CC BY
53
М.Г. БУБНОВА, д.м.н., профессор, Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины, Москва
ПРИКЛАДНЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ
БЛОКАТОРОВ МИНЕРАЛОКОРТИКОИДНЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ
В обзоре литературы рассматриваются патогенетические аспекты развития хронической сердечной недостаточности и постинфарктного ремоделирования сердца. Особое внимание уделяется роли
нейрогуморальной активации в этих процессах с акцентом на значимости альдостерона. Представляются данные об эффективности и безопасности применения препаратов из группы антагонистов минералокортикоидных рецепторов, которые получены в ходе рандомизированных клинических исследований. Особое место уделяется аспектам клинического применения селективного блокатора рецепторов альдостерона эплеренона, а также данным, обосновывающим его
использование в клинической практике.
Ключевые слова: хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, альдостерон, антагонисты минералокортикоидных рецепторов, эплеренон
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) остается одной из серьезных причин смертности населения в развитых странах мира [1, 2]. Приблизительно 1-2% взрослой популяции имеют ХСН с увеличением (>10%) риска среди лиц >70 лет и ежегодной заболеваемостью 5-10 человек на 1 000 населения [3, 4]. По данным российских эпидемиологических исследований, распространенность ХСН в общей популяции составляет 7% (7,9 млн человек) с ростом от 0,3% в возрастной группе 20-29 лет до 70% в группе >90 лет [5, 6]. Клинически выраженная ХСН (11-1У функциональных классов (ФК) по классификации NYHA) имеется у 4,5% населения (5,1 млн человек). Ежегодная заболеваемость ХСН в российской популяции составляет в среднем 1,2 человека на 1 000 населения [7].
С практической точки зрения сердечная недостаточность (СН) - это синдром с комплексом характерных симптомов (одышка, усталость, низкая физическая активность, отеки лодыжек и др.) и клинических признаков (набухание шейных вен, хрипы в легких, смещение верхушечного толчка влево), возникающих в результате нарушения структуры или функции сердца [4, 5].
ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ХСН
Традиционно ХСН ассоциируют со снижением сократительной способности сердца (систолическая ХСН), которую чаще оценивают по фракции выброса (ФВ) левого желудочка (ЛЖ). Однако часть больных СН имеют нормальную или почти нормальную ФВ ЛЖ (>45-50%), т. е. речь идет о СН с сохраненной ФВ ЛЖ (диастолическая ХСН).
В Российской Федерации главные этиологические причины ХСН - это артериальная гипертония (АГ) в 88% случаев
и ишемическая болезнь сердца (ИБС) с инфарктом миокарда (ИМ) в 59% случаев. Комбинация этих заболеваний встречается у половины больных ХСН [8, 9]. В РФ 56,8% пациентов с очевидной ХСН (по данным исследования ЭПОХА-О-ХСН) имеют практически нормальную сократимость миокарда, т. е. ХСН с сохраненной систолической функцией сердца [10]. В российской популяции больных ХСН обнаружены гендерные различия этиологических причин: для мужчин более приоритетным является наличие ИБС, перенесенного острого ИМ и мозгового инсульта, а для женщин - наличие АГ, сахарного диабета (СД), пороков сердца и перенесенного миокардита [11]. Следует заметить, что клиническое течение ХСН у 10,3% больных утяжеляется появлением фибрилляции предсердий (ФП): у пациентов Ш-1У ФК NYHA встречаемость ФП достигает 45%.
В РФ из всех больных, госпитализированных в стационары по поводу обострения сердечно-сосудистого заболевания (ССЗ), ХСН (по Фрамингемским критериям) была основной причиной госпитализации у 16,8% пациентов. Декомпенсация ХСН - причина госпитализации в стационар почти каждого второго больного (49%) с данным диагнозом. До 1990-х гг. 60-70% пациентов с ХСН умирали в течение 5 лет [12]. Современная терапия позволила как уменьшить количество повторных госпитализаций в связи с декомпенсацией ХСН, так и улучшить выживаемость больных. Тем не менее в РФ среднегодичная смертность среди больных с ХСН ¡-IV ФК составляет 6%, а среди больных с клинически выраженной ХСН ¡¡¡-IV ФК - 12%.
ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ МЕДИКАМЕНТОЗНОГО ЛЕЧЕНИЯ ХСН
На современном этапе лечения больного с установленной ХСН врач должен ориентироваться на достижение следующих целей: предотвращение развития симптомной ХСН (для I стадии ХСН), устранение (или уменьшение) клинических симптомов болезни (например, отеков), замедле-
ние прогрессирования болезни путем системной защиты органов-мишеней (сердца, мозга, почек, сосудов), снижение (предотвращение) госпитализаций, улучшение качества жизни и выживаемости (прогноза).
Лечение ХСН - крайне дорогостоящее дело. В США сообщается о затратах до 38 млрд долл/год [13]. В России речь идет о затратах в 118 млрд руб/год, причем почти 1/3 этой суммы (62,5%) приходится на оплату именно госпитального лечения. В этой связи предотвращение госпитализаций по поводу СН важно как для пациента, так и в целом для системы здравоохранения. Отличительной чертой современной фармакотерапии, основанной на принципах доказательной медицины, должно стать стремление к достижению всех выше обозначенных целей ведения больных с ХСН.
