CC BY
113
УДК 612.015.3:546.215
АБАТУРОВ А.Е.1, ВОЛОСОВЕЦА.П.2, ЮЛИШЕ.И., ЧЕРНЫШОВА O.E.3
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины» 2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев 3Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
АКТИВИРОВАННЫЕ КИСЛОРОДСОДЕРЖАЩИЕ МЕТАБОЛИТЫ ОРГАНИЗМА ЧЕЛОВЕКА ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ. ГЕНЕРАТОРЫ И ГЕНЕРАЦИЯ (ЧАСТЬ 1)
Резюме. В обзоре даны общие представления об активированных кислородсодержащих метаболитах человеческого организма при заболеваниях органов дыхания.
Ключевые слова: активированные кислородсодержащие метаболиты, заболевания органов дыхания.
Введение
При инфекционно-воспалительных заболеваниях бронхолегочной системы в ответ на про-воспалительные стимулы эпителиальные клетки респираторного тракта, активированные альвеолярные макрофаги и нейтрофилы продуцируют супероксид анион-радикал (0-^) и монооксид азота (N0), которые обладают мощными бактерицидными свойствами и являются важнейшими компонентами неспецифической противоинфекци-онной защиты человеческого организма [13, 41]. Активированные кислородсодержащие (АКМ) и азотсодержащие метаболиты (ААК) образуются в организме в результате нескольких химических реакций (табл. 1).
Общая характеристика активированных
кислородсодержащих метаболитов
Считают, что в организме человека 2-5 % поглощенного кислорода превращается в АКМ. Активированные кислородсодержащие метаболиты — это свободные радикалы, у которых на внешней электронной оболочке находится неспаренный электрон. Основными представителями АКМ являются: радикальные супероксид анион-радикал (О-^), гидроксильный (0Н^) и гидропероксидный (Н02^) радикалы, карбонатный радикал (С02^), Я02\ и нерадикальные дериваты кислорода — перекись водорода (Н202), синглетный кислород (Ю2), озон (03). Средняя концентрация АКМ в тканях человека в физиологических условиях составляет 10-8 ммоль.
У млекопитающих основными генераторами АКМ являются фагоцитирующие клетки: гранулоциты, моноциты, макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы. Мембраны фагоцитов содержат ферментативный комплекс — никотинамидадениндинуклеотидфос-фат (НАДФН)-оксидазу. В фагоцитах активация комплекса НАДФН-оксидазы сопровождается развитием «окислительного взрыва» — избыточного образования O-^ [3, 39, 43]. Во время респираторного взрыва профессиональные фагоциты могут высвободить от 3 до 4 нмоль АКМ на каждый миллион клеток в минуту. Большая часть образованной и высвобожденной во внеклеточное пространство H2O2 диффундирует через плазматические мембраны в клетку [17]. Основными генераторами H2O2 в респираторном тракте являются фагоциты и эпите-лиоциты (табл. 2).
Активированные кислородсодержащие метаболиты являются важнейшими компонентами неспецифической защиты от инфекционных агентов. Концентрация АКМ во внутреннем пространстве фагосом достигает высокого уровня: супероксидного анион-радикала — 30 мкмоль, перекиси водорода при отсутствии миелопероксидазы — более
Адрес для переписки с авторами:
Абатуров Александр Евгеньевич
E-mail: [email protected], [email protected]
© Абатуров А.Е., Волосовец А.П., Юлиш Е.И.,
Чернышова О.Е., 2015 © «Здоровье ребенка», 2015 © Заславский А.Ю., 2015
100 мкмоль [17]. Показано, что уровень содержания АКМ, в частности H2O2, в конденсате выдыхаемого воздуха у пациентов с острыми инфекционно-воспалительными заболеваниями респираторного тракта значительно выше, чем у здоровых людей [29]. Исследования содержания H2O2 в конденсате выдыхаемого воздуха у людей как в состоянии здоровья, так и при различных заболеваниях позволили установить, что хроническое воспаление и гипо-
ксические состояния сопровождаются повышением концентрации H2O2 в выдыхаемом воздухе (табл. 3). Так, у больных бронхиальной астмой концентрация Н2О2 в конденсате выдыхаемого воздуха может быть в 6 раз, а у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) — в 20 раз выше, чем у здоровых людей [16, 23].
