CC BY
165
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Актуальные аспекты патогенеза, диагностики и лечения бактериальных гнойных менингитов
Венгеров Ю.Я.1, Нагибина М.В.1, Коваленко Т.М.2, Матосова С.В.3, Русин П.В.2, Смирнова Т.Ю.2, Михалинова Е.П.2, Раздобарина С.Е.2
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России : ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
; ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва
На основании наблюдения и обследования 1698 больных с использованием полимеразной цепной реакции (ПЦР), определения уровня лактата, рН, рО2, рСО2, белковых фракций спинномозговой жидкости (СМЖ), активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровня D-димера фибрина ф-дф), показателей клеточного и гуморального иммунитета в СМЖ установлены самые ранние признаки инфицирования оболочек мозга, роль возбудителей бактериальных гнойных менингитов (БГМ) и реакций саногенеза. Показаны диагностическое, дифференциально-диагностическое и прогностическое значение, возможность использования ряда показателей для ранней оценки эффективности антибактериальной терапии. Внедрение в практику ПЦР-диагностики, определение уровня лактата, рН и D-дф в СМЖ позволили повысить до 98% эффективность ранней диагностики БГМ, расшифровку этиологии БГМ с 75 до 91% и снизить летальность с 16% в 2006 г. до 5,9% в 2016 г.
Ключевые слова:
бактериальные гнойные менингиты, спинномозговая жидкость, полимеразная цепная реакция, лактат, рН, рСО2, рО2, D-димер фибрина, лактатдегидрогеназа, белковые фракции, показатели иммунитета
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7. № 1. С. 78-85.
Статья поступила в редакцию: 18.10.2017. Принята в печать: 08.12.2017.
Current aspects of pathogenesis, diagnosis and treatment of purulent bacterial meningitis
Vengerov Yu.Ya.1, Nagibina M.V.1, 1 A.I. Yevdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry
Kovalenko T.M.2, Matosova S.V.3, of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation
Rusin P.V.2, Smirnova T.Yu.2, 2 Infectious Clinical Hospital # 2, Moscow
Mikhalynova E.P.2, 3 Central Research Institute of Epidemiology, Moscow Razdobarina S.E.2
On the basis of clinical observations and survey of 1698 patients using PCR diagnosis, determine the level of lactate, pH, pO2, pCO2, protein fractions of CSF, LDH activity, level D-DF, indices of cellular and humoral immunity in the CSF established the earliest signs of an infection of the meninges, the role of pathogens BGM and reactions sanogenesis. Shown: diagnostic, differential diagnostic and prognostic value, the use of a number of indicators
for the early assessment of efficiency of antibacterial therapy. Introduction to the practice of diagnostic PCR, determination of the lactate level, pH and D-DF in the CSF was allowed to increase to 98% the effectiveness of early diagnosis of BGM, deciphering the etiology of BGM from 75% to 91% and to reduce mortality from 16% in 2006 to 5.9% in 2016.
Keywords:
bacterial purulent meningitis, cerebrospinal fluid, PCR, lactate, pH, pCO2, pO2, D-DF, LDH, protein fractions, immune parameters
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (1): 78-85.
Received: 18.10.2017. Accepted: 08.12.2017.
Бактериальные гнойные менингиты (БГМ) являются наиболее тяжелыми по течению болезнями среди распространенных острых инфекционных заболеваний [1-4]. Несмотря на антибактериальную и патогенетическую терапию, летальность при них остается на высоком уровне. По данным литературы, при менингококковом менингите (ММ) летальность достигает 6%, а при пневмококковом (ПМ) -24% [5-8]. Почти 50-летний опыт изучения БГМ показал, что снижение летальности возможно за счет совершенствования диагностики и лечения БГМ на основе изучения аспектов патогенеза, обусловленных жизнедеятельностью их возбудителей и ответных реакций организма человека.
Цель исследования - изучение актуальных аспектов патогенеза БГМ для повышения качества их диагностики и эффективности лечения.
Материал и методы
Исследование проводили в течение 2008-2016 гг. в ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы (ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ). Под наблюдением находились 1698 больных в возрасте от 1 мес до 86 лет, в том числе 297 (36%) детей. Больных с установленной этиологией было 1492, из них больных ММ 716 (48%), ПМ - 268 (18%), менингитом, вызванным H. influenzae типа b (ЖЬМ) - 89 (6%), стафилококковым менингитом (СМ) -238 (16%), листериозным менингитом (ЛМ) - 29 (2%), менингитами другой этиологии (эшерихиозной, клебсиеллез-ной, энтерококковой и т.д.) - 149 (10%) больных, а также 206 (12%) больных БГМ неустановленной этиологии. В качестве групп сравнения обследованы 48 больных серозными вирусными менингитами (СВМ) и 15 больных с острыми неинфекционными заболеваниями центральной нервной системы (НИЗ ЦНС) - делирием, комами различного генеза, опухолями, острым нарушением мозгового кровообращения (ОНМК). В качестве группы контроля показателей крови обследованы 20 здоровых доноров.
