CC BY
91DOI: 10.26442/20795696.2018.6.000053
Актуальное консервативное лечение миомы матки. Улипристала ацетат и повреждение печени: надуманная трагедия?
А.Л.Тихомиров
ФГБОУ ВО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И.Евдокимова»
Минздрава России. 127473, Россия, Москва, ул. Делегатская, д. 20, стр. 1
pacificoff@mail.ru
Миома матки является наиболее часто встречающимся опухолевидным тазовым образованием у женщин и самым распространенным показанием к гистерэктомии. Ранее была доказана эффективность долгосрочного интермиттирующего применения улипристала ацетата (УА) у больных с миомой матки. В мае 2018 г. способность УА вызывать лекарственное поражение печени (drug-induced liver injury - DILI) была опровергнута, Европейская комиссия утвердила положительное решение. По заключению экспертизы Комитета по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) соотношение польза/риск остается благоприятным. Выпущены рекомендации, направленные на уменьшение риска развития повреждения печени. УА остается 1-й линией лечения большинства миом.
Ключевые слова: лейомиома матки, гистерэктомия, регрессионные методы лечения, острая печеночная недостаточность, улипристала ацетат. Для цитирования: Тихомиров АЛ. Актуальное консервативное лечение миомы матки. Улипристала ацетат и повреждение печени: надуманная трагедия? Гинекология. 2018; 20 (6): 4-7. DOI: 10.26442/20795696.2018.6.000053
Review
Current conservative treatment of uterine fibroids. Ulipristal acetate and liver damage: contrived tragedy?
A.L.Tikhomirov
A.I.Evdokimov Moscow State University of Medicine and Dentistry of the Ministry of Health of the Russian Federation. 127473, Russian Federation,
Moscow, ul. Delegatskaia, d. 20, str. 1
pacificoff@mail.ru
Abstract
Uterine fibroids are the most common pelvic tumor formation in women and the most common indication for hysterectomy. The effectiveness of long-term intermittent use of ulipristal acetate (UA) in patients with uterine myoma has been proven earlier. In May 2018, the ability of UA to cause a drug-induced liver injury (drug-induced liver injury, DILI) was disproved, and the European Commission approved a positive decision. According to the conclusion Expertise of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) the benefit/risk ratio remains favorable. Published recommendations are aimed at reducing the risk of liver damage. UA remains the 1st line of treatment for most myomas.
Key words: uterine leiomyoma, hysterectomy, regression treatment methods, acute liver failure, ulipristal acetate.
For citation: Tikhomirov A.L. Current conservative treatment of uterine fibroids. Ulipristal acetate and liver damage: contrived tragedy? Gynecology. 2018; 20 (6): 4-7. DOI: 10.26442/20795696.2018.6.000053
Лейомиомы матки широко распространены, к моменту наступления менопаузы до 80% женщин имеют рентгенологические или патоморфологиче-ские признаки миомы матки (ММ) [1, 2]. Проблема ММ до настоящего времени является актуальной вследствие высокой частоты хирургического радикализма [3-5]. При этом этиология и патогенез лейомиомы матки остаются не до конца ясными [6, 7]. В зависимости от расположения и размеров ММ симптомы различаются по частоте возникновения и интенсивности и включают такие проявления, как тазовые боли и давление, болезненная менструация, анемия, вызванная сильным кровотечением, снижение качества жизни и бесплодие [3, 4].
Несмотря на то что гистерэктомия является радикальным решением в случае «симптомной» ММ, многие женщины предпочитают не удалять матку с целью сохранения фертильности или по другим причинам [8]. В течение последнего десятилетия отмечается сокращение частоты ги-стерэктомий при увеличении частоты альтернативных подходов к лечению ММ и маточных кровотечений [9].
Альтернативные методы лечения, такие как фокусированный ультразвук под управлением магнитно-резонансной томографии или эмболизация маточных артерий, обладают определенными преимуществами и недостатками в сравнении с хирургическими операциями. Вместе с тем существует потребность в медикаментозном лечении ММ, позволяющем отсрочить операцию или избежать ее, если это соответствует желанию пациентки. С помощью медикаментозно-регрессионного метода лечения ММ возможно добиваться сокращения размеров миоматозных узлов и матки, а также нивелировать симптомы заболевания.