Длительное течение воспалительного процесса может привести к снижению количества реснитча-
Таблица 1. Основные реакции, в результате которых образуются АКМ и ААК [24, 32]
Реакции АКМ и ААК
О2 + е- ^ О-- Супероксид анион-радикал
О2 + 2e- ^ О22- Пероксид анион
О-- + H+ ^ ООН- Гидропероксидный радикал
Н2О2 + Fe3+ ^ Fe2+ + ООН- + Н+ Гидропероксидный радикал
Н2О2 + Fe2+ ^ Fe3+ + ОН- + ОН- Гидроксильный радикал (реакция Фентона)
О-- + Н2О2 ^ О2 + ОН- + ОН- Гидроксильный радикал (реакция Хабера — Вейса)
О-- + О-- + 2Н+ ^ Н2О2 + О2 Пероксид водорода (перекись водорода)
О22-+ 2Н+ ^ Н2О2 Перекись водорода
О-- + ООН - + Н+ ^ н2о2 + О2 Перекись водорода
О-- + NO- ^ ONOO- Пероксинитрит
Н2О2 + НС1О ^ Ю2 + Н2О + НС1 Синглетный кислород
ONOO- + Н+ ^ ONOOH ^ NO2- + ОН • N0^ радикал
Н2О2 + Cl- + Н+ ^ НС1О + Н2О Гипохлорная кислота
RO2- + Ш ^ RO^ + R- Алкильный радикал
RO^ + Fe2+ ^ RO- + Fe3+ + ОН Алкоксильный радикал
R- + О2 ^ RO2- Пероксильный радикал
Таблица 2. Продукция Н202 клетками респираторного тракта [19]
Тип клетки Скорость генерации Н202 (фмоль/клетка-1/ч-1)
Человеческие клетки
Макрофаг 14
Альвеолоциты II типа 0,2
Эпителий респираторного тракта 0,2-2,5
Клеточные линии респираторного тракта человека
СРВЕ41о- (эпителиоциты слизистой оболочки бронхов у больных муковисцидозом) 0,25
ЛМЕ/СПБ (эпителиоциты слизистой оболочки носоглотки у больных муковисцидозом) 0,24
Са1и-3 (клетки серозных желез) 0,11
N0^292 (эпителиоидные клетки легких) 2,1
А549 (альвеолоциты II типа) 0,12
Клетки крысы
Макрофаг 66
Альвеолоциты II типа 0,7-3,2
Эпителий респираторного тракта 7,8
Клетки морской свинки
Макрофаг 4,3
Альвеолоциты II типа 1,2
Эпителий респираторного тракта 1,3
тых клеток и, как следствие, дефициту бактерицидной активности бронхиального секрета. Превышение внутриклеточной концентрации Н2О2 уровня в 10 мкмоль/л токсично для эпителиоцитов [31].
Нарушение окислительно-восстановительного равновесия, обусловленное генерацией АКМ, активирует множество АКМ-сенситивных внутриклеточных сигнальных путей, которые индуцируют продукцию провоспалительных и апоптотических медиаторов, играющих ключевую роль в защите организма. Помимо активации фагоцитирующих клеток основными причинами, которые могут привести к значимому увеличению генерации АКМ, являются: нарушение транспорта электронов в элек-тронтранспортной цепи митохондрий; индукция гиперметаболизма; возбуждение системы ксантин-ксантиноксидазы; увеличение пула ионов металлов с переменной валентностью. Высокий уровень концентрации АКМ обусловливает окисление липидов, белков и нуклеиновых кислот, лишая их первичной физиологической активности, и деградация молекул-мишеней. АКМ, вступая во взаимодействие с протеинами, липидами, нуклеиновыми кислотами клетки, инициируют вторичные свободнорадикаль-ные реакции. Агрессивное действие АКМ может лежать в основе ускорения процесса старения и развития сердечно-сосудистых, аутоиммунных и других заболеваний [2, 11, 12, 15, 26].