Фармакологическое лечение, потенциально показанное больным с систолической ХСН (с ФВ ЛЖ <40%), включает следующие классы препаратов [4, 5, 14]:
■ ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) как препараты первой линии лечения, которые показаны всем больным с ФВ ЛЖ <40% независимо от этиологии, стадии процесса (включая бессимптомную дисфункцию ЛЖ), типа декомпенсации и рекомендованы в дополнение
к бета-адреноблокаторам (БАБ) для снижения риска госпитализации из-за обострений ХСН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);
■ БАБ также относятся к препаратам первой линии лечения (наряду с ингибиторами АПФ), они показаны всем стабильным больным с ХСН П-1У ФК и сниженной ФВ ЛЖ, требуют осторожного использования у пациентов с предшествующей декомпенсацией (стартовое лечение БАБ у таких больных лучше начинать в стационаре) и рекомендованы в дополнение к терапии иАПФ (или БРА при непереносимости иАПФ) для снижения риска госпитализации в связи с обострением ХСН и риском ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);
■ антагонисты минералокортикоидных рецепторов
(МКР) - показаны всем пациентам с устойчивыми симптомами ХСН П-1У ФК NYHA, несмотря на прием комбинации иАПФ с БАБ, и рекомендованы для снижения риска госпитализации из-за ХСН и риска ранней смерти (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);
■ антагонисты рецепторов к ангиотензину (АТ) II (АРА) - показаны больным с ХСН МУ ФК и ФВ ЛЖ <40% при непереносимости иАПФ на фоне приема комбинации БАБ и антагонистов МКР с целью снижения риска ранней смерти и госпитализаций в связи с обострением ХСН (класс рекомендаций I и уровень доказанности А);
■ ингибиторы И ионных каналов (ивабрадин) [4, 5] могут применяться:
• у больных с синусовым ритмом и частотой сердечных сокращений (ЧСС) >70 уд/мин при ФВ ЛЖ <35% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ <40%) и наличии устойчивых симптомов ХСН II—IV ФК NYHA, несмотря на использование доказанной (или максимально переносимой) дозы БАБ, иАПФ (или БРА) и антагонистов МКР для снижения риска госпитализации вследствие
обострения ХСН (класс рекомендаций IIa и уровень доказанности В);
• у больных с ФВ ЛЖ <35% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ <40%), синусовым ритмом и ЧСС >70 уд/мин при непереносимости БАБ на фоне комбинации АПФ (или БРА) с антагонистами МКР; ивабрадин у этих больных может рассматриваться как средство снижения риска госпитализации по поводу ухудшения ХСН (класс рекомендаций 11б (согласно российским рекомендациям 11а) и уровень доказанности С);
■ сердечные гликозиды (дигоксин) назначают в малых дозах:
• больным с синусовым ритмом (с осторожностью) и ФВ ЛЖ <45% (согласно российским рекомендациям при ФВ ЛЖ <40%) при непереносимости БАБ (хотя ивабрадин является альтернативой у больных с ЧСС >70 уд/мин) на фоне постоянного приема иАПФ (или БРА) и антагонисты МКР для возможного снижения риска госпитализации из-за обострения ХСН (класс рекомендаций 11б и уровень доказанности В);
• больным с ФВ ЛЖ <45% и устойчивыми симптомами ХСН II—IV ФК NYHA, несмотря на прием комбинации БАБ, иАПФ (или БРА) с антагонистами МКР, и могут рассматриваться для снижения риска госпитализации из-за обострений ХСН (класс рекомендаций Нб и уровень доказанности В);
• всем больным ХСН II-IV класса с ФВ ЛЖ <40% при ФП с целью урежения и упорядочивания ритма сердца, улучшения прогноза и снижения риска госпитализаций (класс рекомендаций I и уровень доказанности С);
■ В РФ из всех больных, госпитализированных в стационары по поводу обострения сердечно-сосудистого заболевания, ХСН (по Фрамингемским критериям) была основной причиной госпитализации у 16,8% пациентов
■ диуретики показаны всем больным при клинических симптомах ХСН ПЧУ ФК с ФВ ЛЖ <40% и признаками застоя, связанных с избыточной задержкой натрия и воды в организме, для улучшения клинической симптоматики и снижения риска повторных госпитализаций (класс рекомендаций I и уровень доказанности С);
■ омега-3-полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК) показаны больным, получающим иАПФ (или БРА), БАБ и антагонисты МКР; они могут рассматриваться как средство снижения риска общей и внезапной смерти (класс рекомендаций Нб (по американским рекомендациям На) и уровень доказанности В).
Клиническая польза некоторых классов препаратов, используемых при лечении ХСН со сниженной ФВ ЛЖ, по данным крупных рандомизированных исследований, представлена в таблице 1.
Таблица 1. Клиническая эффективность фармакологического лечения больных систолической ХСН (с ФВ ЛЖ <40%), продемонстрированная в исследованиях [14]
Классы препаратов Снижение относительного риска смерти, % NNT* (в течение 36 мес.) Снижение относительного риска госпитализации из-за ХСН, %
иАПФ или АРА 17 26 31
БАБ 34 9 41
Антагонисты МКР 30 6 35
Гидролазин/нитраты 43 7 33
* NN1 - количество пацентов, которое необходимо лечить для снижения риска смерти.
Медикаментозная терапия при ХСН с сохраненной систолической функцией сердца (ФВ ЛЖ >50%) или диастолической ХСН скорее носит предположительный характер ввиду отсутствия достаточного количества рандомизированных проспективных исследований у этой категории больных [4, 5].
В настоящее время отсутствуют убедительные доказательства улучшения выживаемости при применении какого-либо специфического медикаментозного лечения у пациентов с диастолической ХСН. Так, иАПФ пока не доказали своей способности улучшать прогноз таких больных, однако их применение абсолютно оправдано, по крайней мере в связи с улучшением функционального статуса пациентов и уменьшением риска вынужденных госпитализаций (класс рекомендаций 11а, уровень доказанности В) [5]. Другой класс препаратов - АРА также не доказали своей способности улучшать прогноз данной категории больных, но тем не менее, по итогам исследования СНАИМ-ргеэегуей применение кандесартана при диастолических расстройствах позволяет по меньшей мере снизить частоту госпитализаций (это особенно обосновано при непереносимости иАПФ) (класс рекомендаций 11б, уровень доказанности В) [5]. БАБ могут быть назначены больным с диастолической ХСН с целью уменьшения ЧСС (увеличения периода диа-столического наполнения ЛЖ), выраженности гипертрофии ЛЖ (ГЛЖ) и уменьшения жесткости его камер (класс рекомендаций 11б и уровень доказанности С) [5]. Назначение диуретиков (с осторожностью для предупреждения чрезмерного снижения преднагрузки на ЛЖ и падения сердечного выброса) может оказаться необходимым в случае задержки жидкости в организме (класс рекомендаций 11б, уровень доказательности С) [5].
