CC BY
70
ОБЗОРЫ
«Вестник хирургии» • 2015
© Коллектив авторов, 2015
УДК 616.36-089.843:616.36:57.089.27
С. Ф. Багненко1, О. Н. Резник2, А. Е. Скворцов2, А. В. Лопота3, Н. А. Грязнов3, В. В. Харламов3
АКТУАЛЬНОСТЬ НОРМОТЕРМИЧЕСКОЙ ПЕРФУЗИИ ПЕЧЕНИ EX VIVO ПРИ ТРАНСПЛАНТАЦИИ
1 ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» (ректор — академик РАН С. Ф. Багненко); 2 ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И. И. Джанелидзе» (дир. — проф. В. Е. Парфенов); 3 ГНЦ России «Центральный научно-исследовательский и опытно-конструкторский институт робототехники и технической кибернетики» (дир. — чл.-кор. РАН проф. В. А. Лопота), Санкт-Петербург
Ключевые слова: аппаратная перфузия изолированной печени, трансплантация органов, доноры с расширенными критериями, доноры с внезапной необратимой остановкой кровообращения, время первичной тепловой ишемии, время холодовой ишемии
Введение. Трансплантация органов является одним из самых молодых направлений медицины. Ее история насчитывает чуть более 70 лет с тех пор, когда впервые появилась возможность лечить пациентов, ранее считавшихся обреченными, методом пересадки органов. Однако в самом расцвете своих достижений, когда, казалось бы, разработаны основные приемы хирургии эксплантации и пересадки, все ближе разрешение проблемы преодоления тканевой несовместимости [1, 5, 23, 38], саморазвитие трансплантации становится все более проблематичным из-за дефицита доноров. На современном этапе большинству нуждающихся реципиентов операции пересадки недоступны. Недостаток донорских органов носит глобальный характер [38] и ограничивает доступность трансплантаций. В соответствие с данными [45] на ноябрь 2014 г. 124 003 пациентов нуждались в трансплантации того или иного органа, а общее количество доноров составляло 9512 и только 19 426 трансплантаций были выполнены. Аналогичный разрыв наблюдается в странах Евросоюза: 15 292 пациентов находились в активном листе ожидания на 1 января 2014 г., 11 691 пациентов включены в лист ожидания в 2013 г., и выполнено 6866 пересадок органов [13]. В то же время, по данным Российского трансплантологического общества, в 2013 г. количество посмертных доноров составило 2,6 на 1 млн населения РФ, в том числе 10,4 на 1 млн жителей Москвы и Московской области и 2,6 на 1 млн жителей Санкт-Петербурга [2, 49].
В Стамбульской декларации говорится о новой парадигме национальной самодостаточности органного донорства, согласно которой каждая страна или регион, руководствуясь этическими принципами ВОЗ, должна стремиться обеспечить достаточным количеством органов реципиентов листа ожидания посредством своего населения [41]. В соответствие с другой стратегией, использование доноров с расширенными критериями (ДРК) является перспективным способом увеличения числа донорских органов. В частности, использование органов от доноров с необратимой остановкой кровообращения или асистолических доноров (АСД) как потенциальный источник жизненно важных органов для клинической трансплантологии [19].
Поддержание жизнеспособности донорских органов после изъятия до момента трансплантации имеет большое значение для последующего оптимального функционирования трансплантата и его выживаемости. Существуют два подхода к сохранению донорских органов до трансплантации — простое холодовое хранение (ПХХ) и аппаратная перфузия (АП). Простота ПХХ, низкая стоимость и удобство для транспортировки делают этот способ методом выбора в большинстве трансплантологических центров. Главным принципом простой гипотермии донорских органов является снижение метаболической активности, но использование аппаратной гипотермической перфузии может иметь теоретическое преимущество в обеспечении метаболической поддержки и оксигенации. Однако использование этого подхода не получило широкого распространения в клинической практике. Еще одним перспективным вектором развития аппаратной перфузии донорских органов является использование режимов субнормотермии и нормотермии в условиях гемоперфузии. Так, сравнительно недавно были представлены ближайшие и отдаленные результаты функционирования
Сведения об авторах:
Багненко Сергей Фёдорович (e-mail: rector@1spbgmu.ru), ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский медицинский университет им. акад. И. П. Павлова», 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, 6-8;
Резник Олег Николаевич (e-mail: onreznik@gmail.com), Скворцов Андрей Евгениевич (e-mail: skvortsov.spb@gmail.com), ГУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт скорой помощи им. И. И. Джанелидзе», 192242, Санкт-Петербург, ул. Будапештская, 3;
Лопота Александр Витальевич (e-mail: a.lopota@rtc.ru), Грязнов Николай Анатольевич (e-mail: gna@rtc.ru), Харламов Вячеслав Валентинович (e-mail: v.harlamov@rtc.ru), ГНЦ России «Центральный научно-исследовательский и опытно-конструкторский институт робототехники и технической кибернетики», 194064, Санкт-Петербург, Тихорецкий пр., 21
почечных трансплантатов, полученных от АСД с помощью нормотермической реперфузии [47]. Основным принципом, лежащим в основе нормотермической и субнормотермиче-ской перфузии, являются восстановление физиологических условий, поддержание нормальной температуры органа и доставка внутрь органа необходимых субстратов для обеспечения клеточного метаболизма, оксигенации и питания.