Генераторы АКМ
Краткая характеристика НАДФН-оксидазы и других представителей семейства ыОх
В клетке основным источником электронов является электронтранспортная цепь митохондрий (табл. 4).
В связи с этим основное количество О-^ образуется в митохондриях (рис. 1) [8, 36].
В электронтранспортной цепи митохондрий, кроме 4-электронного восстановления О2 до Н2О, происходит и 1-, 2-, 3-электронное восстановление с образованием АКМ (рис. 2) [3, 6].
Генерация О- в организме человека также осуществляется ксантиноксидазой, ксантиндегидро-геназой, альдегидоксидазой, микросомальными монооксигеназами, цитохромом Р450, тираминазой, липооксигеназой, циклооксигеназой и др. В настоящее время известно более 1000 ферментов класса оксидаз и оксигеназ и около 1200 генов, кодирующих их структуру. Донорами электронов являются ионы металлов с переменной валентностью, преимущественно Бе2+, а также Си2+, которые включены в каталитический центр молекул ферментов. Из рецепторассоциированных генераторов О-^ определяющим ферментом является НАДФН-оксидаза, которая окисляет НАДФН до НАДФ+ за счет восстановления О2 до супероксид аниона-радикала: НАДФН + 2О2 — НАДФ+ + 2О-\ В отличие от других
Таблица 3. Концентрация H2O2 в конденсате выдыхаемого воздуха [19, 33]
Группы Концентрация H2O2 (нмоль/л) в конденсате выдыхаемого воздуха
Клинически здоровые Жители сельской местности Жители промышленных городов
Некурящие 20-140 340-760
Курящие 180 200-2220
Больные с различной патологией Острый период или обострение Период реконвалесценции
или ремиссии
Острые респираторные заболевания 200 90
Пневмония 590 160
1060-11800 540-700
Бронхиальная астма 127-600 10-270
400-1140 100-280
ХОБЛ 205-810 50-290
540-3040 240-480
Муковисцидоз 280 89
Бронхоэктатическая болезнь 800-870 260-300
Острый респираторный дистресс-синдром 55 95
Таблица 4. Пул электронов электронтранспортной цепи митохондрий [10]
Компоненты дыхательной цепи Количество компонентов на внутренней мембране митохондрий Число электронов в окислительно-восстановительном митохондриальном пуле
Комплекс I 2000 800
Комплекс II 3800 800
Коэнзим Q (убихинон) 120 000 24 000
Комплекс III 5700 2700
Цитохром C 17 000 1900
Комплекс IV 13 000 10 600
Рисунок 1. Генерация электронтранспортной цепью активных кислородсодержащих метаболитов
и их инактивация в митохондриях [18] Примечание: генерация АКМ происходит при переносе электронов к молекуле кислорода в I или III комплексе электронтранспортной цепи митохондрий. Супероксид анион-радикал, который генерируется I комплексом, остается в матриксе митохондрий, а О-', который генерирует III комплекс, высвобождается как в матрикс, так и в межмембранное пространство. Кроме электронтранспортной цепи митохондрий АКМ могут генерироваться при участии многочисленных ферментов, в том числе моно-аминоксидазы (МАО) и цитохром-Ь5-редуктазы (Cb5R), которые располагаются на внешней мембране митохондрий (ОММ), а также глицерин-3-фосфатдегидрогеназы (GPDH) и в некоторых типах клеток изоформы цитохрома P450, которые локализуются во внутренней мембране митохондрий (IMM). В матриксе митохондрий располагаются аконитаза, пируватдегидрогеназа (PDH) и a-кетоглутарат де-гидрогеназа (a-KGDH), которые также генерируют О-'. Хотя реакции с одноэлектронными переносами преобладают над реакциями с двухэлектронными переносами, образование перекиси водорода может происходить при взаимодействии цитохрома C (Cyt C) с p66shc в межмембранном пространстве. После генерации О-' дисмутирует спонтанно или при помощи марганцевой супероксиддисмутазы (MnSOD). Перекись водорода в дальнейшем катаболизируется под действием каталазы (CAT), глутатионперо-ксидазы (GPA) и пероксиредоксина-3 (PRX3). ^ Q — коэнзим Q.