Применение антагонистов МКР у больных с диастоли-ческими нарушениями должно рассматриваться не в качестве калийсберегающих диуретиков, а как антифибротиче-ские препараты. Несмотря на отсутствие крупных плацебо-контролируемых исследований, оценивающих влияние антагонистов МКР на выживаемость больных ХСН с сохраненной ФВ ЛЖ, имеются экспериментальные и клинические иссле-
дования, продемонстрировавшие способность этого класса препаратов (в т. ч. в сочетании с иАПФ и АРА) уменьшать фиброз и улучшать диастолическое наполнение ЛЖ сохранной ФВ ЛЖ [5].
НЕЙРОГОРМОНАЛЬНАЯ КОНЦЕПЦИЯ ХСН
Выполненные к настоящему времени многочисленные исследования четко доказали значимость нейрогормональ-ной концепции в развитии и прогрессировании ХСН. В первую очередь это относится к ренин-ангиотензин-альдо-стероновой и симпатоадреналовой системам (РААС и САС), повышение активности которых признано патогномонич-ным и прогностически неблагоприятным состоянием для больных ХСН. Способность таких классов препаратов, как иАПФ, АРА, БАБ и антагонисты МКР, моделировать активность нейрогуморальных систем и устранять их чрезмерную активацию на уровне основных органов-мишеней с сохранением положительных компенсаторных механизмов у больных ХСН стала еще одним веским аргументом в пользу изложенной концепции.
Вследствие гипоперфузии почек при СН закономерно активируется РААС: исходно образуется ренин, который воздействует на ангиотензиноген с целью образования АТ1; в свою очередь, АТ1 под воздействием АПФ превращается в АТ11, а далее преимущественно в зоне glomerulosa коры надпочечников АТ11 и калий стимулируют синтез альдостерона [15, 16]. Негативная роль вторичного альдостеронизма при ХСН была известна достаточно давно. Долгое время высокий уровень минералокортикоидного гормона альдостерона связывался с задержкой жидкости в организме и электролитным дисбалансом (задержкой натрия и потерей калия). Однако исследования 1990-х гг. прошлого века и начала XXI в. доказали, что негативная роль гиперальдостеронизма при ХСН также связана с развитием фиброза миокарда, периваскуляр-ным воспалением, дисфункции эндотелия и васкулопатией, процессами ремоделирования, индуцированием оксидатив-ного стресса, стимуляцией апоптоза кардиомиоцитов, прогрессирующим ухудшением функции сердца, риском жизне-угрожающих аритмий, провоцированием коронарной и сердечной недостаточности [17-22].
Это объясняется тем, что альдостерон взаимодействует как с классическими ядерными минералокортикоидными рецепторами (МР), расположенными в эпителиальных клетках в т. ч. почечных канальцев, так и неядерными рецепторами, связанными с мембраной в неэпителиальных тканях (в т. ч. в сердце, сосудах, головном мозге) [23]. Именно воздействие локально синтезируемого альдостерона с мембранными (неядерные) МР определяет его «быстрые эффекты». Важно отметить, что негативные последствия «быстрых эффектов» альдостерона не блокируются классическим антагонистом МРК спиронолактоном, но они имеют особую чувствительность к новому высокоселективному антагонисту МРК - эплеренону [24].
Следует отметить, что стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается на ранних этапах форми-
рования СН, в период ее клинического проявления, и является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом ФК
Оказалось, что, несмотря на эффективное подавление АПФ посредством иАПФ, при ХСН до 40% пациентов имеют концентрацию альдостерона в плазме выше 144 пг/мл и у 20-50% больных развивается феномен «ускользания» блокады синтеза альдостерона [25, 26]. Рост сообщений, указывающих на недостаточную способность иАПФ (даже в максимальных дозах) контролировать активность альдостерона при длительном применении (уже в первые 3 мес. можно ожидать увеличения уровня альдостерона на терапии иАПФ) у больных ХСН, определил целесообразность комбинации иАПФ с другими нейрогормональными модуляторами. Первый шаг - совместное применение иАПФ и БАБ, учитывая их способности устранять негативное влияние САС, достаточно эффективно подавлять секрецию ренина в почках и тем самым более адекватно контролировать активность основных компонентов РААС. Не случайно на сегодняшний день комбинация иАПФ с БАБ признана оптимальной для лечения больных ХСН независимо от выраженности симптомов СН (подтверждено целым рядом крупных клинических исследований).
Однако невозможность эффективной блокады синтеза альдостерона посредством даже комбинации иАПФ с БАБ, а значит, и клинического эффекта, определила второй шаг в оптимизации терапии больного с ХСН в виде попытки длительного применения малых доз антагонистов МКР в качестве третьего нейрогормонального модулятора.
Согласно современным рекомендациям по лечению ХСН, начиная со II ФК, рекомендуется применение именно тройной нейрогормональной блокады - комбинации блокатора РААС (иАПФ или АРА) с БАБ и антагонистом МКР. Такая рациональная схема ведения больного с ХСН (включая назначение по показаниям диуретиков и сердечных гликозидов) позволила существенно улучшить не только качество жизни тяжелых больных, но и реально продлить ее.
АЛЬДОСТЕРОН В РЕМОДЕЛИРОВАНИИ СЕРДЦА И РАЗВИТИИ СН ПОСЛЕ ИМ
Острый ИМ есть стартовая точка для развития СН, повышающей риск смерти пациента уже в ранние сроки. По данным разных исследований, от 20,4 до 33% больных с острым ИМ имеют клиническую СН уже при поступлении в стационар (класс >2 по Killip), у 38% больных она развивается в течение первых 5 дней, а у 59% больных - в течение 30 дней после ИМ [27-29]. В Глобальном реестре острого коронарного синдрома (ОКС) GRACE (Global Registry of Acute Coronary Events, 11 543 пациента из 14 стран) СН при поступлении в стационар выявлялась у 15,6% пациентов с ИМ с подъемом сегмента ST (ИМп8Т), у 15,7% пациентов с ИМ без подъема сегмента ST (ИМб^Т) и у 8,2% пациентов с нестабильной стенокардией (НС) [30]. У пациентов с ИМ, осложненным СН, госпитальная летальность была выше в 4 раза относительно пациентов с ИМ
без признаков СН, а смертность в последующие 6 мес. выше в 3 раза.