В обзоре дается краткое обобщение международного опыта трансплантации печени, полученной от АСД, описывается роль аппаратных методов селекции, восстановления и сохранения жизнеспособности трансплантатов. Представлено описание первых отечественных работ по созданию технических заделов для аппаратного обеспечения программы пересадки печени.
Изолированная перфузия донорских органов. В современной литературе можно найти данные о спорах вокруг эффективности применения аппаратной перфузии. В предыдущие годы были выполнены немало работ, посвященных обсуждению тех или иных выгод применения аппаратной перфузии или простого холодового хранения в практике трансплантации органов [21, 27, 29]. Сторонники традиционного бесперфузионного способа консервации донорских органов указывали на дороговизну и сложность метода. Лишь после реального дефицита донорских органов и актуального интереса к донорам с расширенными критериями появились работы [15, 35, 38, 39], свидетельствующие о преимуществах применения перфузионного вида консервации [20, 21, 24, 27, 36, 37, 42]. Особое место в определении эффективности использования аппаратных перфузионных способов сохранения донорских органов от доноров с расширенными критериями (в том числе АСД) занимает разработка критериев отбора таких доноров для программ органного донорства и трансплантации.
Критерии отбора АСД печени. В отличие от почечных трансплантатов использование печени от АСД пока не представлено значительным количеством наблюдений, что обуславливает отсутствие математических алгоритмов, способных дифференцировать печень по ее «транспланта-бельности». Результаты нескольких недавних обширных исследований по факторам риска, ассоциированным с трансплантацией печени от АСД, представлены в ряде работ [10, 22, 25, 26].
R. Mateo и соавт. [25] проанализировали базу данных UNOS — 367 операций по пересадке печени от АСД и 33 111 операций по пересадке печени от доноров со смертью мозга ДСМ, выполненных в период между 1996 и 2003 г. Выживаемость трансплантатов через 1 и 3 года у реципиентов печени, полученных от АСД, составила 71 и 60% соответственно, чем у реципиентов печени от ДСМ (80 и 72% соответственно). Авторы выделили следующие относительные комплексные факторы риска потери трансплантата среди реципиентов: применение систем жизнеобеспечения (ИВЛ, инотропная поддержка и т. п.), потребность в госпитализации или помещении в отделение интенсивной терапии, необходимость диализа, при уровне креатинина в сыворотке крови более 2 мг/дл во время трансплантации и возраст старше 60 лет. В то же время, 1- и 3-летняя выживаемость трансплантатов (81 и 67% соответственно) у реципиентов низкого риска с печенью, полученной от АСД со временем первичной тепловой ишемии (ВПТИ) менее 30 мин и холодовой ишемией (ХИ) менее 10 ч (асистолические доноры с низким риском), существенно не отличалась от таковой у реципиентов печени от ДСМ.
A. Muthur и соавт. [26] проанализировали данные «The Scientific Registry of Transplant Recipients (SRTR)» 1567 реципиентов печени от АСД, которым выполнялась трансплантация с сентября 2001 г. по апрель 2009 г. Значимыми (p<0,05) прогностическими признаками развития недостаточности трансплантатов у реципиентов были: возраст 55 лет и старше, мужской пол, афро-американцы, наличие вируса гепатита С (HCV), наличие метаболических нарушений, уровень по MELD (Model for End-stage Liver Disease) 30 и более, трансплантация в период госпитализации и потребность в поддержке витальных функций при трансплантации. Прогностические «донорские» характеристики (p<0,005) развития недостаточности трансплантата включали: возраст 50 лет и старше и масса тела более чем 100 кг. Каждый дополнительный час ХИ ассоциирован с 6% увеличением риска развития дисфункции трансплантата (p<0,001), а ВПТИ 35 мин или более существенно (p=0,002) повышает степень ее развития. Факторами, определяющими (p<0,006) уровень смертности реципиентов, были: возраст 55 лет или старше, трансплантация в период госпитализации и ретрансплантация.