оксидоредуктаз НАДФН-оксидаза является «профессиональным» продуцентом АКМ [3, 4, 30, 34].
Мультикомпонентный флавожелезопротеид — НАДФН-оксидаза — терминальный ферментный электронный акцептор внутриклеточной элек-тронтранспортной цепи митохондрий. Молекула НАДФН-оксидазы состоит из шести гете-росубъединиц, которые
Такие субъединицы НАДФН-оксидазы, как большой гликопротеин gp91phox и маленький протеин p22phox, связаны с цитоплазматической мембраной клетки, а p67phox, p47phox, p40phox и представитель
в неактивном состоянии пространственно разобщены во внутриклеточном континууме клетки (табл. 5) [22].
Кислород Супероксидный (диоксиген) анион радикал
__ _е;
О,
Пероксид-ион
ч2- е
Ион кислорода Оксид-ион
О
¡-г
102 Сингл етный кислород (синглетный оксиген)
НОг
Пероксидный радикал
2
2Н+
нго2
Перекись водорода (гидроген пероксид)
о:
3-
О"
О'
2-
2Н~
н20
Вода
Н+
2Н+
ОН
Гидроксильный радикал
н20
Вода
Рисунок 2. Генерация различных АКМ [5]
семейства Rho малых ГТФаз (Rаc1 или Rac2) расположены в цитоплазме клетки [14, 35].
Две протеиновые мембраносвязанные ок-сидазные субъединицы НАДФН-оксидазы — gp91phox и p22phox — формируют гетеродимерный флавоцитохром Ь558 (Су^558), который составляет каталитическое ядро фермента (рис. 3) и в отсутствие других цитоплазматических субъединиц НАДФН-оксидазы, играющих преимущественно регулирующую роль, пребывает в состоянии покоя [14, 21, 42].
Протеины Rac семейства Rho малых ГТФаз представляют собой молекулярные «выключатели», которые регулируют разнообразные внутриклеточные сигнальные пути, активирующие адгезию, фагоцитоз, цикличность жизни клетки, обеспечивающие взаимодействие мембранных рецепторов и цито-скелета клетки. В неактивном состоянии Rac находятся в тесной ассоциации с протеином RhoGDI. Активация Rac играет ключевую роль в процессе фагоцитоза и влияет на процесс активации киназ, участвующих в фосфорилировании компонентов НАДФН-оксидазы [20, 21].
В течение последнего десятилетия было продемонстрировано, что НАДФ^оксидазная активность характерна и для нефагоцитирующих клеток. Исследования данного феномена привело к открытию различных изоформ НАДФ^оксидазы, которые были объединены в семейство ферментов NOX. Семейство NOX представляют гомологические формы субъединицы gp91phox, физиологической функцией которых является генерация супероксид аниона-радикала [28, 38]. Семейство NOX включает в себя семь ферментов — NOXL, NOX2 NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1, и DUOX2. Молекулярная структура всех представителей семейства NOX состоит из 6 трансмембранных областей с двумя железосвязывающими регионами и длинного цитоплазматического ^терминального домена, который содержит флавинаденина дину-клеотид (ФАД)- и НАДФ-связывающие регионы. Протеины NOX5, DUOX1 и DUOX2 отличаются удлиненным N-терминальным доменом и наличием внутриклеточных EF-рука-Ca2+-связывающих доменов (рис. 4) [9, 30].