Актуальными терапевтическими индукторами регрессии ММ являются агонисты гонадотропных рилизинг-гормо-нов (аГнРГ) и селективный модулятор рецепторов прогестерона (РП).
Уменьшать размеры миоматозных узлов и снижать интенсивность кровотечения могут аГнРГ. При сочетанных доброкачественных поражениях матки (ММ, гиперплазия эндометрия, аденомиоз) преимуществом гормональной аблации под влиянием аГнРГ является их способность не только регрессировать ММ, но и вызывать атрофические процессы в эктопическом и эутопическом эндометрии. Однако применение данных препаратов ограничено сроком от 3 до 6 мес в связи с выраженной супрессией синтеза эстрогенов, что ведет к появлению симптомов, схожих с симптомами менопаузы, и другим нежелательным явлениям.
Интерес к изучению возможности лечения ММ с использованием селективного модулятора РП был вызван тем, что натуральный прогестерон - основной гормон, стимулирующий рост ММ: клетки миомы экспрессируют функциональные РП; уровень не связанных РП в миомах выше, чем в миометрии; связывание с РП - в 3 раза выше в миомах, чем в миометрии; клетки миомы митогенно и пролиферативно чувствительны к действию прогестерона [6, 10, 14, 15].
К 2013 г. в западных странах in vitro уже было доказано селективное антипролиферативное, проапоптотическое и антифибротическое действие улипристала ацетата (УА) на миоматозные узлы [16, 17, 20, 21]. Также in vitro была продемонстрирована способность УА снижать в ММ экспрессию сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), адре-номедуллина и их рецепторов, повышать деградацию экс-
трацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) путем увеличения матриксных металло-протеиназ и уменьшения их тканевых ингибиторов и коллагена [18, 21]. Однако исследования in vitro исключают важное значение аутокринно-пара-кринных патогенетических механизмов, которые являются неотъемлемыми звеньями сложных сигнальных путей, а оценка индекса апоптоза без сопоставления с уровнем митотиче-ской активности и пролиферации не вполне информативна. Именно поэтому на I этапе изучения УА целью нашего анализа стало проведение кли-нико-морфологического исследования с учетом основных показателей роста ММ. Нами была отобрана клинически примерно однородная группа пациенток с ММ по возрасту (37-42 года), размерам ММ (соответственно 16 нед беременности) и доминантного узла (10 см в диаметре), его локализации (интерстициальная с деформацией полости матки), симптоматике (ме-норрагии). Трехмесячный предоперационный курс лечения УА приводил к быстрому прекращению менометрор-рагий и уменьшению объема ММ без риска развития гиперплазии эндометрия. Такие же клинические результаты были отмечены в рандомизированных двойных слепых плацебо-контроли-руемых исследованиях за рубежом. В проведенном нами исследовании были зарегистрированы индукция апоптоза и угнетение пролифератив-ной и митотической активности клеток ММ. Однако уменьшение только объема паренхимы ММ не позволяет объяснить значительное сокращение размеров, так как в «простых» ММ более 1/3 их объема представлено стро-мой - ЭЦМ [6]. Кроме этого, в росте ММ большую роль играют процессы неоангиогенеза [19]. Проведенное нами исследование показало, что, как и предполагалось по результатам работ с использованием культур тканей, УА и в клинических условиях вызывает уменьшение объема ММ не только вследствие индукции апоптоза, снижения пролиферативной и митотиче-ской активности, но и благодаря подавлению ангиогенеза, продукции факторов роста (VEGF, эпидермаль-ный фактор роста - EGF, фактор роста фибробластов - FGF-2, трансформирующий фактор роста - TGF-p1) в сочетании с повышением продукции матриксных металлопротеиназ (MMP-2, 10, 12) и снижением их тканевых ингибиторов (TIMP-1, 2, 3). Это приводит к редукции сосудистого русла, ре-моделированию и уменьшению объема ЭЦМ ММ. Одновременное подавляющее влияние на паренхиматозный компонент, ангиогенез и ЭЦМ объясняет механизм быстрого, выраженного и пролонгированного уменьшения объема ММ под влиянием УА [7]. Последующие европейские исследования механизма регрессирующего воздействия УА на ММ объясняют еще более тонкие механизмы [22]. Безусловно, ММ гормонально зависима, а
прогестерон играет критическую роль в ее развитии и росте. Но стероидно зависимый рост ММ локально опосредуется цитокинами и факторами роста. В ЭЦМ ММ, в основном обеспечивающим ее рост, повышена экспрессия активина А - фактора роста из семейства TGF-p, активирующего синтез фибронектина (одной из самых значимых составляющих ЭЦМ ММ) и VEGF-A. В культуре гладкомышечных клеток ММ in vitro показана способность УА блокировать активин А, его рецепторы и VEGF-A при отсутствии подобного воздействия на неизмененный миометрий. То есть дополнительной изученной важной мишенью в сокращении объема ММ при использовании УА может быть активин А.