Группой ученых из г. Питтсбурга [10] ВПТИ определено как наиболее важный прогностический параметр. В частности, они обнаружили, что ВПТИ более 20 мин связана с более низким уровнем выживаемости трансплантатов. Однако трансплантаты от АСД и ДСМ, пересаженные реципиентам, чей уровень MELD превышал 30 или которым требовалось замещение функции органов (искусственная вентиляция легких или гемодиализ), были схожи по уровню выживаемости, что предполагает потенциально большую значимость печеночных трансплантатов, полученных от АСД, для больных в критическом состоянии. Кроме того, пациенты, перенесшие трансплантацию печени от АСД, старше 60 лет имели высокий уровень (67%) билиарных осложнений. Факторами риска развития ишемической холангиопатии были определены: доноры старшей возрастной группы, большая масса тела донора, ХИ и ВПТИ, и являлись значимыми предикторами дисфункции трансплантата. В настоящее время общие критерии отбора АСД для использования печени для трансплантации включают: ВПТИ менее 30 мин, возраст донора 60 лет или менее и ХИ не более чем от 8 до 10 ч.
С появлением первых сообщений об успешном применении аппаратной перфузии почек от АСД вырос интерес к перспективам применения аппаратной перфузии и в отношении других органов [29, 48]. На основе исследований, проводимых по аппаратной перфузии почек, была создана система аппаратной перфузии печени, позволившая улучшить результаты трансплантаций не только от доноров со смертью мозга, но и давшая возможность использовать органы от асистолических доноров [12, 33]. В конце 60-х годов ХХ в. M. Slapak и соавт. (1967), L. Brettschneider и соавт. (1969) и F. Beizer и соавт. (1970) проводили исследование с постоянной гипотермической аппаратной перфузией печени в эксперименте и получили одинаковые или даже лучшие результаты, чем при консервации методом простой гипотермии [33, 34]. Однако 50 лет назад результаты данных исследований не получили должного распространения и применения в клинической практике, связано это, вероятнее всего, с недостаточной практикой использования доноров с расширенными критериями (в том числе асистолических доноров).
В настоящее время использование аппаратных способов консервации органов серьезно отличается от замыслов 60-70-х годов. Следует констатировать тот факт, что аппа-
ратные методы позволяют не только увеличивать сроки хранения органов, но и проводить селекцию и диагностику органов, влиять на состояние сосудистого русла органа. Стали очевидными и преимущества аппаратной перфузии, и ее новые задачи [33, 46].
На сегодняшний день уже получены результаты международного многоцентрового исследования аппаратной перфузии почек до трансплантации [29], где дизайн исследования был следующий: один трансплантат сохранялся с помощью аппаратной перфузии, а другой — простого холодового хранения. В исследование были включены 672 трансплантации почки, выполненные в Европе. По данным исследования, аппаратная перфузия достоверно уменьшает продолжительность отсроченной функции трансплантата (ОФТ) и увеличивает скорость снижения уровня креатинина в сыворотке крови. В дополнение риск ОФТ был значительно снижен при использовании аппаратной перфузии (АП) по сравнению с простым холодовым хранением (26,5% против 20,8%; р=0,05) и у реципиентов, у которых развилась ОФТ, 6-месячная выживаемость трансплантатов была выше, когда выполнялась аппаратная перфузия почек, в отличие от простого холодового хранения (87% в сравнении с 76%, р=0,05). Кроме того, годичная выживаемость трансплантатов увеличилась с 90% в группе ПХХ до 94% для почек после АП. В рамках этого клинического исследования J. Treckmann и соавт. [43] проанализировали влияние АП на ОФТ и раннюю выживаемость трансплантатов от доноров с расширенными критериями в сравнении с простым холодовым хранением.
Технологическое совершенствование и использование АП растут в геометрической прогрессии, так, в США оно уже достигает 35% от всех пересаженных почек [18]. Особое значение при использовании АП придается оценке жизнеспособности трансплантатов, полученных от АСД. Создание надежной системы оценки трансплантатов печени от АСД затруднено по нескольким многофакторным причинам, а выполнение биопсии печени имеет ограниченную информационную ценность, даже у потенциальных доноров со смертью мозга. Одно из преимуществ аппаратной перфузии донорских органов состоит в том, что «тестирование» органа может быть выполнено до трансплантации, на этапе его хранения. Так, гипотермическая аппаратная перфузия (ГАП) позволяет хирургам судить о пригодности трансплантата по оценке перфузионных характеристик органа (скорости потока и перфузионного давления) и проводить анализ уровня печеночных ферментов в перфузате.
Развитие систем АП для поддержания жизнеспособности трансплантата печени осложняется также уникальностью ее кровоснабжения. Прогнозирование жизнеспособности печеночного трансплантата путем оценки динамики изменений потока в системе воротной вены было признано недостаточно информативным, так как поток в портальной системе — широкодиапазонный, а более ранние системы АП были не в состоянии создавать достаточное давление в портальной вене с целью получения адекватного портального потока на этапе гипотермического сохранения. Даже тканевое и сосудистое сопротивление, которое дает важную информацию при аппаратной перфузии почек, особенно низкое в печени из-за его значительных потерь в микрососудистом русле. Однако предыдущие публикации [6, 33, 48] показали, что уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) и лактатдегидрогиназы (ЛДГ) в циркулирующем перфузионном растворе могут быть полезны и являются достоверными маркерами функционального состояния трансплантата печени. Кроме того, H. Obara
и соавт. [33] обнаружили, что степень снижения печеночного артериального давления значимо связана с продолжительностью теплового ишемического повреждения и уровнем печеночных ферментов (АСТ, ЛДГ) в гипотермическом перфузате во время продолжающейся аппаратной перфузии.
