CC BY
72
Е.С. Ярыгина, М.К. Соболева, А.В. Богатырева, С.Я. Жанаева, Т.А. Короленко
Научно-исследовательский институт физиологии СО РАМН, Новосибирская государственная медицинская академия,
г. Новосибирск
АКТИВНОСТЬ ХИТОТРИОЗИДАЗЫ -ФЕРМЕНТА АКТИВИРОВАННЫХ МАКРОФАГОВ - ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) - наиболее распространенное ревматическое заболевание детского возраста, имеющее неблагоприятный прогноз в плане разрушения суставных тканей. Неспецифические симптомы, наблюдающиеся в начале заболевания, когда еще можно затормозить деструктивные процессы в суставе посредством агрессивной терапии болезнь-модифицирующими антиревматическими препаратами, заставляют искать методы диагностики, позволяющие четко дифференцировать ЮРА от артритов другой природы. В представляемой статье предложено использование определения активности хитотриозидазы в сыворотке крови и синовиальной жидкости больных для дифференциальной диагностики данного заболевания от реактивных артритов, более часто встречающихся в детском возрасте. Показано, что определяющим фактором для дифференциальной диагностики этих состояний является соотношение активности хитотриозидазы в сыворотке крови и синовиальной жидкости.
Ключевые слова: ювенильный ревматоидный артрит, хитотриозидаза, дифференциальная диагностика, дети.
Ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА) — наиболее распространенное ревматическое заболевание детского возраста, встречается у представителей всех расовых групп и не имеет каких-либо географических ограничений [1]. Его распространенность составляет около 0,1 % детской популяции (от 0,05 до 0,6 %), заболеваемость колеблется от 6 до 23 на 100000 детского населения в год, по данным разных авторов [1, 2, 3]. Однако ранние симптомы ЮРА зачастую неспецифичны и неубедительны, и поэтому довольно часто педиатры оценивают его начало (которое может быть спровоцировано инфекцией), как эпизод реактивного артрита (РеА), ассоциированного с инфекцией (постэнтеритический и другие формы пара/постинфекционных артритов), наиболее частого артрита в детском возрасте [4]. Это препятствует раннему началу агрессивной терапии болезнь-модифицирующими препаратами, способными оказывать влияние на формирование суставной деструкции, следующей за ранним си-новиитом, и указывает на необходимость расширения арсенала диагностических средств для четкой дифференциации РеА и ЮРА уже на ранних этапах заболевания.
Первичный патологический процесс при ЮРА располагается в синовиальной оболочке, и характе-
ризуется ее утолщением, пролиферацией кровеносных сосудов и аккумуляцией Т-клеток и макрофагов. Показано, что большее число CD14+ и CD68+ макрофагов в биоптате коррелирует с худшим рентгенологическим состоянием суставов [5]. Это связано с тем, что макрофаги играют центральную роль в патогенезе ЮРА, и являются основным источником провоспалительных цитокинов, таких как ]Ь-1 и TNF-a, и других медиаторов воспаления, участвующих в активации синовиоцитов, хондроцитов и остеокластов, ведущих к гиперпродукции матриксных металлопротеиназ и катепсинов и последующей деструкции суставов. Существуют веские доказательства того, что функция макрофагов зависит от стадии их дифференцировки и уровня активации.
Одним из биологических показателей активности макрофагов является синтез и секреция ими фермента хитотриозидазы. В экспериментах на крысах было показано резкое нарастание активности хитот-риозидазы при стимуляции макрофагов зимозаном или карбоксиметилированным (1>3) р^-глюканом, и снижение при депрессии хлористым гадолинием [6]. Ген хитотриозидазы по частоте встречаемости является шестым транскриптом в ДНК макрофагов, уступающим лишь тяжелым и легким цепям ферри-тина, коллагеназе, р-актину и аннексину II, служащим для поддержания гомеостаза, ремоделирова-
АКТИВНОСТЬ ХИТОТРИОЗИДАЗЫ - ФЕРМЕНТА АКТИВИРОВАННЫХ МАКРОФАГОВ - ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
ния тканей и репарации, что указывает на важную роль этого фермента в жизнедеятельности макрофагов.