Для диагностики БГМ применяли традиционные методы исследования: бактериологический и серологический - реакцию латекс-агглютинации (РЛА), а также моле-кулярно-биологический метод - варианты полимеразной цепной реакции (ПЦР) с использованием тест-систем, разработанных в ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора.
Больных БГМ обследовали согласно стандарту оказания медицинской помощи Департамента здравоохранения г. Москвы и ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ от 2008 г. Кровь и спинномозговую жидкость (СМЖ) исследовали при поступлении, на 3-7-й день лечения и при плановом контрольном обследовании - на 8-20-й день лечения.
Определяли параметры биохимического анализа крови и СМЖ с использованием анализатора «Hitachi Roche-902 Automata analyzer» (Япония); уровень лактата исследовали у больных БГМ энзиматическим методом; концентрацию D-димера фибрина (D-дф) крови и СМЖ - методом турбо-диметрии; рН, рСО2 и рО2 определяли с помощью ионоселек-тивного анализатора газов крови и электролитов EASYSTAT со стартовым комплектом («MedicaCorp.», США). Белковые фракции, ЛДГ и его изоформы исследовали методом электрофореза с использованием агарозного геля на анализаторе HYDRASYS производства «Sebia» (Франция). Популяци-онный/субпопуляционный состав лимфоцитов крови и СМЖ определяли на проточном цитофлуориметре BD FACS Canto II («Becton Dickinson», США). Концентрацию общих иммуноглобулинов классов А (IgA), М (IgM) и G (IgG) в крови и СМЖ определяли наборами «IgA общий - ИФА-БЕСТ», <ЛдМ общий -ИФА - БЕСТ», «IgG общий - ИФА-БЕСТ», «ИЛ-ip - ИФА-БЕСТ» фирмы «Вектор-Бест» в иммуноферментном анализе.
Статистическую обработку данных проводили при помощи программы Microsoft Excel 2007, а также пакета статистических программ SPSS, версия 19,0.
Для определения информативности полученных данных проводили дискриминационный анализ. Количественные признаки выражали как М±т. Различия считали достоверными при уровне p<0,05. В процессе иммунологических исследований определяли коэффициент отклонения от контроля (КО), иммунорегуляторный индекс (ИРИ) по соответствующим формулам, коэффициент корреляции определяли по Спирмену [9].
Результаты и обсуждение
Как показывают практические наблюдения, проникновение менингококка в субарахноидальное пространство не всегда приводит к развитию менингита. В качестве примера приводим краткие выписки из истории болезни 2 пациентов.
1. Пациент К., 14 лет, имевший контакт с больным генерализованной формой менингококковой инфекции, заболел
остро: поступил с жалобами на головную боль, повышение температуры тела до 38,5 °С, с симптомами назофарингита, менингеальный синдром был выражен умеренно. СМЖ без патологических изменений. Назначена симптоматическая терапия. На следующий день состояние и самочувствие пациента улучшились, температура тела нормализовалась через 2 сут, на 3-й день болезни получен результат бактериологического исследования СМЖ: выделена культура менингококка группы А.
2. Пациент А., 10 лет, поступивший в 23.00 с диагнозом «менингококковая инфекция, менингококкемия, менингит». СМЖ - без воспалительных изменений. Характер сыпи дежурным врачом расценен как аллергический. Была назначена десенсибилизирующая терапия. Утром состояние пациента было удовлетворительным. При бактериологическом исследовании СМЖ выделена культура менингококка, группы А. Антибиотики не назначали, пациент выписан с выздоровлением.
В клинической практике принято уточнять диагноз инфекционной болезни, в том числе и при менингитах, выделением культуры возбудителя. Тем не менее в последние годы большое значение в уточнении этиологии придается результатам ПЦР, потому что ее использование увеличивает частоту этиологической расшифровки диагноза. Например, из 14 больных с менингококкемией только у 8 была выделена культура менингококка. Однако методом ПЦР было выявлено наличие в СМЖ фрагментов генома менингококка (микробная нагрузка составила 104-105/мкл), а также обнаружено повышение уровня лактата в СМЖ до 4,5-5,1 ммоль/л, но без воспалительных изменений ликвора. Это может свидетельствовать о том, что изменения, обусловленные метаболической активностью возбудителя, предшествуют появлению воспалительного характера СМЖ. При этом РЛА была положительной только у 3 обследованных. Применение ПЦР в комплексе с другими методами исследования позволило повысить частоту расшифровки этиологии БГМ с 75 до 91% [10, 11]. Микробная нагрузка в СМЖ при ММ в 1-е сутки болезни и неосложненном течении менингита варьировала в пределах от 1,3х104 до 7,2х106 клеток/мкл. При поздней диагностике БГМ, осложненном течении болезни, микробная нагрузка в СМЖ достигает 2,3х106-7,2х107 клеток/мкл. При эффективной антибактериальной терапии болезни через 1 сут микробная нагрузка снижалась не менее чем в 100-1000 раз, а через 3 сут терапии ПЦР становилась отрицательной. При отсутствии терапевтического эффекта микробная нагрузка в СМЖ не изменялась или, наоборот, нарастала.