Все больший интерес вызывают программы нормотер-мической перфузии донорских органов [9, 20, 27, 28], что является не совсем традиционным способом консервации, так как основным ее принципом долгое время считалось понижение кислородного запроса тканей за счет охлаждения [7]. Некоторые авторы [20] считают, что применение нормотер-мической перфузии способно восстановить энергетический и функциональный потенциал поврежденного ишемией органа, в частности печени.
В современной литературе появляются сообщения о результатах успешного применения нормотермической аппаратной перфузии «поврежденных» донорских органов с удовлетворительными послеоперационными результатами. Сигнальной, отражающей общую тенденцию научного поиска, стоит считать в этом аспекте статью G. Kootstra и соавт. [8].
Основной целью применения всех этих сложных способов аппаратной перфузии органов как в теле донора, так и ex vivo (вне тела), как в эксперименте, так и в клинике, явилось стремление улучшить состояние донорского органа перед трансплантацией.
Дефицит донорских органов часто бывает обусловлен возникновением экстренных ситуаций в клинической практике, когда необходимо решать: пригоден донорский орган к трансплантации или нет, есть ли возможность предоперационной оценки качества и перспектив органа? Сомнения принято решать в пользу потенциального реципиента — к пересадке предоставляются только органы идеального и «стандартного» качества, именно поэтому их число и ограничено, а органы, качество которых может быть поставлено под сомнение, отвергаются. Между тем, аппаратная перфузия трансплантатов является перспективным методом восстановления функционального состояния поврежденных донорских органов, проведения эффективной диагностики их состояния, а следовательно, и пригодности к трансплантации, а также инструментом направленного терапевтического воздействия с целью изменения или улучшения их свойств.
Аппаратные устройства для перфузии печени ex vivo. Применение нормотермической экстракорпоральной аппаратной перфузии изолированных донорских органов (ex vivo) является на данный момент единственным способом восстановления и сохранения жизнеспособности органов от доноров с внезапной необратимой остановкой кровообращения до начала операции трансплантации.
В современной мировой практике известны следующие устройства для проведения аппаратной изолированной перфузии донорской печени: 1) гипотермическая аппаратная перфузия донорской печени; в устройствах «LifePort™Liver», «LiverAssist» («Groningen Hypothermic Liver Perfusion Pump»); 2) нормотермическая аппаратная перфузия донорской печени в устройстве «OrganOx».
В настоящее время на мировом рынке представлен только один вариант аппарата для перфузии печени, в котором реализован механизм нормотермической перфузии, и он проходит клиническую апробацию в рамках многоцентрового исследования COPE liver, в котором участвуют более 4 стран Евросоюза.
Несмотря на успешное применение АП в практике трансплантации почек от АСД, аппаратная перфузия трансплантатов печени АСД остается по сей день сложной задачей. Оптимальные параметры для использования аппаратной перфузии печени от АСД пока не разработаны. Исследования ex vivo перфузии для оценки степени повреждения печени показали, что 10 ч гипотермической аппаратной перфузии достоверно сокращает повреждение клеток, индуцированного 30 мин ВПТИ [22].
P. Dutkowski и соавт. [12] изучали влияние краткосрочной гипотермической перфузии с кислородом (HOPE) в конце холодного хранения и обнаружили, что через 1 ч ГАП после 45 мин ВПТИ и 5 ч простого холодового хранения улучшилось состояние трансплантатов печени крыс со снижением степени некроза гепатоцитов, уменьшением уровня АСТ и повышением количества выделяемой желчи. Другие исследователи изучали эффекты изменения температуры перфузионного раствора. Например, субнормотермическая АП при 20 °С достоверно уменьшает спазм кровеносных сосудов и снижает метаболические потребности у АСД [34] и стеатотической [46] модели крыс.
Ограничения в выполнении базовой трансплантации для научно-исследовательских целей были связаны с использованием моделей мелких животных, которые обуславливали закономерные трудности оценки потока в печеночной артерии, что является важным фактором при определении клинической значимости результатов исследований процессов сохранения донорских органов. В исследованиях на крупных животных первая успешная трансплантация печени после 24 ч аппаратной перфузии была выполнена у собаки [33]. Под руководством T. Starzl в 1969 г. [цит. по 33] первые 11 печеночных трансплантатов человека были пересажены после 7,5 ч аппаратной перфузии с использованием того же протокола, что был использован в предыдущем исследовании на модели собак. Позднее B. Pienaar и соавт. [цит. по 33] сообщили, что печень собаки может быть успешно сохранена в течение 72 ч с использованием ГАП только через воротную вену.
