СН, а также ее длительность и вероятность незапланированных визитов среди больных, которым проводилась ультрафильтрация, были значительно меньше, чем среди больных, которым назначались диуретики [93]. Эти данные требуют дальнейшего подтверждения в более крупных рандомизированных исследованиях [59].

Сердечные гликозиды

Применение дигоксина при ХСН основывается главным образом на результатах исследования DIG [10, 45]. Хотя общая смертность при приеме дигоксина не уменьшалась, улучшался ФК и на 6% снижалась частота госпитализаций (относительное снижение почти на 30%), что было подтверждено у больных с синусовым ритмом [46]. Однако в последующих анализах было выявлено, что у женщин, получавших дигоксин, риск смерти увеличивался по сравнению с мужчинами (абсолютное увеличение на 4,2%, относительное - на 20%) [94].

При наличии фибрилляции предсердий, согласно рекомендациям ESC, сердечные гликозиды показаны при ХСН любой степени выраженности. Сердечные гликозиды замедляют желудочковый ритм, что улучшает работу сердца и уменьшает выраженность симптомов (степень доказанности В, класс рекомендаций I). Однако комбинация сердечных гликозидов и р-АБ более эффективна у больных с фибрилляцией предсердий, чем любой из этих препаратов по отдельности (степень доказанности В, класс рекомендаций IIa) [27, 29, 101].

В рекомендациях АСС/АНА подчеркивается, что, хотя дигоксин рутинно назначается больным с ХСН и постоянной формой фибрилляции предсердий, р-АБ обычно более эффективны для контроля ЧСС при их назначении совместно с дигоксином, особенно при нагрузке. Так как Р-АБ повышают выживаемость и могут быть эффективны для контроля ЧСС при изолированном назначении, АСС/АНА рекомендуют у таких больных рассматривать ди-гоксин лишь как дополнительный препарат для контроля ЧСС [48-50, 54].

Национальные рекомендации относят дигоксин при фибрилляции предсердий к средствам первой линии, а при синусовом ритме считают его лишь 5-м препаратом после ИАПФ, р-АБ, антагонистов альдостерона и мочегонных. Применение лантозида С и строфантина К у больных ХСН нецелесообразно и должно быть ограничено [2, 3].

При назначении дигоксина учитывают клиренс креати-нина, поддерживая концентрацию в сыворотке ниже 0,8 нг/мл у мужчин и женщин. Дозы дигоксина не титруются до целевых, и ряд экспертов в большинстве случаев не рекомендуют использовать длительное время дозы более 0,125 мг/сут [80]. Национальные рекомендации акцентируют внимание на том, что мощное положительное инотроп-ное действие гликозидов проявляется при их применении в высоких дозах (для дигоксина - более 0,375 мг/сут), однако это чревато развитием интоксикации и негативным влиянием на прогноз (степень доказанности А). Поэтому ди-гоксин у больных ХСН всегда следует применять в малых дозах (до 0,25 мг, для больных с массой тела выше 85 кг -до 0,375 мг), в которых он действует преимущественно как нейрогуморальный модулятор и оказывает слабое положительное инотропное действие [2, 3]. ESC констатирует, что можно начинать лечение с дозы 0,25 мг 2 раза в день в течение 2 дней. Перед началом лечения всегда следует измерять уровень калия в плазме и состояние функции почек. При почечной недостаточности суточная доза дигоксина должна быть пропорционально уменьшена [27, 29, 101].

Шз-полиненасыщенные

жирные кислоты (ш3-ПНЖК)

Популяционные исследования показали, что умеренное употребление в пищу рыбы (1-2 порции в неделю) приводит к меньшей вероятности развития ХСН (как систолической, так и диастолической) [65]. В исследовании GISSI-HF было показано, что при назначении больным с ХСН II-IV ФК ш3-ПНЖК на фоне стандартной терапии смертность была несколько ниже, чем в контрольной группе (27 и 29% соответственно, относительное снижение риска составило 9%, p = 0,041). Несмотря на результаты указанного исследования, в рекомендации ESC и АСС/АНА ш3-ПНЖК не включены [27, 29, 48-51, 54, 101]. ВНОК/ОССН в 2009 г. добавили ш3-ПНЖК к основным препаратам для лечения ХСН [2, 3].

Порядок назначения лекарственных препаратов

Не вызывает сомнений положение о том, что пациентам с впервые выявленной систолической СН необходимо назначать диуретики для достижения и поддержания эуво-лемии, затем ИАПФ (или АРА при непереносимости) и р-АБ. Для большей эффективности эти препараты необходимо назначать как можно быстрее. Поскольку ИАПФ стали использовать в лечении СН до р-АБ, их, как правило, назначают перед применением р-АБ. В исследовании CARMEN, в котором назначали карведилол, эналаприл или комбинацию этих препаратов, не было значительных различий по их влиянию на смертность, частоту госпитализаций и по побочным эффектам в течение 18 мес [56]. В исследовании CIBIS III сначала назначали один из этих двух классов препаратов (бисопролол и/или эналаприл) в качестве монотерапии, а через 6 мес присоединяли второй для

rrz

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Атм сферА. Новости карлиологии 3*2011 15

www. atmosphere- ph. ru

оценки отдаленного прогноза комбинированной терапии через 24 мес. Начало терапии с ИАПФ или р-АБ мало влияло на большие сердечно-сосудистые события [107]. Однако даже после получения результатов этого исследования порядок назначения препаратов при СН, по-видимому, изменится мало [62].