Инфицирование субарахноидального пространства бактериальной или грибковой флорой сопровождается потреблением глюкозы с образованием молочной кислоты (лактата), однако снижение уровня глюкозы часто выявляется только на 2-3-е сутки болезни, так как транспорт глюкозы повышается из кровяного русла. В связи с тем что у больных БГМ нередко имеется гипергликемия, в первые сутки болезни возможно развитие гипергликорахии (установлена у 8% больных) [11-14]. Вследствие этого и учитывая полученные от пациентов данные можно утверждать, что определение уровня лактата в СМЖ имеет более раннюю и надежную значимость наличия БГМ, особенно при проведении дифференциальной диагностики с СВМ и НИЗ ЦНС (табл. 1).
У всех больных БГМ уровень лактата превышал рефе-ренсные значения не менее чем в 2 раза, а при СВМ - только у некоторых из них, повышение составило 3,1 ммоль/л, что позволяет использовать этот показатель как ранний диагностический и дифференциально-диагностический критерий.
Уровень и динамика изменения концентрации лактата в СМЖ отражали патогенетические особенности БГМ различной этиологии. При ММ наиболее характерными были резкий подъем концентрации лактата и быстрое снижение его уровня, что коррелировало с эффективностью проведения антибактериальной терапии ^=+0,88). При ПМ при поступлении по сравнению с ММ уровень лактата был ниже (р<0,05) и после начала лечения его средние значения оставались на том же уровне. В процессе лечения снижение уровня лактата происходит только со 2-й недели терапии, что, по-видимому, обусловлено низкой биодоступностью возбудителя для антибактериальных препаратов в связи с формированием энцефалитических очагов. Наименьшие значения уровня лактата в СМЖ без заметного снижения в динамике при СМ обусловлены очаговым характером воспаления в оболочках и веществе мозга и также низкой биодоступностью возбудителя. Важно подчеркнуть, что на фоне эффективной антибактериальной терапии снижение концентрации лактата выявлено через 1 сут лечения, а через 3 сут его уровень снижался не менее чем в 2 раза у всех больных. При отсутствии терапевтического эффекта положительной динамики в снижении уровня лактата в СМЖ не наблюдалось, что позволяет использовать этот тест для ранней оценки эффективности антибактериальной терапии и решения вопроса о замене антибактериального препарата.
В связи с отсутствием в СМЖ буферных систем повышение уровня лактата сопровождается быстрым снижением рН,
Таблица 1. Уровни лактата в спинномозговой жидкости в разные сроки наблюдения за пациентами (М±т)*
Группа больных Количество | Уровни лактата в СМЖ в динамике |
по нозологии болезни больных при поступлении в стационар 3-7-й дни лечения 8-18-й дни лечения
БГМ (все нозологии) 96 12,8±1,10 5,6±0,73 3,1±0,34
ММ 40 14,2±0,67 4,3±0,74 2,1±0,18
ПМ 23 11,6±0,87 12,4±1,65 6,0±1,2
ЖЬМ 22 10,8±1,39 7,8±1,32 2,4±0,29
СМ 11 4,6±0,29 4,8±1,32 3,5±1,31
СВМ 16 1,94±0,34 - -
НИЗ ЦНС 9 1,85±0,03 - -
Примечание. * - референсное значение лактата 1,2-2,1 ммоль/л. Здесь и в табл. 2-4, 6: расшифровка аббревиатур дана в тексте.
Таблица 2. Значения рН, рСО2 и рО2 спинномозговой жидкости в зависимости от характера течения бактериальных гнойных менингитов (М±т)
Показатель* Группа больных Количество Значения показателей в динамике
по нозологии болезни больных при поступлении 3-5-й день лечения 6-12-й день лечения
рН Сумма БГМ 44 7,13±0,032 7,35±0,018 7,40±0,011
(7,35-7,5) Неосложненные 14 7,26±0,030 7,38±0,033 7,39±0,012
ОНГМ 30 7,01±0,034 7,31±0,003 7,41±0,010
Статистические различия между группами (р) - <0,001 >0,05 >0,05
рСО2 Сумма БГМ 44 52±1,8 - 38,±1,2
(<46 мм рт.ст.) Неосложненные 14 49,1±1,6 - 41,7±1,4
ОНГМ 30 56,4±2,0 44,4±2,6 36,8±1,1
Статистические различия между группами (р) - <0,02 - <0,01
р02 Сумма БГМ 44 44,4±2,1 - 72,7±1,8
(>60 мм рт.ст.) Неосложненные 14 46,2±2,9 - 70,1±2,3
ОНГМ 30 41,8±1,4 73,1±3,3 74,3±1,4
Статистические различия между группами (р) - >0,05 - >0,05
Примечание. * - в скобках приведены референсные значения.