Создание низкого перфузионного давления через печеночную артерию было применено во время ГАП свиной печени в течение 2 ч до трансплантации. Результаты такого перфузионного лечения трансплантата сравнили с результатами, полученными у аналогичных трансплантатов, которые были сохранены в холодовом растворе «Евро-Коллинз» в течение того же времени: ЛДГ и уровень АСТ были ниже в группе с ГАП трансплантатов по сравнению с печенью при простом холодовом хранении [44]. J. Guarrera и соавт. [16] продемонстрировали результаты трансплантаций печени на свиной модели после того как она была подвержена 12-часовому простому холодовому хранению в сравнении с 12-часовой ГАП с использованием раствора «Vasosol», модифицированного для АП. Уровни сывороточного АСТ и общего билирубина были схожи между печеночными трансплантатами после ГАП и ПХХ, это свидетельствовало о том, что ГАП с синтетическим перфузатом может быть успешно использована для сохранения донорской печени перед трансплантацией. Применение этого же решения и технологии для печени человека позволило достигнуть удовлетворительных результатов трансплантаций в сравнении с простым холодовым хранением [17]. Что касается исследования перфузии трансплантатов печени от АСД на модели больших животных, большинство исследователей [30] пришли к выводу, что 30 мин ВПТИ плюс 4-5 ч простого холодового хранения
приводит к потере функции свиной печени. O. de Rougemont и соавт. [11] провели исследование по изучению эффекта HOPE (гипотермической аппаратной перфузии с оксигенаци-ей) применительно к печени свиньи (от АСД) и выявили те же преимущества, что были отмечены в предыдущих исследованиях с использованием модели крысы. Исследование показало, что свиные трансплантаты печени от АСД с 60 мин ВПТИ и простым холодовым хранением в течение 6 ч могут быть восстановлены с помощью краткосрочной (1 ч) HOPE-перфузии. В частности, после HOPE-« лечения» свиной печени были отмечены более низкие значения АСТ и ЛДГ после реперфузии и повышение выживаемости до 30 ч. Учитывая потенциальную эффективность влияния температуры на сохранение печени, D. Monbaliu и соавт. [30] разработали многофакторный метод биологической модуляции, ориентированный на ишемически-реперфузионную травму, чтобы увеличить жизнеспособность свиной печени после 45 мин ВПТИ и 4 ч простого холодового хранения. В группе модуляции печень от АСД промывали согретым раствором Рингера, содержащим стрептокиназу и сосудорасширяющие препараты, до простого холодового хранения; реципиенты получали глицин, митогена активированный протеин (MAP), ингибитор киназы — а-токоферол, глутатион и хелатор железа (апотрансферин) внутривенно. Этот подход был эффективным, исключал первичную дисфункцию печеночного трансплантата и улучшал функцию пересаженных трансплантатов [30].
Температурная стратегия получила свое развитие в разработке АП с регулируемым режимом. При этом была продемонстрирована эффективность восстановления функционального состояния трансплантатов печени на свиной модели через 30 мин ВПТИ плюс от 4 до 5 ч общей холодовой ишемии при ГАП по сравнению с группой простого ходового хранения. Кроме того, были успешно выполнены пересадки свиной печени, которые были подвержены 60 мин ВПТИ плюс 4 ч общей ишемии при согревании их от 4 до 22 °С в течение сохранения с помощью АП [40].
В настоящее время традиционное понимание и методы, применяемые в отношении трансплантатов от АСД, требуют пересмотра. Экспериментальные исследования продемонстрировали, что короткий период холодового сохранения повреждает гепатоциты, звёздчатые ретикулоэндотелиоци-ты и эндотелиальные клетки в печени от АСД, даже если трансплантат позже будет реперфузирован в условиях нормотермии [50]. Использование перфузии печени методом нормотермической экстракорпоральной мембранной оксигенации (НЭКМО) основано на экспериментальных исследованиях, которые показали, что рециркуляция окси-генированной кровью при 37 °С повышает энергетическую нагрузку на клетки, уменьшает повреждение тканей, улучшает функцию печени после трансплантации, поврежденной во время тепловой ишемии, вызванной остановкой сердца [32]. В 2002 г. в Hospital Clinic University (Барселона, Испания) разработали клинический протокол для восстановления донорских органов и поддержания их жизнеспособности для трансплантации [14]. Протокол включает катетеризацию бедренных сосудов донора, подключение контура НЭКМО. Затем НЭКМО используется для реперфузии и реоксиге-нирования органов живота после остановки сердца, в то время как потенциальный донор оценивается, а трансплантационный координатор получает согласие на донорство органов у родственников. Кроме того, с помощью НЭКМО поддерживается функциональное состояние органов, что
дает теоретическую пользу, а применение цитопротекторных веществ может обеспечивать их функциональное восстановление и сохранение.