Впервые хитотриозидаза была описана Hollak et el. (1994) при глюкоцереброзидозе Гоше, где она синтезируется перегруженными глюкозилкерамида-ми макрофагами в огромных количествах, в сотни раз больше, чем у здоровых людей. Впоследствии было выяснено, что умеренное повышение хитотри-озидазы наблюдается при других лизосомальных болезнях накопления: болезни Ниммана Пика, GMl-ганглиозидозе, болезни Краббе, а также при атеросклерозе, где имеет место перегрузка макрофагов липидами в атеросклеротических бляшках [7]. При исследовании здоровых доноров было показано, что активность хитотриозидазы в сыворотке крови нарастает с возрастом [7].
Несмотря на то, что структура хитотриозидазы изучена детально, ее функция in vivo неясна, и субстрат, на который она воздействует в организме, неизвестен. Установлено, что хитотриозидаза имеет высокую гомологию аминокислотных последовательностей и кристаллической структуры с членами семейства 18 гликозидгидролаз (хитиназ), куда также входят хитиназы и хитин-связывающие лектины бактерий, грибов, растений, вирусов и простейших, объединенные сходством молекулярной структуры. Хитотриозидаза является истинной хитиназой, и способна гидролизовать хитин — полимер N-ацетил-D-глюкозамина (NAGn), соединенного р-1,4 глико-зидной связью, и синтетические субстраты на основе p-D-хитоолигосахаридов (4MUF-NAGn) — 4-ме-тилумбелиферил-р^-хитобиозид (4MUF-NAG2) и 4-МУФ-р^-хитотриозид (4MUF-NAG3) [8]. Субс-трат-связывающий домен хитотриозидазы обладает высокой субстратной специфичностью по отношению к хитину — in vitro ни деацетилированный хитин, хитозан, ни другие полисахариды с р-1,4 гли-козидной связью, целлюлоза и ксилан, ни р-1,3 или р-1,3-1,4 гликаны, ни маннан не способны связываться с ним. Поэтому субстратом хитотриозидазы in vivo может быть либо сам хитин (например, экзогенного происхождения — грибов или простейших), либо вещество очень с ним сходное. В человеческом организме единственной молекулой, в состав которой входит NAG, является гиалуронан (ги-алуроновая кислота) — глюкозаминогликан, входящий в состав внеклеточного матрикса рыхлой неоформленной соединительной ткани, синовиальной оболочки, хряща, кожи, костей, синовиальной жидкости и стекловидного тела.
Целью исследования было выяснить, представляет ли ценность определение активности хитотриози-дазы в сыворотке крови и синовиальной жидкости у больных ЮРА и РеА для их дифференциальной диагностики и в сравнении со здоровыми детьми.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Обследовано 70 детей. Основную группу составили 39 детей с ЮРА, группу сравнения — 21 ре-
бенок с РеА, контрольную группу — 10 здоровых детей. Диагноз ЮРА устанавливался при соответствии диагностическим критериям ACR, 1986 [9], РеА — на основании критериев Насоновой В.А., Забродского В.В. Определение степени активности патологического процесса проводилось в соответствии с рекомендациями для РА.
Кровь для получения образцов сыворотки забирали одномоментно с взятием крови для рутинных диагностических тестов, после информированного согласия родителей пациентов. Забор проводили путем венепункции, натощак, между 8-9 часами утра. У детей, с выраженной экссудацией в полость коленных суставов, нуждающихся в проведении терапевтической пункции, забирали пробы эвакуированной синовиальной жидкости (СЖ). Все манипуляции проводили в асептических условиях, с использованием одноразовых стерильных пластиковых шприцев. Полученные образцы крови и СЖ центрифугировали при 1500 об/мин в течение 10 мин для удаления клеток и фибрина, помещали в пластиковые эппен-дорфы и хранили в замороженном виде не долее 1 мес., с последующим оттаиванием при комнатной температуре непосредственно перед проведением исследования.