Таблица 3. Белковые фракции спинномозговой жидкости и крови больных бактериальными гнойными (БГМ), серозными вирусными менингитами (СВМ) и острыми неинфекционными заболеваниями центральной нервной системы (НИЗ ЦНС) при поступлении (М±т,%)
Группа больных Биологический Белковые фракции
по нозологии болезни субстрат альбумины глобулины (все фракции) «1 «2 в V
БГМ Кровь 47,6±1,9 52,4±1,5 6,2±1,1 18,4±1,5 11,1±1,9 16,7±3,1
(п=138) СМЖ 57,4±4,7* 42,6±2,9* 6,1±1,5 11,3±1,8** 11,6±2,8 13,5±2,0
СВМ Кровь 52,8±1,4 47,2±1,8 3,7±0,6 14,0±1,2 10,4±2,6 18,3±3,5
(п=20) СМЖ 76,9±3,9*** 23,1±3,7*** 1,7±0,4** 1,2±0,5*** 9,2±3,0 11,0±1,7
НИЗ ЦНС Кровь 51,9±2,7 48,1±2,0 4,2±0,5 11,2±2,7 13,8±3,1 18,6±3,8
(п=15) СМЖ 70,9±3,4*** 29,1±3,1** 3,4±1,0 7,8±1,3 10,8±1,8 7,1±1,4**
Примечание. * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 (достоверность сравниваемых показателей в крови и спинномозговой жидкости).
который сочетается со снижением рО2 и повышением СО2, обусловленных жизнедеятельностью возбудителя. Из-за свободного перехода ионов водорода через биологические барьеры эти изменения способствуют развитию ацидоза и отека-набухания головного мозга (ОНГМ) [15-17]. Взаимосвязи этих показателей с этиологией БГМ не выявлено. В то же время обнаружены четкие различия между больными с осложненным и не осложненным ОНГМ течением болезни (табл. 2).
Следует подчеркнуть, что у больных с СВМ и НИЗ ЦНС существенного снижения рН (7,37+0,005), парциального давления кислорода (62,1+1,2 мм рт.ст.) и повышения уровня рСО2 (46,0+0,6 мм рт.ст.) не наблюдали, что может использоваться при проведении дифференциальной диагностики. Исследование рН и газов СМЖ в динамике также информативно для оценки эффективности терапии, поскольку они нормализовались в процессе лечения (при осложненном течении болезни в более поздние сроки). Таким образом, повышение уровня лактата и снижение рН СМЖ были наиболее ранними показателями, свидетельствующими о бактериальном инфицировании субарахноидального пространства.
Защитные реакции организма на внедрение инфекционных агентов проявляются рядом изменений, такими как
появление нейтрофильного плеоцитоза, повышение уровня белка и изменение соотношений белковых фракций, повышение активности ЛДГ и фибринолизина, местные иммунные реакции [11, 15, 18-23].
Повышение концентрации белка в СМЖ наблюдается при различной патологии ЦНС и не имеет самостоятельной диагностической значимости. Более информативно изменение соотношения белковых фракций (табл. 3).
При БГМ повышение уровня белка в СМЖ происходило за счет небольшого преобладания альбуминов, при СВМ и НИЗ ЦНС главным образом за счет альбуминов. Содержание а1-, а2-глобулинов, являющихся белками ранней фазы воспаления, было во много раз выше (р<0,001), чем при СВМ, и существенно выше, чем при НИЗ ЦНС, что указывает на изменения секреторной активности сосудистого сплетения желудочков головного мозга при БГМ.
Об изменении секреторной функции сосудистого сплетения свидетельствует и значительное повышение активности в СМЖ фермента лактатдегидрогеназы (ЛДГ), катализирующей превращение лактата в пируват, что приводит к уменьшению лактат-ацидоза СМЖ. Уровень активности ЛДГ у больных БГМ в СМЖ при неосложненном течении болезни
превышал активность в крови в 2,5 раза (439,3+120,9 ед. в крови и 1100+91,3 ед. в СМЖ, р<0,01), а при осложненном ОНГМ течении болезни - почти в 4 раза (1605+123,6 ед., р<0,001). Причем при неосложненном течении болезни к 3-7-му дню он статистически не отличался от активности в крови (439,3+120,9 ед. в крови и 598+22,1 ед. в СМЖ), при осложненном течении менингита в эти же сроки обследования нарастала до 1980+98,4 ед. и активность ЛДГ нормализовалась на 3-й неделе лечения. У больных с СВМ и НИЗ ЦНС уровень активности ЛДГ был достоверно ниже в СМЖ в 3-4 раза.