В течение 2007 г. были выполнены первые трансплантации печени человека от «неконтролируемых» АСД, в которых жизнеспособность органов поддерживалась с помощью НЭКМО до извлечения органов. Были пересажены 10 печеночных трансплантатов, только в одном случае отмечено отсутствие первичной функции трансплантата, в другом — произошла потеря трансплантата в результате тромбоза печеночной артерии. Опыт использования «неконтролируемых» АСД группой из Барселоны продолжает увеличиваться и насчитывает более чем 40 наблюдений. Однако число канюляций доноров для НЭКМО in situ значительно превышает число эффективных доноров [31]. Большим преимуществом нормотермического сохранения является возможность предотвращать нежелательные эффекты гипотермического повреждения клеток; однако клиническая логистика распределения донорских органов может иметь необходимость в простом холодовом хранении во время транспортировки между учреждениями [18].
Несмотря на сложность реализации протоколов аппаратного нормотермического сохранения донорской печени, эффективность данного способа приобретает все большую популярность и, как следствие этого, в марте 2013 г. агентство BBC сообщило о двух успешных трансплантациях печени, сохраненных с помощью нормотермической перфузии в больнице Королевского колледжа (Лондон, Великобритания).
Отечественный опыт перфузии изолированных абдоминальных органов. Нельзя не упомянуть тот факт, что основные принципы пересадки органов, в том числе, и с аппаратной перфузией, были разработаны отечественными учеными — Ю. Ю. Вороным, В. П. Демиховым, С. С. Брюхо-ненко, В. И. Шумаковым. Акад. В. И. Шумакову принадлежит приоритет разработки и применения для консервации донорских органов отечественных переносных и стационарных перфузионных аппаратов АКО-3 в 1970 г. [3, 4]. Спустя более 40 лет, разработка отечественных устройств для изолированной перфузии донорских органов была возобновлена. В настоящее время разработан и создан экспериментальный образец перфузионного устройства (ПУ) для изолированной нормотермической перфузии печени. Устройство состоит из следующих компонентов: 2 перистальтических насоса для перекачивания жидкости по 2 гидравлическим контурам, контейнер, в котором в герметичном пакете расположен печеночный трансплантат, система управления насосами, сенсорный монитор для ввода и вывода информации, бесперебойный источник питания для обеспечения мобильной функции. Перфузионное устройство предназначено для восстановления и поддержания жизнеспособности донорских органов (печени) с помощью экстракорпоральной поточной нормотермической перфузии донорских органов, что реализуется за счет: обеспечения восстановления метаболизма перфузируемого органа, измерения общего времени перфузии, объемной скорости перфузии и заданного перфузионного давления в экстракорпоральной системе, определения рези-стивного индекса перфузии органов. В настоящее время ПУ проходит стендовые и доклинические испытания.
Таким образом, обзор литературы по сохранению печени, полученной от доноров с внезапной необратимой остановкой кровообращения, показал, что статические методы хранения на основе гипотермии являются недостаточными, так как
усугубляют ишемическое повреждение трансплантата, полученное при асистолии у донора. Тем не менее, в настоящее время неясно, каким способом — гипотермическим, суб- или нормотермическим может быть лучше сохранена печень, полученная от АСД. На наш взгляд, печень АСД должны постоянно перфузировать оксигенированным раствором на основе крови в течение всего периода изъятия до трансплантации, с помощью in situ и ex vivo перфузии как для восстановления, так и для сохранения ее жизнеспособности. Более того, протоколы сохранения должны быть направлены на предотвращение тяжелого реперфузионного повреждения, в частности ишемической холангиопатии. Решение этих задач возможно только с помощью аппаратного обеспечения, что сделает программы пересадки печени более доступными за счет использования доноров с внезапной необратимой остановкой кровообращения.
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
1. Абрамов В. Ю. Иммунология в клинической трансплантации органов // Трансплантология. Руководство для врачей / Под ред. В. И. Шумакова. М., 2006. С. 544.
2. Готье С. В., Мойсюк Я. Г., Хомяков С. М. Донорство и трансплантация органов в Российской Федерации в 2013 г. VI сообщение регистра Российского трансплантологического общества // Вестн. трансплантол. и органного донорства. 2014. № 2. С. 5-23.
3. Онищенко Н. А. Консервация органов и тканей // Трансплантология: Руководство для врачей / Под ред. В. И. Шумакова. М.: Медицина, 1995. С. 75-91.