Активность хитотриозидазы в образцах сыворотки крови (СК) и СЖ определяли с использованием флюоресцентного субстрата 4-МУФ-р^-N-N'-N''-триацетилхитотриозид (Sigma, USA) по методу Hollak et al. (1994) и Guo et al. (1995) [7]. Экстинцию регистрировали на флюоресцентном спектрофотометре Perkin-Elmer 650-10S (Japan). Активность рассчитывали в нмоль МСА/л в час по формуле:
A _ (Eo — Ек) x Cc x Уобщ х т Ес х Уф
где
Ео — экстинция смеси в опытной пробирке (нм), Ек — экстинция смеси в контрольной пробирке (нм), Ес — экстинция стандарта (нм), Сс — концентрация стандарта МСА (нмоль/л), Уобщ — общий объем смеси в пробирке (мкл), Уф — объем жидкости, содержащей фермент (алик-вота сыворотки крови или СЖ) (мкл), Т — 1 / время инкубации смеси (час).
Статистический анализ полученных результатов выполняли с использованием Microsoft Excel. Результаты приведены как М ± m (среднее ± стандартная ошибка). Для сравнения значений m в разных группах использован t-тест Стьюдента. Различия признаны достоверными при p < 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследовано 82 образца сыворотки и 30 образцов синовиальной жидкости от 70 детей (34 девочки и 36 мальчиков) в возрасте от 11 мес. до 16 лет (средний возраст 12,3 ± 1,5 лет). Демографические
■ АКТИВНОСТЬ ХИТОТРИОЗИДАЗЫ - ФЕРМЕНТА АКТИВИРОВАННЫХ МАКРОФАГОВ - ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
и клинические характеристики детей, входивших в исследованные группы, суммированы в таблице, из которой можно заключить следующее.
Половое соотношение в исследованных группах было равным. Возрастной состав основной группы (ЮРА) имел большее сходство с подгруппой РеА и недостоверно отличался от контрольной группы (р > 0,05). Среднее число припухших суставов (ЧПС) и потребность в аспирации СЖ были большими у детей с ЮРА (р < 0,05). Признаки системности, включающие лихорадку, ревматоидную сыпь, гепатоспленомегалию, полилимфаденопатию, серо-зиты, гиперлейкоцитоз, анемию, поражение внутренних органов, имелись у 17 % больных ЮРА (7 из 39). Полиартриты чаще наблюдались у больных ЮРА, олигоартриты — у больных РеА (р < 0,05). В группе РеА наблюдался больший процент больных с 111-й степенью активности патологического процесса. Средняя скорость оседания эритроцитов (СОЭ) была сходной при ЮРА и РеА, и превышала значения контрольной группы (р < 0,001). Положительные пробы на ревматоидный фактор (РФ+) (реакция Ваалер-Розе) выявлены только в группе ЮРА, причем РФ+ в синовиальной жидкости предшествовал появлению его в сыворотке крови. Из общего числа больных с артритами на иммунной основе, 4 ребенка являлись носителями аллелей БХА-В27.
Средние значения активности хитотриозидазы в сыворотке крови (АХСКср) в группе ЮРА были выше, чем в контроле (210,1 ± 22,7 против 108,9 ± 46,3 нмоль МУФ/л/час, р < 0,05), но ниже, чем в группе РеА (210,1 ± 22,7 против 321,3 ± 55,4 нмоль МУФ/л/час, р < 0,05). При разделении больных ЮРА и РеА по степени активности артрита не было получено достоверных отличий АХСКср между разными артритами одинаковой степени активности. При артритах 1-й степени активности АХСКср не отличалась от таковой здоровых детей, при 11-й степени активности досто-
верные различия с контролем выявлены только для группы ЮРА, при 111-й степени активности различия с контролем были достоверны для обоих типов артрита (рис. 1).