Важно отметить, что рост активности ЛДГ в СМЖ при БГМ происходил за счет ЛДГ 4-й и 5-й фракций, играющих основную роль в ферментативном процессе. Так, при БГМ их содержание в СМЖ составило 49,3+4,2%, в то время как в группе сравнения - 29,4+2,9% (р<0,001).
Таким образом, повышение уровня ЛДГ за счет его активных фракций характерно для БГМ, коррелирует с осложненным течением болезни ^=+0,68) и является защитной реакцией, направленной на снижение лактат-ацидоза.
Существенное клинико-патогенетическое значение имеет уровень ф-дф, являющегося основным продуктом фибри-нолиза. Повышение уровня D-дф свидетельствует об образовании фибрина (тромбоз, воспалительный процесс) [20, 21] и его последующем лизисе. Выпадение фибрина в очаге воспаления (оболочки, вещество мозга), с одной стороны, способствует локализации возбудителя, но с другой -снижает его биодоступность для действия факторов иммунитета и антибактериальных препаратов. Как видно из табл. 4, у больных БГМ в СМЖ резко повышалась концентрация D-дф, максимально на 3-7-й дни лечения. Уровень D-дф у больных БГМ был во много раз выше, чем при СВМ и НИЗ ЦНС во все сроки исследования, что указывает на большое содержание фибрина в экссудате субарахноидального пространства. У больных СВМ при поступлении и на 3-7-й дни лечения отмечали повышение D-дф менее значительное, чем при БГМ. При НИЗ ЦНС уровень D-дф в СМЖ был таким же, как в крови (0,4+0,18 мкг/мл).
Следует отметить, что уровень D-дф и динамика изменения его концентрации в СМЖ отражают клинико-патогенети-ческие особенности БГМ различной этиологии. Так, при ММ на 8-20-й дни лечения концентрация D-дф снижалась более чем в 2 раза по сравнению с уровнем на 3-7-й дни лечения (р<0,001), а при ПМ оставалась близкой к максимальному своему значению (р>0,05). Эти факты свидетельствуют о вы-
соком содержании фибрина в экссудате и его замедленном лизисе, что подтверждается морфологическими данными [14, 19, 21]. Замедленное рассасывание экссудата объясняет тяжелое течение болезни, медленный регресс неврологической симптоматики и позднюю санацию СМЖ.
Для Н1ЬМ характерны более низкий уровень D-дф и быстрое его снижение, что соответствует более доброкачественному течению и благоприятному исходу болезни на фоне комплексной терапии (с 2008 г. среди госпитализированных больных с Н1ЬМ в ГБУЗ ИКБ № 2 ДЗМ летальных исходов не было).
При СМ воспалительный процесс носит очаговый характер, плеоцитоз в СМЖ в 3-4 раза ниже, чем при БГМ другой этиологии, характерно вовлечение в процесс вещества мозга, аб-сцедирование, чему соответствовало умеренное, но без тенденции к снижению повышение концентрации D-дф в СМЖ.
Таким образом, исследование D-дф в СМЖ имеет важное дифференциально-диагностическое значение, снижение его концентрации после 5 сут лечения в 2 раза и более свидетельствует об эффективности антибактериальной терапии. При отсутствии эффекта от терапии концентрация D-дф оставалась на прежнем уровне или повышалась.
Существенным фактором саногенеза при БГМ являются местные реакции со стороны иммунной системы. При бактериальных инфекциях первичную защитную функцию выполняют системы фагоцитоза (поглощение и лизис возбудителя) и гемостаза (локализация возбудителя в очаге). Факторы патогенности возбудителя БГМ полностью подавляют фагоцитоз и возбудители (пневмококк, стафилококк, гемофиль-ная палочка и др.) располагаются в СМЖ внеклеточно. При менингококковой инфекции фагоцитоз незавершенный, менингококк располагается внутриклеточно, но полностью сохраняет жизнеспособность и размножается в цитоплазме лейкоцитов, поэтому возрастает роль клеточного и гуморального иммунитета. В процессе исследования была доказана автономность реакций иммунной системы субарахноидального пространства, выявлено отсутствие корреляции между различными субпопуляциями лимфоцитов в крови и СМЖ [15, 23]. Показано, что направленность изменений субпопуляций лимфоцитов не зависит от этиологии менингита, но на степень выраженности этих изменений влияет тяжесть течения БГМ. Наиболее существенными сдвигами были повышение в СМЖ содержания ЕК (СД16+, СД56+) до 35,7+6,9% (у здоровых 15,5+3,16%, р<0,02) и ИРИ до 3,05+0,4 по сравне-
Таблица 4. Концентрация D-димера фибрина в спинномозговой жидкости при бактериальных гнойных менингитах различной этиологии в разные сроки исследования (М±т, мкг/мл)
Группа больных Количество | Сроки исследования |
по нозологиям больных при поступлении 3-7-й день лечения 8-20-й день лечения
БГМ (все больные) 115 5,80±1,70**## 12,82±0,99***### 6,32±1,27***###
ММ 61 6,08±1,69**### 13,52±1,48***### 5,90±1,26***###
ПМ 29 5,71±1,49**## 11,41 2,15**### 9,60±1,17***###
ЖЬМ 8 6,17±1,15***### 3,51±1,01 0,61±0,15
СМ 17 5,31±1,40**### 5,17±1,13## 7,02±0,25***###
СВМ 20 1,25±0,28 2,19±0,69 0,30±0,06
НИЗ ЦНС 15 0,44±0,50 0,48±0,69 0,39±0,06
Примечание. * - p<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001 (достоверность различия с СВМ); # - p<0,05; ## - р<0,01; ### - р<0,001 (достоверность различия с НИЗ ЦНС).