4. Онищенко Н. А., Шумаков В. И., Штенгольц Е. Ш. Консервация органов и тканей / Под ред. Б. В. Петровского. М.: Медицина, 1975. С. 252.
5. Шумаков В. И. Трансплантология: Руководство для врачей. М.: Медицина; Тула: РЕППРОНИКС Лтд, 1995. 391 с.
6. Bessems M., Doorschodt B. M., van Marle J. et al. Improved machine perfusion preservation of the non-heart-beating donor rat liver using polysol: a new machine perfusion preservation solution // Liver Transpl. 2005. Vol. 11. P. 1379-1388.
7. Brasile L., Stubenitskya B. M., Boostera M. H. et al. Hypothermia -a limiting factor in using warm ischemically damaged kidneys // Am. J. Transplantation. 2001. Vol. 1. P. 316-320.
8. Brasile L., Stubenitsky B. M., Haisch C. E. et al. Repair of damaged organs in vitro // Am. J. Transplant. 2005. Vol. 5. P. 300-306.
9. Cypel M., Yeung J. C. Technique for prolonged normothermic ex-vivo lung evalution of nonacceptable donor lungs // Ann. Thorac. Surg. 2006. Vol. 81. P. 460-466.
10. de Vera M. E., Lopez-Solis R., Dvorchik I. et al. Liver transplantation using donation after cardiac death donors: long-term follow-up from a single center // Am. J. Transplant. 2009. Vol. 9. P. 77-81.
11. de Rougemont O., Breitenstein S., Leskosek B. et al. One hour hypothermic oxygenated perfusion (HOPE) protects nonviable liver allografts donated after cardiac death // Ann. Surg. 2009. Vol. 250. P. 674-683.
12. Dutkowski P., Furrer K., Tian Y et al. Novel short-term hypohermic oxygenated perfusion (HPE) system prevents injury in rat liver graft from nonheart beating donor // Ann. Surg. 2006. Vol. 24. P. 968-976.
13. Eurotransplant at http://www.eurotransplant.org/cms/index. php?page=patients. Accessed November 29, 2014.
14. Fondevila C., Hessheimer A. J., Ruiz A. et al. Liver transplant using donors after unexpected cardiac death: novel preservation protocol and acceptance criteria // Am. J. Transplant. 2007. Vol. 7. P. 1849-1855.
15. Garcia C. E., Bramhall S., Mirza D. F. Use of marginal donors // Curr. Opinion in Organ Transplantation. 2000. Vol. 5. P. 50-56.
16. Guarrera J. V., Estevez J., Boykin J. et al. Hypothermic machine perfusion of liver grafts for transplantation: technical development in human discard and miniature swine models // Transplant. Proc. 2005. Vol. 37. P. 323-325.
17. Guarrera J. V., Henry S. D., Samstein B. et al. Hypothermic machine preservation in human liver transplantation. The first clinical series // Am. J. Transplant. 2010. Vol. 10. P. 372-387.
18. Hennry S. D., Guarera J. V. Prospective effects of hypothermic ex vivo perfusion on ischemia-perfusion injury and transplant outcomes // Transplant. Rev. (Orlando). 2012. Vol. 26. P. 163-175.
19. IOM: organ donation: opportunities for action. Washington, DC: National AcademiesPress; 2006.
20. Jamieson R. W., Friend P. J. Organ reperfusion and preservation // Frontiers in Bioscience. 2008. Vol. 13. P. 221-235.
21. Knight A. J., Nicholson M. L. Methods of renal preservation // Transplant. Rev. 2001. Vol. 15, № 2. P. 68-81.
22. Lee C. Y., Zhang J. X., Jones J. W. Jr. et al. Functional recovery of preserved livers following warm ischemia: improvement machine perfusion preservation // Transplantation. 2002. Vol. 74. P. 944951.
23. Linden P. K. History of solid organ transplantation and organ donation // Crit. Care Clin. 2009. Vol. 25, № 1. P. 165-184.
24. Maathuis M. H. J., Manekeller S., van der Plaats A. et al. Improved kidney graft function after preservation using a novel hypothermic device: the groningen machine perfusion system // Ann. Surg. 2007. Vol. 246. P. 982-991.
25. Mateo R., Cho Y., Singh G. et al. Risk factors for graft survival after liver transplantation from donation after cardiac death donors: an analysis of OPTN/UNOS data // Am. J. Transplant. 2006. Vol. 4. P. 791-796.
26. Mathur A. K., Heimbach J., Steffick D. E. et al. Donation after cardiac death liver transplantation: predictors of outcome // Am. J. Transplant. 2010. Vol. 10. P. 2512-2519.
27. McLaren J. A., Friend P. J. Trends in organ preservation // Transplant. Int. 2003. Vol. 16. P. 701-708.
28. Metcalfe M. S., Waller J. R., Hosgood S.A. et al. A paired study comparing the efficacy of renal preservation by normothermic autologous blood perfusion and hypothermic pulsatile perfusion // Transplantation Proc. 2002. Vol. 34. P. 1473-1474.