УА не только оказывает прямое действие на миоматозные узлы: подавляет пролиферацию, гипертрофию, мито-тическую активность, антиапоптоти-ческие механизмы, индуцирует апоп-
тоз, снижает экспрессию вызы-
вает склероз и гиалиноз, обеспечивает антифибротический эффект, - но и действует на гипоталамо-гипофизар-ном уровне - супрессирует гонадо-тропную функцию и фолликулогенез, сохраняя концентрацию эстрадиола на уровне средней фолликулярной фазы (60-150 пг/мл), не вызывая аменорею [23-25]. УА провоцирует аменорею в первые 7-10 дней применения, способствуя вместе с препаратами железа полному купированию анемии за 13 нед [26, 27]. Аменорея объясняется прямым действием на эндометрий, выраженным спазмом спиральных артерий [22], супрессией VEGF и частично связана с отсутствием овуляции [23].
Последующее наблюдение подгруппы женщин, которые не подверглись хирургическому вмешательству после 3-месячного исследования, показали, что УА оказывает сохраняю-
ЭСМИЯ ПРОДОЛЖАЕТ МЕНЯТЬ ТАКТИКУ ЛЕЧЕНИЯ МИОМЫ
Эсмия® - первый препарат
для долгосрочной терапии миомы матки1
° Зарегистрирован для курсового лечения1 о Быстрый, надежный и длительный контроль кровотечений2 ° Выраженное и устойчивое уменьшение размеров узлов2 о Улучшение качества жизни пациенток2 ° Хорошая переносимость2
1. ESMYA®SmPC. May 2018.
2. Donnez J, et al. Fertil Steril 2016;105:165-73.e4.
Гедеон Рихтер
ЭСМИЯ*
улипристала ацетат
Более 750 ООО женщин получили лечение
Рис. 1. Обзор по безопасности РРАС: случаи повреждений печени при терапии Эсмия,которые привели к трансплантации.
1. Пациентка 55 лет - текущий гепатит после прекращения приема Эсмия (нетипично для лекарственной гепатотоксичности). Сопутствующее применение цефуроксима не может быть исключено.
2. Пациентка 58 лет - патогистологическое исследование печени показало наличие ранее существовавшего хронического поражения печени вследствие цирроза.
3. Пациентка 45 лет - нельзя исключить фульминантный гепатит вследствие инфекции HHV6.
4. Пациентка 46 лет - нельзя исключить гепатит Е (известно, что иногда течение болезни носит фульминантный = мгновенный характер).
Примечание. ННУ6 - герпес-вирус человека 6-го типа.