Для ферментов семейства NOX характерна тка-неспецифическая экспрессия. NOX1 преимущественно экспрессируется в толстой кишке и обнаруживается в эпителиоцитах респираторного тракта, в тканях матки и простаты; NOX2 (gp91phox) — в ней-трофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах; NOX3 — исключительно в кортиевом органе, спиральных ганглиях внутреннего уха, эндотелиоцитах; NOX4 — в тканях почки, сердца, поджелудочной железы, поперечнополосатых и гладких мышцах, яичнике, яичках, эндотелии, остеокластах, фибро-бластах, астроцитах; NOX5 — в лимфоидных тканях и яичке, преимущественно в сперматоцитах; DUOX1 — в ткани щитовидной железы и в эпителии респираторного тракта, DUOX2 — в ткани щитовидной железы и в эпителии респираторного и пищеварительного тракта [25, 27]. Представители семейства NOX локализованы в различных ком-партментах клетки. Так, NOX1 находится в каве-олиновых ямках клеточной мембраны, NOX2 — в
Таблица 5. Молекулярные компоненты НАДФН-оксидазы [1]
Протеин Официальное название Синонимы Хромосома, содержащая ген ID гена
gp91phox Цитохром р-245, р-полипептид (CYBB) CGD, GP91-1, GP91phox, NOX2 X ^21.1) 1536
p22phox Цитохром р-245, а-полипептид (CYBA) 16 (^24) 1535
p67phox Нейтрофильный цитоплазматический фактор 2 (NCF2) RP1-127C7.5, FLJ93058, NCF-2, NOXA2 1 (^25) 4688
p47piiox Нейтрофильный цитоплазматический фактор 1 (NCF1) NCF1A, NOXO2, SH3PXD1A 7 ^11.23) 653361
p40phox Нейтрофильный цитоплазматический фактор 4 (NCF4) CTA-833B7.1, MGC3810, NCF, SH3PXD4 22 (22q13.1) 4689
RAC1 Rаs-связанный субстрат 1 C3 ботули-нового токсина MGC111543, MIG5, TC-25, p21-Rac1 7 ^22) 5879
RAC2 Ras-связанный субстрат 2 C3 ботули-нового токсина EN-7, Gx, HSPC022 22 (22q13.1) 5880
Рисунок 4. Доменное строение протеинов семейства ЫОХ[40] Таблица 6. Краткая характеристика представителей семейства ЫОХ[25, 40]
NOX/DUOX (хромосомная локализация гена) Взаимодействующие протеины Экспрессирую-щие NOX клетки в органах дыхания Индукторы активации Механизмы активации Сигнальные молекулы
NOX1 (NOH-1, MOX1) (Xq22) p22pta<, NOXO1 (организатор 1 НАДФН-оксидазы; р47р|»«-подобный фактор), NOXA1 (активатор 1 НАДФН-оксидазы, p67phox-подобный фактор), Racl Эпителиоциты толстого кишечника, респираторного тракта, альвеолоциты, тучные клетки IFN-y, флагеллин, IL-1p, TNF-a; ангиотензин II, PDGF, PGF2a, TPA, альдостерон (гладкомышечные клетки сосудов); LPS (макрофаги); IL-ip (тучные клетки) ? GATA-6, HNF-1a, Cdxi, STAT1; PKCS, EGF рецептор, PI3 K, ATF-1, MEF2B, ERK1/2, JunB (гладкомы-шечные клетки сосудов); NF-kB (индукция LPS)
NOX2 (gp91phox) (Xp21.1) p22pho<, p47pho< (NOXO2), p67phox (NOXA2), p40phox, Rac1/2 Клетки миелоид-ного ряда (макрофаги, дендритные клетки), эозино-филы, эндотелио-циты, гладкомы-шечные клетки, фибробласты IFN-y, LPS (фагоциты); TPA, ретиноевая кислота (миелоид-ные клетки) Ca2+, фосфорили-рование BID, IRF-1, IRF-2, CP1, Elf-1, PU.1 (фагоциты); HoxA9 (миелоид-ная дифференциация); GATA-1 (эозино-филы); NF-kB (индукция LPS)
NOX3 (6q25.3) p22Phox, NOXO1 Эндотелиоциты ? ?