29. Moers C., Smits J. M., Maathuis M. H. et al. Machine perfusion or cold storage in diseased donor kidney transplantation // N. Engl. J. Med. 2009. Vol. 360. P. 7-19.
30. Monbaliu D., Crabbe T., Roskams T. et al. Livers from non-heart-beating donors tolerate short periods of warm ischemia // Transplantation. 2005. Vol. 79. P. 1226-1230.
31. Muiesan P., Girlanda R., Jassem W. et al. Single-center experience with liver transplantation from controlled non-heart beating donors, a viable source of grafts // Ann. Surg. 2005. Vol. 242. P. 732-738.
32. Net M., Valero R., Almenara R. et al. The effect of normothermic recirculation is mediated by ischemic preconditioning in NHBD liver transplantation // Am. J. Tranplant. 2005. Vol. 5. P. 2385-2392.
33. Obara H., Matsuno N., Enosawa S. et al. Pretransplant screening and evaluation of liver graft viability using machine perfusion preservation in porcine transplantation // Transplant Proc. 2012. Vol. 44. P. 959-961.
34. Olschewski P., Gass P., Ariyakhagorn V. et al. The influence of storage temperature during machine perfusion on preservation quality of marginal donor livers // Cryobiology, 2010. Vol. 60. P. 337-343.
35. Pierre A. F., Sekine Y., Hutcheon M. A. et al. Marginal donor lungs: a reassessment // J. Thorac. CardioVasc. Surg. 2002. Vol. 123, № 3. P. 421-428.
36. Rodríguez-Martínez D., Cabello-Benavente R., Pedemonte G. et al. Technical aspects of isolated organ perfusion systems // Act. Urol. Esp. 2008. Vol. 32, № 1. P. 59-66.
37. Rowinski W. Future of transplantation medicine // Ann. Transplant. 2007. Vol. 12, № 1. P. 5-10.
38. Rozenthal R. Organ donation: Quo vadis? // Ann. Transplantation. 2006. Vol. 11, № 3. P. 49-51.
39. Sanchez-Fructuoso A. I., Prats D. et al. Non-heart beating donors: experience from the Hospital Clinico of Madrid // J. Nephrol. 2003. Vol. 16, № 3. P. 387-392.
40. Shigeta T., Matsuno N., Obara H. et al. Impact of rewarming preservation by continuous machine perfusion: improved post-transplant recovery in pigs // Transplant. Proc. 2013. Vol. 45. P. 1684-1689.
41. Steering Committee of the Istanbul Summit: organ trafficking and transplant tourism and commercialism: the Declaration of Istanbul // Lancet. 2008. Vol. 372. P. 5-6.
42. Stubenitsky B. M., Booster M. H., Nidersting A. P. Kidney preservation in the next millenium // Transpl. Int. 1999. Vol. 12. P. 83-91.
43. Treckmann J., Moers C., Smits J. M. et al. Machine perfusion in clinical trials: machine vs solution effects // Transplant. 2012. Vol. 25. P. 69-70.
44. Uchiyama M., Kozaki K., Matsuno N. et al. Usefulness of preservation method by machine perfusion and pentoxifylline on the liver transplantation from non-heart beating donors // J. Tokyo Med. Univ. 2000. Vol. 58. P. 743-756.
45. United network for organ sharing available at http: // www. UNOS. org. 2012. Accessed November 29, 2014.
46. Vairetti M., Ferrigno A., Rizzo V. et al. Correlation between the liver temperature employed during machine perfusion and reperfusiondamage. Role of Ca2+ // Liver Transpl. 2008. Vol. 14. P. 494-503.
47. Valero R., Cabrer C., Oppenheimer F. et al. Normothermic recirculation reduces primary graft dysfunction of kidneys obtained from non-heart-beating donors // Transpl. Int. 2000. Vol. 13. P. 303-310.
48. Van der Plaats A., Maathuis M. H., 'T Hart N.A. et al. The Groningen hypothermic liver perfusion pump: functional evaluation of a new machine perfusion system // Ann. Biomed. Engl. 2006. Vol. 34. P. 1924-1934.
49. Van Gelder F., Manyalich M., Nanni Costa A. et al. 2009 International donation and transplantation activity // IRODAT. Organ, Tissues & Cells. (The J. Eur. Transplant Coordinators Organization). 2010. Vol. 13, № 2. P. 77-80.
50. Xu H., Lee C. Y, Clemens M. G., Zhang J. X. Prolonged hypo-thermic machine perfusion preserves hepatocellular function but potentiate endothelial cell dysfunction in rat livers // Transplantation. 2004. Vol. 77. P. 1676-1682.
Поступила в редакцию 28.01.2015 г.