Полемичен вопрос о том, какой препарат следует назначать больному с систолической СН при сохранении клинической симптоматики на фоне лечения диуретиками, ИАПФ и р-АБ. С фармакологической точки зрения это может быть антагонист минералокортикоидных рецепторов, АРА, гидралазин/нитраты и дигоксин. В исследованиях CHARM-Added и Val-HeFT показано положительное влияние на заболеваемость и смертность, но не на смертность изолированно при назначении АРА больным, получавшим ИАПФ и р-АБ (при переносимости) [23, 76]. Однако одновременное использование ИАПФ и АРА в повседневной клинической практике встречается нечасто в связи с тем, что эффективность может перевешиваться увеличением частоты побочных эффектов [64]. Поскольку профиль побочных эффектов у антагонистов минералокортикоидных рецепторов и АРА существенно не различается, следует отдать предпочтение назначению антагонистов минерало-кортикоидных рецепторов при добавлении препарата, блокирующего РААС, больным, у которых сохраняется клиническая симптоматика, несмотря на прием ИАПФ и р-АБ. Из других имеющихся препаратов гидралазин и нитраты более эффективны у афроамериканцев, у которых концентрация ренина невысока и которые хуже, чем европейцы, отвечают на ИАПФ и АРА. Дигоксин, как правило, назначают для облегчения симптоматики и снижения частоты госпитализаций у пациентов с систолической СН и синусовым ритмом и для контроля частоты желудочкового ответа у больных с фибрилляцией предсердий [10, 62].

Фармакотерапия СН с сохраненной ФВ ЛЖ

Сердечная недостаточность с сохраненной ФВ ЛЖ (СН-СФВ ЛЖ, или диастолическая СН) рассматривается в настоящее время как отдельное заболевание со своими особенностями [17, 33]. Специфического лечения, улучшающего выживаемость при СН-СФВ ЛЖ, не разработано [80]. Препараты, которые показали свою эффективность при СН со сниженной ФВ ЛЖ, неэффективны при СН-СФВ ЛЖ, даже несмотря на то что они нацелены на нейрогуморальную активацию, которая наблюдается при обоих состояниях [62].

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и АРА при СН-СФВ ЛЖ хорошо изучены. Программа РЕР показала благоприятное влияние периндоприла по сравнению с плацебо на большие клинические конечные точки в течение 1 года. Однако все эффекты лечения были ослаблены медленным набором и высокой частотой включения/исключения больных, и в общем результаты оказа-

лись нейтральными [22]. В двух исследованиях была проведена всесторонняя оценка роли АРА при СН-СФВ ЛЖ: в исследовании CHARM-Preserved кандесартан незначительно влиял на смертность или частоту госпитализаций по сравнению с плацебо [109]; в исследовании I-PRESERVE не выявлено преимуществ ирбесартана по сравнению с плацебо по влиянию на смертность и частоту госпитализаций [70].

Блокада симпатической нервной системы оценена у больных с СН-СФВ ЛЖ намного менее тщательно, чем блокада РААС. В исследовании SENIORS, в котором приблизительно у 1/3 пациентов имелась СН-СФВ ЛЖ, было показано уменьшение общей смертности и количества госпитализаций по поводу сердечно-сосудистых причин в группе небиволола по сравнению с группой плацебо, сопоставимое с уменьшением, показанным для больных с нарушением систолической функции, включенных в это исследование [105]. Тем не менее сохраненная систолическая функция значительно не влияла на первичные конечные точки, что оставляет вопрос о назначении Р-АБ при СН-СФВ ЛЖ открытым. Влияние р-АБ (метопро-лола сукцината) на прогноз при СН-СФВ ЛЖ в настоящее время изучается в широкомасштабном исследовании beta-PRESERVE [62, 111].

Самыми многообещающими препаратами в лечении СН-СФВ ЛЖ являются антагонисты минералокортикоид-ных рецепторов. Альдостерон - потенциально профибро-тический фактор, а фиброз - ключевой патофизиологический процесс при этой патологии. В исследовании RAAM-DHF на фоне лечения эплереноном улучшались эхокардиографические показатели диастолической функции ЛЖ, но не повышалась переносимость физических нагрузок [26]. В крупном исследовании TOPCAT в настоящее время сравниваются спиронолактон и плацебо [62].

Интересно понять, почему препараты, блокирующие нейрогуморальные системы, эффективны при СН со сниженной ФВ ЛЖ и неэффективны у больных с СН-СФВ ЛЖ. Наиболее вероятное объяснение заключается в гетерогенности популяции больных, которая исследуется под общим обозначением “СН-СФВ ЛЖ”. В частности, в нее могут включаться больные с гипертензией и некоторой степенью гипертрофии ЛЖ, а также больные с симптоматикой СН, исчезающей после изолированного снижения артериального давления, но без проявлений, поддающихся блокаде РААС или симпатоадреналовой системы. Однако это только предположение, а истинные причины низкой эффективности лекарственной терапии СН-СФВ ЛЖ пока не ясны [62].

Работа выполнена при поддержке грантами Президента РФ МК-5070.2011.7 и РГНФ 10-06-00112а.

Окончание статьи см. в следующем номере нашего журнала.

Со списком литературы вы можете ознакомиться на нашем сайте www.atmosphere-ph.ru

N

16 А™/сферА. Новости кардиологии 3*2011 www.atmosphere-ph.ru

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.