Перенесенный ИМ сопряжен с необратимыми изменениями миокарда, ассоциируемыми прежде всего с нарушением систолической функции ЛЖ, и представляет собой постоянный субстрат для развития и прогрессирования СН. Процесс постинфарктного ремоделирования сердца, включающий в себя расширение камер сердца, изменение геометрии ЛЖ (он становится более сферичным) и нарушение сократимости ЛЖ со снижением ФВ, начинается с первых часов ИМ, продолжается многие месяцы и завершается к 2-6-му месяцу заболевания.
Постинфарктное ремоделирование сердца связано с активацией нейрогуморальных систем (САС и РААС) и нарастанием дисфункции эндотелия. У больного с острым ИМ повышаются уровни норадреналина, эндотелина, цитокинов, АТ11, вазопрессина и альдостерона. Активация синтеза альдо-стерона в миокарде инфарктного больного увеличивается через стимуляцию рецепторов к АТ11 типа 1 (в 3,7 раза), рост кардиального уровня АТ11 (1,9 раза) и активности альдосте-рон-синтазы шИМ (в 2 раза). Высокие уровни альдостерона в моче и плазме у больных с острым ИМ выявляются уже в первые часы (максимально к 3-му дню) и у 58% пациентов остаются высокими при выписке из стационара [31].
■ Стойкое повышение концентрации альдостерона в крови наблюдается на ранних этапах формирования СН, в период ее клинического проявления, и является предиктором неблагоприятных исходов у пациентов с ХСН при любом ФК
«Быстрые эффекты» альдостерона очень важны для постинфарктного ремоделирования. Доказано, что высокие уровни альдостерона могут рассматриваться как предикторы выживаемости пациентов после острого ИМ. Так, у больных с высокой (>141 пг/мл) концентрацией альдостерона в крови риск смерти в течение 5 лет после ИМ в 2 раза выше, чем с низкой (<83,2 пг/мл) концентрацией [32].
Становится очевидно, что больным после ИМ показано раннее назначение не только иАПФ и БАБ, но и антагонистов МКР, поскольку устранение негативных эффектов альдосте-рона в сердце сопровождается рядом позитивных моментов, например блокадой процессов постинфарктного ремодели-рования сердца, снижением натрийуретических пептидов -известных маркеров прогноза при СН.
К сожалению, назначение антагонистов МКР дополнительно к другим нейрогормональным модуляторам в России является редкостью. По данным Российского регистра РЕКОРД, признаки СН в стационаре у больных с ИМп8Т (п = 246) наблюдались у 66,5% на фоне стандартной терапии, в то же время в стационаре получали антагонисты МКР только 16,7% пациентов, а при выписке получили рекомендации лишь 14% пациентов [33].
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ПРИМЕНЕНИЮ АНТАГОНИСТОВ МРК
Лечение систолической ХСН разной этиологии
Первые данные о положительном влиянии антагониста МКР первого поколения - спиронолактона на течение тяжелой СН были опубликованы в 1999 г. после завершения многоцентрового плацебо-контролируемого исследования RALES (Randomized Aldactone Evaluation Study) [34]. Прием спиронолактона (в средней дозе около 25 мг/сут) в дополнение к стандартной терапии ХСН (иАПФ + диуретик ± БАБ ± дигоксин) у больных с тяжелой ХСН (III—IV ФК NYHA) ише-мической и неишемической этиологии (ФВ ЛЖ <35%) приводил к снижению риска серьезных осложнений и увеличению их выживаемости (табл. 2).
На современном этапе показанием к применению спиронолактона в высоких дозах (максимальные дозы до 250—300 мг/сут) является острая декомпенсация тяжелой ХСН, а длительный прием малых доз (25—50 мг, при гиперка-лиемии или выраженной почечной дисфункии — 12,5 мг) спиронолактона дополнительно к иАПФ и БАБ можно рассматривать в качестве нейрогуморального модулятора у больных с выраженной ХСН III—IV ФК [35].
Эплеренон (Inspra, Pfizer) — первый высокоселективный конкурентный антагонист МКР, имеющий явные преимущества перед неселективным анатогистом МКР — спиронолак-тоном. Эплеренон обладает меньшим сродством к рецепторам прогестерона (менее 1%) и андрогеновым рецепторам (менее 0,1%), что во многом объясняет его лучшую переносимость и меньшую частоту развития эндокринологических осложнений (в виде гинекомастии и импотенции у мужчин или дисменореи у женщин — 0,7% против 1% в группе плацебо по данным исследования EMPHASIS-HF), свойственных
Таблица 2. Характеристика и результаты клинических исследований с применением антагонистов МКР при ХСН
Показатели RALES EPHESUS-HF EPHESUS
Количество пациентов 1 663 2 737 6 632
Препарат спиронолактон эплеренон эплеренон
Средняя доза препарата (мг) 25 39 43
ФК по NYHA III-IV II I-IV
ФВ ЛЖ (%) <35 (средняя 26%) <30 (средняя 26%) <40 (средняя 33%)
Ишемическая этиология СН 55 70 100
Неишемическая этиология СН 45 30 нет
иАПФ или АРА (%) 95 96 86
БАБ (%) 11 87 75
Диуретики (%) 100 84 60
Дигоксин (%) 75 27 15
Длительность наблюдения (мес.) 24 21 16
Снижение относительного риска (%)
Общая смертность 30 (p < 0,001) 24 (p = 0,008) 15 (p = 0,008)
Смерть от прогрессирования ХСН 36 (p < 0,001) 32 (р = 0,05) -
Внезапная сердечная смерть 29 (p < 0,02) 24 (р = 0,12) 21 (р = 0,03)
Госпитализация из-за декомпенсации ХСН 35 (p < 0,001) 43 (p < 0,0001) 23 (р = 0,002)
спиронолактону (10% против 1% в группе плацебо по данным RALES) [34, 36, 37].