Таблица 5. Уровень иммуноглобулинов основных классов в сыворотке крови и спинномозговой жидкости (СМЖ) больных бактериальными гнойными менингитами (на 1,0 г белка) при поступлении
1 Класс !ё 1 Уровень ^ в СМЖ 1 Уровень ^ в сыворотке крови 1 Соотношение ^ СМЖ/сыворотка крови 1 Р 1
^М 0,152±0,051 0,03±0,001 5,1:1 <0,05
0,233±0,052 0,171±0,050 1,4:1 >0,05
0,150±0,021 0,043±0,0050 3,5:1 <0,01
Таблица 6. Некоторые показатели иммунитета в спинномозговой жидкости при поступлении больных пневмококковым (ПМ) и менингококковым менингитами (ММ)
Показатель ПМ ММ Р
Иммунорегуляторный индекс 1,9±0,03 3,0±0,4 <0,05
^М, мг/г белка 0,20±0,03 0,39±0,04 <0,001
^в, мг/г белка 0,11±0,02 0,20±0,02 <0,001
ИЛ-1р, пг/мл 32,1±5,6 64,2±7,2 <0,01
нию с уровнем в крови здоровых (1,61+0,63, р<0,05). Причем при замедленной санации СМЖ в течение 1 мес ИРИ была ниже 1,0. Но наиболее демонстративным было повышение в СМЖ классов иммуноглобулинов в пересчете на 1,0 г белка (достоверное для 1дМ и 1дА) (табл. 5).
Следует отметить, что при более тяжелом течении ПМ по сравнению с ММ местная иммунная реакция была существенно менее выражена (табл. 6).
Из табл. 6 следует, что при ПМ ИРИ был в 1,5 раза ниже, уровень 1дМ, и провоспалительного цитокина ИЛ-1Р -в 2 раза ниже, чем при ММ.
Таким образом, изучение и определение маркеров патофизиологических процессов при бактериальных гнойных менингитах, обусловленных внедрением и размножением возбудителя и ответными реакциями организма, оценка их дифференциально-диагностического значения, изменение их параметров в динамике в зависимости от этиологии, тяжести течения, эффективности антибактериальной терапии позволило повысить частоту ранней диагностики бактериальных гнойных менингитов до 98%, повысить уточнение этиологии менингита с 75 до 91%, снизить летальность с 16 до 8,3% за 2008-2016 гг.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Венгеров Юрий Яковлевич - доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Е-таН: tropboL@maiL.ru
Нагибина Маргарита Васильевна - доктор медицинских наук, доцент кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России
Е-таН: infektor03@gmaiL.com
Коваленко Татьяна Михайловна - заведующая экспресс-лабораторией ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы Е-таН: ikb2@zdrav.mos.ru
Матосова Светлана Владимировна - младший научный сотрудник отделения молекулярной диагностики и эпидемиологии ФБУН «Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии» Роспотребнадзора, Москва Е^аН: svetLana.matosova@cmd.su
Русин Павел Владимирович - врач отделения реанимации и интенсивной терапии ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы E-maiL: ikb2@zdrav.mos.ru
Смирнова Татьяна Юрьевна - заведующая инфекционным отделением № 3 ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы E-maiL: ikb2@zdrav.mos.ru
Михалинова Елена Павловна - врач детского отделения ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы E-maiL: ikb2@zdrav.mos.ru
Раздобарина Светлана Евгеньевна - врач ГБУЗ «Инфекционная клиническая больница № 2» Департамента здравоохранения г. Москвы
E-maiL: ikb2@zdrav.mos.ru
ЛИТЕРАТУРА
1. Королева М.А., Покровский В.И., Миронов К.О. и др. Эпидемиологический мониторинг за гнойными бактериальными менингитами в историческом и современном аспекте // Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014. № 2. С. 62-66.
2. Феклисова Л.В. Менингит у пациентов детского неспециализированного отделения // Инфекционные болезни. 201Э. Т. 13, № 1. С. 107-108.