Во всех исследованных группах АХСК тесно коррелировала с СОЭ (г = 0,7, р < 0,05). Выраженность экссудативного процесса также влияла на АХСК — больные, имевшие выпот в полость суставов, демонстрировали более высокую АХСК: 367,5 ± 68,9 против 211,5 ± 68,9 нмоль МУФ/л/час, р < 0,05 для артритов обоих типов; 303,4 ± 44,5 против 187,3 ± 25,2 нмоль МУФ/л/час, р < 0,05 для группы ЮРА; 446,7 ± 288,0 против 272,9 ± 49,5 нмоль МУФ/л/час, р > 0,05 для группы РеА.
Больные ЮРА, являвшиеся носителями БЬА-В27+, имели более высокую АХСК, чем остальные (295,7 ± 16,2 против 199,1 ± 22,7 нмоль МУФ/л/час, р < 0,005). Полиартриты сопровождались более высокой активностью, чем олигоар-триты (229,4 ± 31,7 против 135,6 ± 21,1 нмоль МУФ/л/час, р < 0,01). Наибольшая активность наблюдалась при полиартрите типа А, с носи-тельством ревматодного фактора (рис. 2).
У больных ЮРА активность хитотриозидазы в синовиальной жидкости (АХСЖ) во всех случаях была выше, чем в сыворотке крови, а отличия между средними значениями в парах «синовиальная жидкость — сыворотка крови» были достоверны (360,2 ± 59,1 против 188,0 ± 33,8 нмоль МУФ/л/час, р < 0,05) и тесно коррелировали друг с другом (г = 0,8). У больных РеА АХСЖ была ниже, чем в сыворотке крови, либо сопоставима с ней. Статистически достоверных различий между средними значениями АХСЖ (АХСЖср) в парах «синовиальная жидкость — сыворотка крови» больных РеА выявлено не было (215,3 ± 103,7 против 306,2 ± 124,0 нмоль МУФ/л/час, р > 0,05) (рис. 3). Достоверных различий между АХСЖср в группах ЮРА и РеА не получено. У больных ЮРА носителей НХА-В27+ АХСЖ имела
Таблица
Общая характеристика обследованных детей
Оцениваемые параметры ЮРА РеА Контроль
Число детей в группе, чел. (девочки/мальчики) 39 (20/19) 21 (10/11) 10 (4 / 6)
Средний возраст, лет (разброс) 9,14 ± 0,75 (2-16) 8,75 ± 1,04 (1-16) 14,7 ± 0,3 (14-15)
Средняя продолжительность болезни, мес. (разброс) 35,2 ± 4,9 (0,5-120) 0,75 (0,25-2) -
Среднее число припухших суставов (разброс)1 9,6 ± 1,9 (2-38) 3,8 (1-24) -
Потребность в аспирации СЖ, чел. (% от числа в группе) 19 (48%) 6 (26%) -
Соотношение системные артриты2/полиартриты3/олигоартриты, чел. (% от числа в группе) 7/19/13 (18/49/33) 0/3/18 (0/15/85) -
Соотношение I ст./11 ст./Ш ст. активности артрита, чел. (% от числа в группе) 24/22/5 (47/43,1/9,8) 11/5/5 (52,4/23,8/23,8) -
Средняя СОЭ, мм/час (разброс) 18,8 ± 1,8 (2-65) 22,4 ± 3,4 (2-50) 5,7 ± 0,9 (2-10)
Положительная проба на РФ (% от числа в группе) (в СК/в СЖ) 5 (12,8) (4/5) 0 0
Носительство ^А-В27 (% от числа в группе) (девочки/мальчики) 3 (7,7) (1/2) 1 (4,7) (0/1) 0
Примечание:
' - учитываются только периферические припухшие суставы;
2 - признаки системности см. в тексте;
3 - учитываются все пораженные суставы, включая осевой скелет.