щийся эффект (до 6 мес) после окончания лечения. Исследование PEARL III, проведенное в 18 исследовательских центрах в четырех странах Европы с одобрения Руководства по надлежащей клинической практике (GCP) Международной конференции по гармонизации, включало женщин репродуктивного возраста как минимум с одной ММ>3 см в диаметре, но не более 10 см, обильными менструальными кровотечениями и размером матки менее 16 нед беременности, которые имели показания к операции по поводу ММ [13]. Пациентки в возрасте 18-48 лет (n=132) с индексом массы тела от 18 до 40 кг/м2 и регулярным менструальным циклом в 22-35 дней с уровнем фол-ликулостимулирующего гормона 20 МЕ/л и менее подходили для участия в исследовании с использованием интер-миттирующих четырех курсов 3-месячного лечения УА Период вне лечения между каждым курсом УА включал одно менструальное кровотечение и начало второго. Конечные точки эффективности и безопасности оценивались после первого курса лечения, после каждого последующего курса терапии и через 3 мес после завершения последнего курса лечения. Результаты III этапа многоцентровых клинических исследований продемонстрировали высокую эффективность и безопасность повторных курсов терапии УА. Так, после первого 3-месячного курса терапии аменорея развивалась в среднем через 4 сут у 79% женщин, а объем ММ уменьшался на 45% (от 25 до 66%). После четырех 3-месячных курсов частота аменореи достигала 90%, а размеры ММ уменьшались на 72% объема, что позволило у части пациенток отказаться от хирургического вмешательства в связи со значительным и пролонгированным регрессом миоматозных узлов. В эндометрии у большинства женщин под влиянием УА развиваются обратимые (в течение нескольких недель даже после четырех курсов терапии) доброкачественные изменения только функционального слоя эндометрия, получившие название PAEC (PRM-Associated Endometrial Changes - изменения эндометрия, ассоцииро-
ванные с применением модуляторов РП), лежащие наряду с ановуляцией в основе аменореи [24, 25]. После прекращения лечения менструация обычно возвращается через 4-5 нед, и PAEC больше не регистрируется. Кроме этого, лечение УА уменьшает боль, связанную с ММ, улучшает качество жизни [13].
По данным постмаркетинговых исследований, после регистрации препарат получали более 765 тыс. пациенток, при этом были описаны спорадические случаи повреждения печени и печеночной недостаточности. В феврале 2018 г. Европейское агентство лекарственных средств (European Medicines Agency - EMA) объявило о временных ограничительных мерах в отношении применения ули-пристала, после того как были зарегистрированы 5 случаев лекарственного поражения печени (drug-induced liver injury - DILI), 4 из которых завершились трансплантацией органа, связанных с приемом Эсмии. После этого Комитет по оценке рисков в сфере фармаконадзора (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee - PRAC) выступил с рекомендациями для врачей, согласно которым не следовало назначать или продолжать лечение данным препаратом. В мае 2018 г. способность УА вызывать DILI не была подтверждена. Основанием для этого послужил подробный анализ этих 4 наблюдений (рис. 1).
Также было отмечено, что УА не относится к фармакоте-рапевтическим группам препаратов, ассоциированным с повышенным риском развития DILI; его химическая структура не схожа со структурой соединений, включенных Группой по лекарственноиндуцированному повреждению печени в список химических подгрупп/типов молекул, способных повышать риск развития DILI, особенно со структурой соединений, входящих в первые 100 позиций данного списка. Препараты, применение которых сопряжено с большим риском повреждения печени, включают комбинации амоксициллина и клавуланата, противотуберкулезные препараты, кетолиды, макролиды, производные триазола, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ингибиторы протеинкиназы, нестероидные противовоспалительные препараты - производные фенилацетиловой кислоты, а также интерфероны.
Однако в итоге PRAC выпустил рекомендации, направленные на уменьшение риска развития повреждения печени, что позволило врачам и пациенткам продолжить использование УА в качестве 1 -й линии лечения ММ (рис. 2).
Эти поправки соответствуют закону Хая (руководство Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов по ведению DILI от июля 2009 г.), согласно которому маркерами DILI являются повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) или аспартатаминотрансферазы (АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН), что указывает на гепатоцитолиз, и подъем уровня общего билиру-
Рис. 2. Долгосрочная курсовая терапия Эсмия с учетом новых предписанных мер мониторинга печени.
' Печеночные пробы должны быть выполнены перед началом терапии. Лечение нельзя начинать, если активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) превышает 2хВГН (изолированно или в сочетании с билирубином более 2хВГН).
• Во время лечения печеночные пробы необходимо выполнять ежемесячно в течение первых 2 курсов терапии. Для последующих курсов лечения печеночные пробы необходимо выполнять однократно перед началом каждого нового курса терапии, а также при наличии клинических показаний.
' Кроме того, печеночные пробы необходимо выполнять через 2-4 нед после окончания лечения.