3. Castelblanco R.L., Lee M., Hasbun R. Epidemiology of bacterial meningitis in the USA from 1997 to 2010: a population-based observational study // Lancet Infect. Dis. 2014. Vol. 14, N 9. P. 813-819.
4. Thigpen M.C., Whitney C.G., Messonnier N.E., Zell E.R. et al. Bacterial meningitis in the United States,1998e2007 // N. Engl. J. Med. 2011. Vol. 364. P. 2016-202Э.
Э. Венгеров Ю. Я., Нагибина М.В., Волкова O.E. и др. Отек-набухание головного мозга при бактериальных гнойных менингитах // Журн. инфектологии. 2014. Т. 6, № 2. С. 2й.
6. Скрипченко Н.В., Сорокина М.Н. и др. Бактериальные менингиты у детей : методическое пособие. СПб,. 2012. 6й с.
7. Pordardottir A., Erlendsdottir H., Sigurdardottir B. et al. Bacterial meningitis in adults in Iceland, 199Й-2010 // Scand. J. Infect. Dis. 2014. Vol. 46, N й. P. 3Й4-360.
8. Lucas M.J., Brouwer M.C., Bovenkerk S., Man W.K. Group A Streptococcal meningitis in adults // J. Infect. 201S. Vol. 71. P. 37-42.
9. Основы медицинской статистики : учебно-методическое пособие / под ред. В.С. Лучкевича. СПб. : Изд-во СЗГМУ им. И.И. Мечникова, 2014. 32 с.
10. Матосова С.В., Венгеров Ю.Я., Нагибина М.В. и др. Этиологическая диагностика бактериальных гнойных менингитов методом ПЦР в режиме реального времени // Материалы VII Ежегодного Всероссийского конгресса по инфекционным болезням «Инфекционные болезни». 201S. Т. 7, прил. 1. С. 216.
11. Нагибина М.В., Венгеров Ю.Я., Чернышев Д.В. и др. Комплексное исследование спинномозговой жидкости при бактериальных гнойных менингитах // Леч. врач. 201S. № 11. С. 29-33.
12. Марданлы С.Г., Первушин Ю.В., Иванова В.Н. Спинномозговая жидкость, лабораторные методы исследования и их клинико-диагности-
REFERENCES
1. Koroleva M.A., Pokrovsky V.I., Mironov K.O., et al. Epidemiological monitoring of bacterial purulent meningitis in the historical and modern aspect. Epidemiologiya i infektsionnie bolezni. Aktual'nye voprosy [Epidemiology and Infectious Diseases. Actual Issues]. 2014; (2): 52-6. (in Russian)
2. Feklisova L.V. Meningitis in patients of children's specialized department. Infektsionnye bolezni [Infectious Diseases]. 2015; 13 (1): 107-8. (in Russian)
3. Castelblanco R.L., Lee M., Hasbun R. Epidemiology of bacterial meningitis in the USA from 1997 to 2010: a population-based observational study. Lancet Infect Dis 2014; 14 (9): 813-9.
4. Thigpen M.C., Whitney C.G., Messonnier N.E., Zell E.R., et al. Bacterial meningitis in the United States, 1998e2007. N Engl J Med. 2011; 364: 2016-25.
5. Vengerov Yu.Ya, Nagibina M.V., Volkova O.A., et al. Edema-brain swelling in bacterial purulent meningitis. Zhurnal infektologii [Journal of Infectology]. 2014; 6 (2): 25. (in Russian)
ческое значение : учебное пособие для специалистов по клинической лабораторной диагностике. Электрогорск : ЭКОлаб, 2011. 72 с.
13. Leen W.G., Willemsen M.A., Wevers R.A., Verbeen M.M. Cerebrospinal fluid glucose and lactate: age-specific reference values and implications for clinical practice // PLoS One. 2012. Vol. 7, N 8. Article ID e42745.
14. Tamune H., Takeya H., Suzuki W., Tagashira Y. et al. Cerebrospinal fluid/blood glucose ratio as an indicator for bacterial meningitis // Am. J. Emerg. Med. 2014. Vol. 32. P. 263-266.
15. Венгеров Ю.Я., Нагибина М.В. Ликворологические исследования при бактериальных гнойных менингитах // Журн. инфектологии. Приложение. Материалы IV Конгресса Евро-Азиатского общества по инфекционным болезням. 2016. Т. 8, № 2. С. 29-30.
16. Черняева Т.Е. Кислотно-основное состояние, газовый состав крови и ликвора у больных менингококковой инфекцией : автореф. дис. ... канд. мед. наук М., 1973. 17 с.
17. de Menezes C.C. et al. Oxidative stress in cerebrospinal fluid of patients with aseptic and bacterial meningitis // Neurochem. Res. 2009. Vol. 34. P. 1255-1260.
18. Цветанова Е.М. Ликворология : пер. с болгар. Киев : Здоров'я, 1986. 372 с.