Рисунок 1
Активность хитотриозидазы в сыворотке крови в зависимости от активности артрита
а
п св Ч Я п о
Й \ о о н и
Я
о ев (з1
П
800 700 Н 600 500 Н 400 300 -200 -100 0
**
2 3
Активность артрита
□ ЮРА ■ РеА □ Контроль
Условные обозначения: ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит; РеА - реактивный артрит; 1 - контроль; 2 - артрит 1-й степени активности; 3 - артрит 11-й степени активности; 4 - артрит Ш-й степени активности;
* - р < 0,05 по сравнению с контролем; ** - р < 0,01 по сравнению с контролем;
# - р < 0,05 по сравнению с ЮРА 1-й ст. активности; л - р < 0,05 по сравнению с РеА 1-й ст. активности.
Рисунок 2
Активность хитотриозидазы в сыворотке крови при различных вариантах ювенильного ревматоидного артрита
350 п
300
О рс
к
а,4
Ен \
О О Ен О
5 *
ЕС С
х
£
Е-
<
250 -
200
150 -
100
50
Т- -1---1---1-- -1---1
1 2 3 4 5 6
Вариант ЮРА
*
*
0
Условные обозначения: 1 - системный вариант подтип А (Висслера-Фанкони); 2 - системный вариант подтип В (Стилла); 3 - полиартикулярный вариант подтип А (серопозитивный по ревматоидному фактору); 4 - полиартикулярный вариант подтип В (серонегативный по ревматоидному фактору); 5 - олигоартикулярный вариант подтип А (с носительством антинуклеарного фактора); 6 - олигоартикулярный вариант подтип В (с носительством ^А-В27) по классификации ЮРА ACR; * - р < 0,05 по сравнению с вариантом 3.
тенденцию к более высоким значениям (685,5 ± 0,05). Носительство РФ и число пораженных сус-196,3 против 318,0 ± 97,4 нмоль МУФ/л/час, р > тавов на АХСЖ не влияли.
■ АКТИВНОСТЬ ХИТОТРИОЗИДАЗЫ - ФЕРМЕНТА АКТИВИРОВАННЫХ МАКРОФАГОВ - ПРИ ЮВЕНИЛЬНОМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ
Рисунок 3
Активность хитотриозидазы в сыворотке крови и синовиальной жидкости больных с артритами
500
ы, 450
400 350 300 250 200 150 100 50 0
3 го
К tr
СО *
О рс К
а ч
Ен \
О А
Ен О
£ ЕС С X PC
s
Е-
<
ЮРА
РеА
□ сыв Пс/ж
Условные обозначения: ЮРА - ювенильный ревматоидный артрит; РеА - реактивный артрит; сыв. - сыворотка крови; с/ж - синовиальная жидкость; * - р < 0,05 по сравнению с активностью в сыворотке крови
ОБСУЖДЕНИЕ
Представленные данные показывают, что САХср при ЮРА и РеА выше, чем у здоровых детей, что согласуется с представлениями о патогенезе обоих артритов, где макрофагальная стимуляция является одним из ключевых моментов. Меньшая САХср при ЮРА, по сравнению с РеА, может объясняться тем, что в последнем случае преобладает генерализованная макрофагальная стимуляция, и поражение суставов является вторичным, в то время как при ЮРА, где первичный патологический процесс располагается в синовиальной оболочке превалирует стимуляция макрофагов in situ. Это предположение подкрепляется также наблюдением большей активности хитотриозидазы в синовиальной жидкости, чем в сыворотке крови тех же больных ЮРА, при тесной корреляции этих показателей, в отличие от РеА. И хотя тканевое распределение секреции хитотриозидазы в настоящее время неясно, можно предположить, что при ЮРА основная порция ее сывороточной активности имеет именно суставное происхождение, что подтверждается наблюдавшейся нами большей САХ при полиартритах, чем при оли-гоартритах.