Эплеренон разрушается в печени (почками выводится <5% препарата), не имеет активных метаболитов, его период полувыведения составляет 4-6 ч с пиковой концентрацией в плазме крови после приема через 1,5 ч и устойчивой - через 2 дня. Доза эплеренона in vivo, требуемая для адекватной альдостероновой блокады, составляет 50-75% от дозы спиронолактона [38].
В 2010 г. результаты исследования EMPHASIS-HF (Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure) убедительно показали, что добавление эплеренона к стандартной терапии пациентов >55 лет с умеренными симптомами ХСН (II ФК NYHA) любого генеза или систолической дисфункцией ЛЖ с ФВ ЛЖ <30% или 30-35% при QRS >130 мсек на электрокардиограмме приводило к снижению риска общей смертности, смертности по причине ХСН и числа госпитализаций из-за обострения СН (табл. 2) [37]. В целом на фоне приема эплеренона риск появления основного комбинированного показателя неблагоприятных клинических исходов -смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН - уменьшился на 37% (р < 0,0001), а госпитализации по любой причине - на 23% (р < 0,0001).
Важно отметить, что эплеренон проявлял одинаковую клиническую эффективность в предотвращении развития смерти от ССЗ/госпитализации по причине СН в разных подгруппах больных: мужчин и женщин, молодых (<65 лет) и пожилых (> 75 лет), при любом уровне АД и ЧСС, наличии или отсутствии таких коморбидных состояний, как АГ, СД, ФП, почечной дисфункции, а также независимо от этиологии развития СН - ишемического или неишемического генеза.
Таким образом, наличие у больного ХСН II—IV ФК NYHA и ФВ ЛЖ <35% является абсолюным показанием к назначению высокоселективного антагониста МКР -эплеренона в дозах 25-50 мг/сут (табл. 3). Назначение спиронолактона больным с ХСН II ФК NYHA не может быть строго рекомендовано ввиду отсутствия строгих доказательств.
Лечение ХСН после перенесенного ИМ
Возможность применения антагонистов МКР у больных с клиническими признаками СН и сниженной ФВ ЛЖ (систолической дисфункцией ЛЖ) или СД после перенесенного ИМ была изучена только для эплеренона в крупном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study) [45]. У больных с СД и дисфункцией ЛЖ наличие симптомов СН считалось необязательным, т. к. в этих случаях риск развития ССЗ повы-
Таблица 3. Рекомендации по назначению антагонистов МКР в клинической практике
Рекомендации Комментарий Класс рекомендаций Уровень доказанности
Больные с систолической ХСН и дисфункцией ЛЖ
Американских обществ (ACCF/AHA) по ведению больных с СН, 2013 [39] Антагонисты МКР рекомендованы всем пациентам с II-IV ФК ФВ, кто имеет ФВ ЛЖ < 35% I А
Европейского общества кардиологов (ESC) по диагностике и лечению острой и хронической СН, 2012 [40] Антагонисты МКР рекомендованы всем пациентам с устойчивыми симптомами (П-И ФК) и ФВ < 35%, несмотря на лечение иАПФ (или АРА при непереносимости) и БАБ I А
Больные ОКС (ИМ) без подъема сегмента ST (включая нестабильную стенокардию)
Американских обществ (ACCF/AHA) по ведению больных с НС и ИМбпST, 2011 [41] Антагонисты МКР назначаются больным, получающим терапевтические дозы иАПФ, с ФВ ЛЖ < 40% и любой симптоматической СН или СД при отсутствии почечной дисфункции (клиренс креатинина >30 мл/мин) и гипер-калиемии (калий в крови <5 мЭкв/л) I А
Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению больных с ОКС без подъема ST, 2011 [42] Блокада альдостерона посредством эплеренона показана больным, получающим иАПФ и БАБ, с ФВ ЛЖ < 35% и СН или СД без почечной дисфункции и без гиперкалиемии I А
Больные ОКС (ИМ) с подъемом сегмента ST
Американских обществ (ACCF/AHA) по ведению больных с ИМпST, 2013 [43] Антагонисты МКР должны назначаться пациентам, принимающим иАПФ и БАБ с ФВ < 40% и любой симптоматической СН или СД I В
Европейского общества кардиологов (ESC) по ведению больных с ОКС с подъемом ST, 2012 [44] Антагонисты МКР, предпочтительно эплеренон, назначаются больным с ФВ ЛЖ < 40% и СН или СД при отсутствии почечной недостаточности и гиперкалиемии I В
шен и соответствует таковому у больных с симптомами СН, но без СД.
В исследование было включено 6 632 больных от 3 до 14 сут. после ИМ (в среднем на 7,3 сут.) с ФВ ЛЖ <40% (средняя 33%) и/или клиническими признаками СН I—IV ФК NYHA (у 90% пациентов) или СД на фоне оптимальной медикаментозной и реперфузионной терапии (около 45% больных получили тромболизис и чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ)) (табл. 2). Добавление эплеренона к стандартной терапии больных с ХСН после ИМ через 16 мес., помимо клинических эффектов, представленных в таблице 2, сопровождалось снижением риска комбинированного показателя - смертности от ССЗ/частоты первой госпитализации по поводу ССЗ (на 13%, р = 0,002) и общей смертности и частоты любых госпитализаций (на 8%, р = 0,02), сердечнососудистой смертности (на 17%, р = 0,005) и частоты первой госпитализации по поводу СН (на 15%, р = 0,03).
Сроки назначения и наступления раннего клинического эффекта эплеренона
Известно, что у пациентов после ИМ, осложненного СН, риск госпитальной смерти в 3-4 раза выше, чем у пациентов без СН. Поэтому особую актуальность приобретают два вопроса: в какие сроки оптимально инициировать терапию эплереноном и когда следует ожидать первых клинических эффектов?