19. Молотилова Т.Н. Сравнительная оценка биохимических характеристик СМЖ и крови больных менингитами различной этиологии : автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 2012. 21 с.
20. Бабич Г.Н. Маркеры повреждения гематоэнцефалического барьера при нейроинфекциях // Нейроиммунология. 2003. Т. 103, № 1. С. 51-56.
21. Гильманов А.Ж. D-Димер. Что? Как? У кого? С какой целью? // Клинико-лабораторный консилиум. 2009. № 6. С. 38-46.
22. Adam S.S., Key N.S., Greenberg C.S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects // Blood. 2009. Vol. 113, N 13. P. 28782887.
23. Балмасова И.П., Венгеров Ю.Я., Нагибина М.В. Иммуно-патогенетические особенности бактериальных гнойных менингитов // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2014. Т. 19, № 5. С. 4-9.
6. Skripchenko N. V., Sorokina M. N., et al. Bacterial meningitis in children: a methodological guide. Saint Petersburg, 2012: 65 p. (in Russian)
7. Pordardottir A., Erlendsdottir H., Sigurdardottir B., et al. Bacterial meningitis in adults in Iceland, 1995-2010. Scand J Infect Dis. 2014; 46 (5): 354-60.
8. Lucas M.J., Brouwer M.C., Bovenkerk S., Man W.K., et al. Group A Streptococcal meningitis in adults. J Infect. 2015; 71: 37-42.
9. Luchkevych S.V., ed. Fundamentals of medical statistics: the textbook. Saint Petersburg: Publishing of the North-western State Medical University named after I.I. Mechnikov, 2014: 32 p. (in Russian)
10. Matrosova S.V., Vengerov Yu.Ya., Nagibina M.V., et al. Etiologic diagnosis of bacterial purulent meningitis by PCR in real time. In: Proceedings of the VII Annual all-Russian Congress on Infectious Diseases «Infectious Diseases». 2015; 7 (1): 216. (in Russian)
11. Nagibina M.V., Vengerov Yu.Ya., Chernyshov D.V., et al. A comprehensive study of the cerebrospinal fluid in bacterial purulent meningitis. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2015; (11): 29-33. (in Russian)
12. Mardanly S.G., Pervushin Yj.V., Ivanov V.N. Cerebrospinal fluid, Laboratory methods and their clinical-diagnostic significance: textbook for specialists in clinical laboratory diagnosis. Elektrogorsk: EKOlab, 2011: 72 p. (in Russian)
13. Leen W.G., Willemsen M.A., Wevers R.A., Verbeen M.M. Cerebrospinal fluid glucose and lactate: age-specific reference values and implications for clinical practice. PLoS One. 2012; 7 (8): e42745.
14. Tamune H., Takeya H., Suzuki W., Tagashira Y., et al. Cerebrospinal fluid/blood glucose ratio as an indicatorfor bacterial meningitis. Am J Emerg Med. 2014; 32: 263-6.
15. Vengerov Yu.Ya., Nagibina M.V. Liquorologic research in bacterial purulent meningitis. Zhurnal infektologii. Prilozhenie [Journal of Infec-tology. Application]. Proceedings of the IV Congress of Euro-Asian Society for Infectious Diseases. 2016; 8 (2): 29-30. (in Russian)
16. Chernyaeva T.E. Acid-base balance, gas composition of blood and CSF in patients with meningococcal infection: Abstract of Diss. Moscow, 1973: 17 p. (in Russian)
17. de Menezes C.C., et al. Oxidative stress in cerebrospinal fluid of patients with aseptic and bacterial meningitis. Neurochem Res. 2009; 34: 1255-60.
18. Tsvetanova E.M. Liquorologic. Transl. from Bulgarian. Kiev: Zdorov'ya, 1986: 372 p. (in Russian)
19. Molotilova T.N. Comparative evaluation of biochemical characteristics of CSF and blood of patients with meningitis of different etiologies: Abstract of Diss. Moscow, 2012: 21 p. (in Russian)
20. Babich G.N. Markers of damage to the blood-brain barrier with neuroinfections. Neyroimmunilogiya [Neuroimmunology]. 2003; 103 (1): 51-6. (in Russian)
21. Gilmanov A.J. D-Dimer. What? How? Who? What is the purpose? Kliniko-laboratorniy konsilium [Clinical Laboratory Consultation]. 2009; (6): 38-46. (in Russian)
22. Adam S.S., Key N.S., Greenberg C.S. D-dimer antigen: current concepts and future prospects. Blood. 2009; 113 (13): 287887.
23. Balmasova I.P., Vengerov Yu.Ya., Nagibina M.V. Immunopathoge-netic features of purulent bacterial meningitis. Epidemiologiya i infektsi-onnie bolezni [Epidemiology and Infectious Diseases]. 2015; 19 (5): 4-9. (in Russian)