В пользу суставного происхождения хитотриозидазы свидетельствует также и то, что наиболее активная ее изоформа, имеющая массу 39 kDa, является гомологом хрящевого гликопротеина массой 39 kDa (HC gp39) [10], по мнению многих исследователей причастного к инициации или поддержанию патологического процесса при РА и ЮРА [11, 12], поскольку он практически отсутствует в хряще и интактном синовии новорожденных и здо-
ровых взрослых [11], но обнаруживается в синовиальной жидкости, кроющем слое синовиальной оболочки и хряще больных РА, где его экспрессия коррелирует со степенью суставной деструкции [11, 13]. HC gp39 также принадлежит к 18 семейству хити-наз, но не обладает истинной хитиназ-ной активностью, а функционирует как лектин, связывающий с высокой степенью специфичности олигомеры хитина, и потому названный хи-лектин [11]. Его физиологическая роль in vivo также не ясна, но показано митоген-ное действие HC gp39 на клетки соединительной ткани через регулируемые внеклеточными сигналами мито--, ген-активируемую протеинкиназу 1/2 и протеинкиназу В, по аналогии с ин-сулиноподобным фактором роста-1, си-нергично с которым HC gp39 стимулирует пролиферацию клеток соединительной ткани. Это предполагает его участие в процессах ремоделирования, фиброза и склероза [14], в том числе в околосуставных тканях.
С другой стороны, более высокая САХср в группе РеА, по сравнению с ЮРА, может быть обусловлена большим процентом больных с II-I-й ст. активности патологического процесса (23,8 % против 9,8 %), при которой САХ имеет максимальные значения. Отсутствие статистически достоверных различий САХ между разными артритами одинаковой степени активности, а также зависимость САХ от факторов, определяющих активность патологического процесса (СОЭ и выраженность экссу-дативного процесса), показанные нами, подтверждают это предположение.
Наблюдение более высокой САХ у носителей HLA-B27 согласуется с представлениями об уникальной способности молекулы МНС I-го класса, более свойственной для молекул МНС II-го класса, представлять артритогенные пептиды СD4+ Т-лим-фоцитам in situ и/или в отдалении от самого сустава, которые запускают провоспалительный цитоки-новый каскад, активирующий имунокомпетентные клетки и, прежде всего, макрофаги.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ:
АХСК не зависит от природы артрита, а определяется активностью патологического процесса, прежде всего СОЭ, выраженностью экссудативных изменений в суставах и числом пораженных суставов, а при ЮРА также носительством HLA-B27 и РФ. Тип артрита не влияет и на АХСЖ. Только носительство HLA-B27 создает тенденцию более высокой АХСЖ. Определяющим фактором для дифференциальной диагностики ЮРА и РеА является соотношение АХСК и АХСЖ. При ЮРА, где первичный патологический процесс располагается в
суставах, АХСЖ превышает АХСК, при тесной корреляции этих показателей. При РеА, где поражение суставов является иммунологическим осложнением инфекционного процесса, АХСЖ не превышает АХСК.
В целом наше исследование показало, что функция хитотриозидазы не ограничивается только уже известной противоинфекционной защитой, за счет расщепления экзогенного хитина грибов и простейших, но и, предположительно, имеет эндогенный субстрат в тканях сустава. Представленные особенности распределения активности хитотриозидазы позволяют использовать определение активности хи-тотриозидазы в сыворотке крови и синовиальной жидкости больных ЮРА для дифференциальной диагностики как с РеА, так и внутри вариантов ЮРА.
ЛИТЕРАТУРА:
1. Шайков, А.В. Ювенильный ревматоидный артрит /Шайков А.В. //В кн.: Ревматические болезни. Руков. по внутр. бол. Под ред Насоновой В.А., Бунчука Н.В. - М., 1997. - С. 295-304.
2. Шахбазян, И.Е. Ювенильный ревматоидный артрит /Шахбазян И.Е. //В кн.: Детская ревматология. Руков. для врачей. Под ред. Баранова А.А., Баженовой Л.Н. - М., 2002.
3. Knee in early juvenile rheumatoid arthritis: MR imaging findings /Gylys-Morin V.M., Graham T.B., Dardzinski B.J. et al. //Radiology. -2001. - Vol. 220. - P. 696-706.