Сроки назначения эплеренона в исследовании EPHESUS составляли от 3 до 14 сут. после ИМ (в среднем на 7,3 сут.). Post hoc анализ эффективности эплеренона, выполненный Adamopoulos Ch. с соавт., был сделан с учетом сроков назначения препарата больному: <7 дней (раннее назначение) или
>7 дней (позднее назначение) [46]. Так, присоединение эплеренона в более ранние срок (от 3 до 7 дней) при сравнении с плацебо сопровождалось достоверным снижением риска смерти от всех причин (на 31%), смерти от ССЗ/госпитализа-ции по поводу ССЗ (на 24%) и внезапной сердечной смерти (на 34%) (табл. 4). Преимущество «ранней» инициации терапии эплеренон vs «позднее» начало, оцениваемое после коррекции по разным факторам риска, выражалось в снижении риска смерти от всех причин на 36%, смерти от ССЗ/госпита-лизации по поводу ССЗ на 18% и внезапной смерти на 26% (табл. 4).
■ Особо обращает на себя внимание возможность эплеренона снижать риск внезапной смерти у больных с острым ИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения на 37% (р = 0,051) и через 16 мес. на 21 % (р = 0,03), а при инициации терапии в первые 3-7 дней на 34% (р < 0,0001)
Недавно выполненные исследования показали, что при остром ИМ высокая концентрация альдостерона в крови и в моче выявляется уже в первые часы развития заболевания [47, 48], поэтому блокада активности альдостерона в ранние сроки (в пределах 3-7 дней) может существенно предотвратить негативные последствия постинфарктного ремоделиро-вания ЛЖ и развитие фиброза.
Высказывается мнение, что назначение эплеренона может быть инициировано даже раньше - в сроки до 2 дней после
Таблица 4. Клинические события у больных с острым ИМ и ХСН в зависимости от сроков инициации терапии эплереноном (исследование EPHESUS)
Показатели (Cox модель) Ранняя инициация 3-7 дней (n = 1 369) vs плацебо (n = 1 388) RR (95% CI) Поздняя инициация 8-14 дней (n = 1 950) vs плацебо (n = 1 925) RR (95% CI) Ранняя инициация vs поздняя инициация
Все случаи смерти 0,69 (0,57-0,85) р = 0,001 0,94 (0,80-1,10) р = 0,45 0,74 (0,60-0,90) р = 0,02
Смерть от ССЗ/ госпитализация по поводу ССЗ 0,76 (0,66-0,88) р < 0,0001 0,94 (0,84-1,05) р = 0,30 0,82 (0,71-0,94) р = 0,006
Внезапная сердечная смерть 0,66 (0,55-0,80) р < 0,0001 1,02 (0,78-1,33) р = 0,85 0,71 (0,51-0,99) р = 0,04
развития сосудистого инцидента и назначения иАПФ, что позволит обеспечить снижение риска смерти уже в первые 10 дней [46]. Подтверждением данного положения являются результаты выраженного положительного эффекта терапии эплереноном (уэ плацебо) у больных с острым ИМ и ХСН, полученные к 30-му дню терапии: снижение риска сердечнососудистой смертности на 32% (р = 0,003) и риска общей смертности на 31% (р = 0,004) и, что очень важно, с развитием эффекта уже через 10 дней после инициации терапии [49].
Особо обращает на себя внимание возможность эплере-нона снижать риск внезапной смерти у больных с острым ИМ: в целом в исследовании через 30 дней от начала лечения на 37% (р = 0,051) и через 16 мес. на 21% (р = 0,03), а при инициации терапии в первые 3-7 дней на 34% (р < 0,0001) [46, 49]. Очевидно, данный протективный эффект эплерено-на связан с его способностью активно устранять электрическую нестабильность сердца, что особенно важно на ранних этапах развития острого ИМ. Например, в исследовании ЕРНЕ8Ш-Ш у больных с ХСН выше II ФК как ишемического, так и неишемического происхождения терапия эплереноном достоверно уменьшала риск аритмогенной смерти даже у больных с имплантированным кардиовертером-дефибрил-лятором [37].
Эффективность эплеренона в разных группах
Анализ результатов исследования ЕРНЕБШ показал одинаково высокую клиническую эффективность эплеренона в снижении общей смертности у больных с ХСН и перенесенным ИМ в разных подгруппах пациентов: у мужчин и женщин, при наличии и отсутствии СД, при любой ФВ ЛЖ (<35% и >35%), при выполнении ЧКВ в первые 14 дней или отсутствии такового. Более того, в клинически тяжелых подгруппах больных прием эплеренона приводил к большему снижению риска смерти от любой причины. Это относится к больным с коморбидными состояниями: АГ, высоким пульсовым давлением, низкой концентрацией креатинина (рис. 1), а также к больным с исходно очень низкой исходной ФВ ЛЖ (< 30%).
Больные с ФВ ЛЖ < 30%. Анализ эффективности эплеренона в исследовании ЕРЫББШ у больных с острым ИМ (п = 2 106) и исходно тяжелой левожелудочковой дисфункцией показал существенное снижение общей смертности (на 21%, р = 0,012), сердечно-сосудистой смерти/частоты госпитали-
зации (на 21%, p = 0,001) и смертности от СН/частоты госпитализаций по причине СН (на 25%, p = 0,005), а также внезапной сердечной смерти через 30 дней от начала терапии (на 58%, р = 0,008) и к концу наблюдения (на 33%, p = 0,01) [50].
Больные с разной формой ИМ. Среди больных, включенных в исследование EPHESUS, 4 634 (72,5%) больных перенесли ИМ^Т и 1 758 (27%) больных ИМбпЭТ [51]. Исходная ФВ ЛЖ составляла у больных с ИМб^Т 32,5 ± 6,5% и у больных ИМпЭТ 33,5 ± 7,7% (р < 0,0001). Результаты post hoc анализа субстадии EPHESUS (30-месячное наблюдение) показали, что эплеренон эффективно предотвращал клинические события при любой форме ИМ, хотя и в несколько меньшей степени у больных с ИМб^Т, чем у больных с ИМ^Т: случаи смерти от любой причины встречались у 19 и у 13% больных (р < 0,0001) соответственно, случаи сердечно-сосудистой смерти у 16 и 12% (р < 0,0001), случаи сердечно-сосудистой смерти и госпитализации у 33 и 26% (р < 0,0001), случаи смерти от прогрессирования СН у 5 и 3% (р < 0,0001).