А 4 4 Л * А А. А. 1 1 л
3 мес 3 мес 3 мес 3 мес
Печеночные пробы перед началом лечения ■■ Ежемесячные печеночные пробы (только первые 2 курса) Щ УА 5 мг (¡^ Менструация
... Печеночные пробы через 2-4 нед после окончания лечения
1. Donnez J et al. Fertil Steril 2016; 105: 165-73.e4.
2. ESMYA SmpC. June 2018.
бина в 2 раза и более по сравнению с ВГН. Закон Хая в большей степени предсказывает риск развития летального исхода/трансплантации печени [28, 29]. Повышение активности АЛТ в 3 раза по сравнению с ВГН и увеличение активности щелочной фосфатазы (ЩФ) в 2 раза по сравнению с ВГН встречаются редко в популяции пациентов без заболеваний печени (0,5%) и могут считаться тревожными сигналами [28, 29]. Билирубин сам по себе рассматривается как биохимический показатель функции печени, однако для того чтобы исключить начальные признаки холестаза, следует проверить, выполняется ли условие: АЛТ ВГН/ЩФ ВГН<2. Более этого, в случае своевременного (очень быстрого) прекращения приема препарата наблюдается быстрое разрешение симптомов DILI в большинстве случаев потенциального медикаментозного повреждения печени.
В заключение необходимо отметить, что учитывая развитие острой печеночной недостаточности с траспланта-цией печени у 4 из 765 тыс. пациентов вне Российской Федерации и отсутствие случаев развития острого повреждения печени при использовании УА у пациенток с ММ в нашей стране, в протоколе обследования которых четко прописано требование оценки биохимического анализа крови (в том числе печеночные пробы) перед любым методом лечения и в его динамике, можно утверждать, что исключение пациентов с нарушением функции или заболеваниями печени на этапе обследования и контроль активности печеночных ферментов во время курсов лечения УА способны минимизировать риски DILI.
Преимущества использования УА для лечения ММ очевидны. Женщины в репродуктивном периоде желают сохранить свою репродуктивную функцию. Пациентки в пе-рименопаузальном периоде тоже желают сохранить матку. УА представляет собой единственную интернационально (более 80 стран мира) зарегистрированную долгосрочную альтернативу гистерэктомии для женщин с симптомной ММ.
Литература/References
1. Day Baird D, Dunson DB, Hill MC et al. High cumulative incidence of uterine leiomyoma in black and white women: ultrasound evidence. Am JObstet Gynecol2003; 188 (1): 100-7.
2. Cramer SF, Patel A The frequency of uterine leiomyomas. Am J Clin Pathol 1990;94 (4): 435-8.
3. Stewart EA Nicholson WK, Bradley L et al. The burden of uterine fibroids for African-American women: results of a national survey. J Womens Health (Larchmt) 2013; 22 (10): 807-16.
4. DonnezJ, Jadoul P. What are the implications of myomas on fertility? A need for a debate?Hum Reprod 2002; 17:1424-30.
5. Practice Committee of American Society for Reproductive Medicine in collaboration with Society of Reproductive Surgeons. Myomas and reproductive function.FertilSteril2008;90 (5 Suppl): S125-S130.
6. Тихомиров АЛЛ. Миома, патогенетическое обоснование органосо-храняющеголечения.М, 2013./TikhomirovAL.Mioma,patogenetic-heskoe obosnovanie organosokhraniaiushchego lecheniia.M, 2013. [in Russian]
7. Тихомиров АЛЛ., Манухина ЕИ, Вученович ЮД. и др. Миома матки. Дифференцированный лечебный подход. Учебное пособие для врачей акушеров-гинекологов. М, 2015. / Tikhomirov AL., Manuk-hina EI., Vuchenovich luD. i dr. Mioma matki. Differentsirovannyi lec-hebnyi podkhod. Uchebnoe posobie dlia vrachei akusherov-ginekolo-gov. M, 2015. [in Russian]
8. Borah BJ, Nicholson WK, Bradley L et al. The impact of uterine leiomyomas: a national survey of affected women. Am J Obstet Gynecol 2013; 209 (4): 319.e1-20.