4. Насонова, В.А. Ревматические болезни в России в начале XXI века /Насонова В.А., Фоломеева О.М., Эрдес Ш.Ф. //Науч.-практ. ревматол. - 2003. - № 1. - C. 6-11.
5. Synovial tissue macrophages and joint erosions in rheumatoid arthritis /Yanni G., Whelan А., Feighery С., Bresnihan В. //Ann. Rheum. Dis. -1994. - Vol. 53. - P. 39-44.
6. Chititriosidase as a new marker of macrophage stimulation in a tumor model treated with ciclophosphamide and Ukraine /Korolenko T.A., Djanaeva S.J., Falameeva O.V. et al. //Druds Exptl. Clin. Res. - 2000. -Vol. XXVII. - P. 279-283.
7. Elevated plasma chitotriosidase activity in various lysosomal storage disorders |Guo Y., He W., Boer A.M. et al. //J. Inherit. Metab. Dis. -1995. - Vol. 18. - P. 717-722.
8. Purification and characterization of human chitotriosidase, a novel member of the chitinase family of proteins /Renkema G.H., Boot R.G., Muijsers A.O. et al. //J. Biol. Chem. - 1995. - Vol. 270. -N 5. - P. 2198-2202.
9. A study of classification criteria for a diagnosis of juvenile rheumatoid arthritis /Cassydi J.T., Levinson J.E., Bass J.C. et al. //Arthritis Rheum. - 1986. - Vol. 29. - P. 274.
10. Chitotriosidase, a chitinase, and the 39-kDa human cartilage glycoprotein, a chitin-binding lectin, are homologues of family 18 glycosyl hydrolases secreted by human macrophages /Renkema G.H., Boot R.G., Au F.L. et al. //Eur. J. Biochem. - 1998. - Vol. 251. - P. 504-509.
11. Hakala, B.E. Human cartilage gp-39, a major secretory product of articular chondrocytes and synovial cells, is a mammalian member of a chitinase protein family /Hakala B.E., White C., Recklies A.D. //J. Biol. Chem. - 1993. - Vol. 268. - P. 25803-25810.
12. Johansen, J.S. A new biochemical marker for joint injury. Analysis of YKL-40 in serum and synovial fluid /Johansen J.S., Jensen H.S., Price P.A. //Br. J. Rheumatol. - 1993. - Vol. 32. - P. 949-955.
13. Human cartilage gp-39+, CD16+ monocytes in peripheral blood and synovium: correlation with joint destruction in rheumatoid arthritis /Baeten D., Boots A.M., Steenbakkers P.G. et al. //Arthritis Rheum. -2000. - Vol. 43, N 6. - P. 1233-1243.
14. Recklies, A.D. The chitinase 3-like protein human cartilage glycoprotein 39 (HC-gp39) stimulates proliferation of human connective-tissue cells and activates both extracellular signal-regulated kinase- and protein kinase B-mediated signalling pathways /Recklies A.D., White C., Ling H. //Biochem. J. - 2002. - Vol. 365. - P. 119-126.
4-Я НОРВЕЖСКО-КАРЕЛЬСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ ПО РЕСПИРАТОРНОЙ МЕДИЦИНЕ И ПУЛЬМОНОЛОГИИ 14-15 сентября 2004 года
г. Петрозаводск, ПетрГУ, Карельский НМЦ СЗО РАМН -тел. (8142)76-44-58; e-mail: zilber@karelia.ru
3-я Республиканская научно-практическая конференция "ВОПРОСЫ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОЙ МЕДИЦИНЫ В РЕГИОНАХ КРАЙНЕГО СЕВЕРА"
9-10 сентября 2004 года
г. Надым, Ямало-Ненецкий автономный округ,
ГУ НИИ медицинских проблем Крайнего Севера РАМН -
тел. (349-95) 3-03-20, 9-70-79; е-т^1:питркБ@паСут.ги; питркБ@таН.ги