Известно, что госпитальный прогноз лучше для больных с ИМб^Т, тогда как длительный прогноз описывается лучшим для больных ИМ^Т. Несколько худшие клинические исходы у больных с ИМб^Т в субстадии EPHESUS во многом обусловлены большей частотой коморбидных состояний (АГ, СД, эпизоды СН) и ИМ в анамнезе, а также менее агрессивной медикаментозной терапией (меньшим назначением БРА, БАБ, аспирин) и в 2 раза реже проводимом ЧКВ (26% vs 53%
Рисунок 1. Исследование EPHESUS: показатели относительного риска смерти от любой причины в разных подгруппах
Анамнез гипертензии Нет Есть
Пульсовое давление
< 45 мм рт. ст. ^ 45 мм рт. ст.
Концентрация креатинина в сыворотке
< 96 мкмоль/л ^ 96 мкмоль/л
Р = 0,05
Р = 0,01
Р = 0,03
-+-
0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,1 0,9 1,0 1,1 1,2 1,3 1,4 1,5 1,6 1,7 В пользуэплеренона В пользу плацебо
при ИМп8Т). После применения модели Коха, включающей только больных, прошедших реваскуляризацию, достоверных различий в достижении вышеперечисленных клинических конечных точек между подгруппами больных с ИМбп8Т и ИМп8Т обнаружено не было.
Итак, эплеренон в одинаковой степени улучшал клинические исходы при любой форме ИМ (с подъемом и без подъема 8Т), что нашло отражение и в международных рекомендациях (табл. 3).
Больные, перенесшие ЧКВ. В настоящее время большое количество больных с острым ИМ имеет доступность к выполнению ЧКВ. Положительные клинические влияния ЧКВ известны: снижение развития повторного ИМ, внезапной сердечно-сосудистой и общей смертности, развития и прогрессирования СН.
Вопрос возможного применения антагонистов МКР у больных, подвергнутых ЧКВ, остается открытым. Экспериментальные работы показали, что эплеренон может улучшать клинические исходы ЧКВ, снижая риск стенозирова-ния посредством подавления неоинтимальной пролиферации и усиления эндотелиальной регенерации [52-54].
В субстадии исследования ЕРНЕ8Ш был проведен анализ клинических исходов на фоне приема эплеренона у 799 больных У8 781 больного на плацебо (всего 1 580 больных, или 24% от общего числа в исследовании) с симптомами СН и дисфункцией ЛЖ, у которых в стандарт лечения острого ИМ входило выполнение ЧКВ [55]. Оказалось, что добавление эплеренона к терапии больных острым ИМ с СН и дисфункцией ЛЖ, прошедших ЧКВ, дает еще большее снижение случаев госпитализации из-за обострения СН (на 34%, р = 0,012) и госпитализации от ССЗ (на 28%, р = 0,011). При этом не отмечено влияние эплеренона (как в целом в исследовании ЕРНЕ8Ш) на изменение риска развития повторного ИМ, потребности в повторной реваскуляризации или возврата стенокардии.
Итак, назначение эплеренона в первые 14 дней от момента развития острого ИМ, сопровождающегося симптомами СН или дисфункцией ЛЖ, клинически полезно не только больным, подвергнутым ЧКВ, но и больным, леченным инва-зивными методами.
Применение эплеренона при СН или дисфункции ЛЖ после ИМ патогенетически обосновано и связано как с прямой блокадой альдостерон-зависимых эффектов, так и с плейотропным действием препарата: замедление раннего структурного постинфарктного ремоделирования ЛЖ, подавление синтеза коллагена в миокарде и инстерциального фиброза, улучшение гемодинамики (повышение ФВ ЛЖ, уменьшение систолического и диастолического объемов, а также общего периферического сопротивления), улучшение вариабельности сердечного ритма и сокращение желудочковых нарушений ритма, восстановление функциональной акивности эндотелия сосудов, снижение жесткости сосудистой стенки, антивоспалительное действие, антиоксидатив-ный эффект, ослабление агрегации тромбоцитов, уменьшение активности ингибитора тканевого активатора плазмино-гена, снижение В-типа натрийуретического пептида [56].
Таким образом, назначение высокоселективного антагониста МКР - эплеренона показано каждому больному, перенесшему острый ИМ при наличии: признаков дисфункции ЛЖ (ФВ ЛЖ < 40%) и симптоматической СН любого ФК или СД (табл. 3). Инициировать лечение эплереноном следует как можно раньше (лучше на 3-й день) после развития острого ИМ, наряду с другими препаратами.
Эплеренон следует рассматривать в качестве препарата первого выбора из класса антагонистов МКР при назначении больным с ХСН или дисфункцией ЛЖ после любого типа перенесенного ИМ (с подъемом 8Т и без подъема 8Т). Назначение другого антагониста МКР - спиронолактона (даже малых доз) больным, перенесшим ИМ, в настоящее время не может рекомендоваться ввиду отсутствия клинических исследований.
Использование эплеренона в составе комплексной терапии больных с острым ИМ, осложненным ХСН и дисфункцией ЛЖ, оправдано не только клинической полезностью, но и экономическими соображениями, поскольку (по данным ретроспективного анализа исследования ЕРЫБ8Ш) сокращает (на 3,6 дня) пребывание больного в стационаре из-за декомпенсации СН (13,3 дня против 16,9 дня относительно больных, не получающих такое лечение, р = 0,019) [49].
■ Экспериментальные работы показали, что эплеренон может улучшать клинические исходы ЧКВ, снижая риск стенозирования посредством подавления неоинтимальной пролиферации и усиления эндотелиальной регенерации
Лечение хронической сердечной недостаточности при сахарном диабете
У больных с СД и сохраняющимися симптомами ХСН (II-IV ФК) и ФВ ЛЖ <35%, несмотря на лечение иАПФ или АРА и БАБ, показано назначение антагонистов МКР для снижения риска госпитализации в связи с обострением СН и преждевременной смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В) (рекомендации EACD/ESC по диабету, преддиабету и ССЗ, 2013) [57].