9. Wright JD, Herzog TJ, Tsui J et al. Nationwide trends in the performance of inpatient hysterectomy in the United States. Obstet Gynecol 2013; 122 (2Pt 1): 233-41-
1 O.Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol 2012; 358:223-31.
11. PEARL I Study Group. Donnez J, Tatarchuk TF, Bouchard P et al. Ulipristal acetate versus placebo forfibroid treatment before surgery. N EnglJ Med 2012; 366:409-20.
12. PEARL II Study Group. DonnezJ, Tomaszewski J, Vazquez F et al. Ulipristal acetate versus leuprolide acetate for uterine fibroids. N Engl J Med 2012; 366:421-32.
13. PEARL III and PEARL III Extension Study Group. Donnez J, Vazquez F, Tomaszewski J et al. Long-term treatment of uterinefibroids with ulipristal acetate. Fertil Steril 2014; 101:1565-73.
14. Donnez J, Hudecek R, Donnez O et al. Efficacy and safety of repeated use ofulipristal acetate in uterine fibroids. Fertil Steril 2015; 103:5192715. Tsigkou A, Reis FM, Lee MH et al. Increased progesterone receptor expression in uterine leiomyoma: correlation with age, number of leio-myomas, and clinical symptoms. Fertil Steril 2015; 104:170-5.
16. Xu Q, Takekida S, Ohara N et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression and up-regulates caspase-3 and poly (adenosine 5 -diphosphateribose)polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells. J Clin EndocrinolMetab 2005; 90:953-61.
17.Horne FM, Blithe DL. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update 2007; 13: 567-80.
18.Koji T, Chedid M, Rubin JS et al. Progesterone-dependent expression of keratinocyte growth factor mRNA in stromal cells of the primate endo-metrium: keratinocyte growth factor as a progestomedin. J Cell Biol 1994; 125:393-401.
19.Xu Q, Ohara N, Wei C et al. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenome-dullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod 2006; 21:2408-16.
20.Reinsch RC, Murphy AA, Morales AJ, Yen SS. The effects ofRU 486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study. Am J Obstet Gynecol 1994; 170:162327-
21.Courtoy G, Donnez J, Marbaix E, Dolmans MM. In vivo mechanisms of uterine myoma volume reduction with ulipristal acetate treatment. Fertil Steril 2015; 104:426-3422. ChwaliszK, Larsen L,Mattia-Goldberg C et al. A randomized, controlled
trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. Fertil Steril 2007; 87:1399-412.
23. Chabbert-Buffet N, Pintiaux-Kairis A, Bouchard P. Effects of the progesterone receptor modulator VA2914 in a continuous low-dose on the hypothalamicpituitary-ovarian axis and endometrium in normal women: a prospective, randomized, placebo-controlled trial. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92:3582-9.
24. Williams AR, Bergeron C, Barlow DH, Ferenczy A Endometrial morphology after treatment of uterine fibroids with the selective progesterone receptor modulator, ulipristal acetate. Int J Gynecol Pathol 2012; 31: 556-69.
25.Musallam KM, Tamim HM, Richards T et al. Preoperative anaemia and postoperative outcomes in noncardiac surgery: a retrospective cohort study Lancet 2011; 3 78:1396-40726. DonnezJ, Donnez O, Dolmans MM. With the advent of selective progesterone receptor modulators, what is the place of myoma surgery in current practice?? Fertil Steril 2014; 102:640-8.
27.Islam MS, Protic O, Giannubilo SR et al. Uterine leiomyoma: available medical treatments and new possible therapeutic options.J Clin Endocrinol Metab 2013; 98:921 -34.
28. Chen M, Susuki A, Thakkar S et al. The largest reference drug list ranked by the risk for developing drug-induced liver injury in humans. Drug Discov Today 2016; 21: 648-53.
29.Lammert C, Einarsson S, Saha C et al. Relationship between daily dose of oral medications and idiosyncratic druginduced liver injury: search for signals. Hepatology 2008; 47:2003-9.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРЕ
Тихомиров Александр Леонидович - д-р мед. наук, проф., проф. каф. акушерства и гинекологии лечебного фак-та ФГБОУ ВО «МГМСУ им. А.И.Евдокимова». E-mail: pacificoff@mail.ru
GYNECOLOGY 2018 | Vol. 20 | No. 6 7