Преимущества в снижении смертности спиронолактона и эплеренона не отличаются у больных с СД 2-го типа и без него. В то же время показано, что спиронолактон у больных СД 2-го типа может нарушать функциональную активность эндотелия сосуда, ухудшать гликемический контроль (наблюдается рост уровня гликированного гемоглобина), увеличивать в крови уровни АТЛ и кортизола, а также снижать концентрацию адипонектина - маркера прогноза СН [58, 59]. В противоположность этому эплеренон у больных СД, получающих иАПФ, улучшает коронарную циркуляцию и эндотели-альную функцию сосудов [60]. Очевидно, что назначение эплеренона больным СД, страдающим ХСН, является более предпочтительным, чем спиролактона [61].
У больных СД, перенесших острый ИМ и имеющих ФВ ЛЖ <40% или симптомы СН, рекомендовано назначение антагонистов МКР (препарат выбора эплеренон, по данным исследования EPHESUS и международным рекомендациям) с целью снижения риска осложнений и смертности (класс рекомендаций I, уровень доказанности В при ИМпСТ и уровень А при ИМб^Т) [41-44]. При назначении антагонистов МКР больным СД обязательным является тщательное мони-торирование функции почек и содержания калия в крови ввиду высокого риска развития нефропатии при СД.
Мониторирование терапии антагонистами мине-ралкортикоидных рецепторов
Антагонисты МКР должны назначаться как во время стационарного лечения, так и амбулаторно, если не были назначены ранее. Схема дозирования эплеренона: терапию начинают с дозы 25 мг/сут (однократно) и через 4 нед. при условии хорошей переносимости дозу увеличивают до целевой - 50 мг/сут (однократно).
При назначении антагониста МКР следует соблюдать ряд условий: это отсутствие заметной почечной дисфункции (уровень креатинина в крови должен быть <221 ммоль/л или <2,5 мг/дл для мужчин и <177 ммоль/л или <2,0 мг/дл для женщин или клиренс креатинина <50 мл/мин) и гиперкали-емии (содержание калия в крови должно быть <5 ммоль/л), а также готовность больных лечиться терапевтическими дозами иАПФ и БАБ.
Следует помнить о лекарственных взаимодействиях в случае совместного применения с антагонистами МКР препаратов, содержащих ионы калия - калийсберегающих диуретиков (амилорид и триамптерен), иАПФ, АРА, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), а также «низко солевых» заменителей с высоким содержанием ионов калия.
Алгоритм назначения анагонистов МКР должен быть таковым:
■ начинать лечение с малых доз;
■ контролировать содержание калия и креатинина в крови через 2-3 и 7 дней от начало терапии, через 1 нед. от изменения дозы и ежемесячно в течение 3 мес., далее каждые 3 мес. при постоянном приеме; при повышении дозы иАПФ или АРА начинается новый цикл мониторирования показателей;
■ в случае, если при применении стартовых доз антагонистов МКР происходит увеличение концентрации креатинина >221 мкмоль/л (2,5 мг/дл) для мужчин и >177 мкмоль/л (2,0 мг/дл) для женщин или калия >5,5 ммоль/л, то дозу препарата уменьшить или рекомендовать принимать через день и продолжать мониторировать эти показатели;
■ в случае серьезной гиперкалиемии - увеличении концентрации калия >6,0 ммоль/л или креатинина >310 мкмоль/л (3,5 мг/дл) необходимо немедленно прекратить лечение антагонистов МКР и обратиться за консультацией к специалистам (кардиолог, нефролог).
Главный вывод post hoc анализа результатов EPHESUS: гиперкалиемия, развивающаяся в ответ на терапию эплере-ноном, является предсказуемой, управляемой и нефатальной.
Стратегия минимизации риска развития выраженной гиперкалиемии (>6,0 ммоль/л) в терапии антагонистами МКР:
■ обращать внимание на концентрацию калия в крови, которая определяется на уровне верхней границы нормы (выше медианы 4,3 ммоль/л), а также на факторы, увеличивающие эту концентрацию: прием дигоксина, БАБ, сопутствующий СД, пожилой возраст (особенно >75 лет);
■ учитывать совместный прием препаратов, оказывающих нефротоксическое действие (НПВС) или обладающих калийсберегающим эффектом - калийсберегающие диуретики, комбинация иАПФ с БРА (одновременное применение трех препаратов, блокирующих РААС, не рекомендуется больным ХСН, но если такая комбинация по какой-либо причине назначена, требуется тщательное мониторирова-ние функции почек/концентрации калия!);
■ помнить, что вероятность развития гиперкалиемии увеличивается обратно пропорционально исходной ФВ ЛЖ (чем ниже ФВ, тем выше риск гиперкалиемии) и выраженности СН;
■ риск гиперкалиемии растет прогрессивно почечной дисфункции, поэтому важно контролировать содержание кре-атинина и рассчитывать скорость клубочковой фильтрации (СКФ), особенно у пожилых; СКФ <60 мл/мин 1,73 m2 - предиктор гиперкалиемии.
При СКФ на фоне приема анатагонистов МКР <60 мл/мин 1,73 m2 требуется дальнейшее тщательное мониторирование ситуации этого показателя и содержания калия в крови; при достижении величины <30 мл/мин 1,73 m2 следует немедленно прекратить прием антагониста МКР.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Сегодня в ежедневной клинической практике невозможно игнорировать достоверные и впечатляющие результаты клинических исследований с применением антагонистов МКР и в первую очередь высокоселективного эплеренона (Инспра).
Эплеренон (Инспра), добавляемый к стандартной терапии (иАПФ или АРА, БАБ), доказал свою способность снижать риск серьезных сердечно-сосудистых осложнений (внезапной сердечной смерти, смерти от ССЗ), смертность от любой причины и частоту госпитализаций из-за обострения СН или ССЗ у больных с клинической ХСН (ишеми-ческого и неишемического генеза), дисфункцией ЛЖ и перенесенным ИМ или страдающих СД. Все это позволяет рассматривать эплеренон в качестве одного из эффективных средств вторичной профилактики и дает основание рекомендовать его к более широкому применению в ежедневной практике врача.
Полный список литературы вы можете запросить в редакции.