NOX4 (RENOX) (11q14.2-q21) p22phox Эндотелиоциты, гладкомышечные клетки, фибро-бласты Гипоксия; TGF-p (фибробласты, гладкомы-шечные клетки сосудов); 7-кетохолестерин (гладкомышечные клетки сосудов) Конститутивная активность HIF-1a (индукция гипоксией); Smad3 (индукция TGF-P); IRE-1, JNK, AP-1 (индукция 7-кето-холестерином); E2F1 (конститутивная экспрессия)
NOX5 (15q22.31) Клетки селезенки, яичек, лимфатических узлов PAF ? STAT5
DUOX1 (Thox1, LNOX1) (15q21) DUOXA1 Эпителиоциты, альвеолоциты IL-4, IL-13 (эпителиоциты респираторного тракта) Ca2+, фосфорили-рование
DUOX2 (Thox2, LNOX2) (15q15.3) DUOXA2 Эпителиоциты, альвеолоциты IFN-y (эпителиоциты респираторного тракта) Ca2+, фосфорили-рование
мембранных участках, формирующих фагосому, и на ламеллиподии. Также NOX1 и NOX2 локализуются на мембранах «редоксом» — эндосом, ответственных за раннюю рецепторопосредованную сигнализацию в нефагоцитирующих клетках. Внутриклеточная локализация протеина NOX3 изучена недостаточно, он преимущественно связан с цито-плазматической мембраной. NOX4 идентифицируется на мембранах ядра и эндоплазматического ретикулума, где он взаимодействует с киназами и фосфатазами. NOX5 находится на внутренних мембранах клетки, DUOX1/2 — на цитоплазматической мембране клетки [9]. В отличие от NOX2 фагоцитирующих клеток другие изоформы NOX нефагоци-тирующих клеток не ограничиваются локализацией на клеточной мембране [7]. Уровень экспрессии DUOX1 и DUOX2 эпителиоцитами респираторного тракта в 1000 раз выше, чем других изоформ NOX [37]. Краткая функциональная характеристика представителей семейства NOX представлена в табл. 6.
Список литературы
1. Абатуров А.Е. Активированные кислородсодержащие метаболиты — компоненты системы неспецифической защиты респираторного тракта // Здоровье ребенка. — 2009. — № 2 (17). — С. 120-125.
2. Барабой В.А. Стресс: природа, биологическая роль, механизмы, исходы. — К., 2006. — 424 с.
3. Донцов В.И. Активные формы кислорода как система: значение в физиологии, патологии и естественном старении / В.И. Донцов, В.Н. Крутько, Б.М. Мрикаев, С.В. Уханов//Труды ИСА РАН. — 2006. — Т. 19. — С. 51-69.
4. Ляхович В.В. Активированные кислородные метаболиты в монооксидазных реакциях / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков, Е.Б. Меньщикова // Бюллетень СО РАМН. — 2005. — № 4 (118). — С. 7-12.
5. Apel K. Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress, and signal transduction / K. Apel, H. Hirt // Annu Rev. Plant Biol. 2004; 55:373-99. doi: 10.1146/annurev.arplant.55.031903.141701.
6. Bartz R.R. Clinical review: oxygen as a signaling molecule / R.R. Bartz, C.A. Piantadosi // Crit. Care. 2010; 14(5): 234. doi: 10.1186/cc9185.
7. Bedard K. NOX family NADPH oxidases: not just in mammals / K. Bedard, B. Lardy, K.H. Krause // Biochimie. 2007 Sep; 89(9): 1107-12. doi:10.1016/j.biochi.2007.01.012.
8. Brand M.D. The sites and topology of mitochondrial superoxide production // Exp. Gerontol. 2010 Aug; 45(7—8): 466-72. doi: 10.1016/j.exger.2010.01.003.
9. Brown D.I. Nox proteins in signal transduction / D.I. Brown, K.K. Griendling // Free Radic. Biol. Med. 2009 Nov 1; 47(9): 123953. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2009.07.023.
10. Buettner G.R. Superoxide dismutase in redox biology: the roles of superoxide and hydrogen peroxide // Anticancer Agents Med. Chem. 2011 May 1; 11(4): 341-6. PMCID: PMC3131414.
11. Cadet J. Measurement of oxidatively generated base damage in cellular DNA / J. Cadet, T. Douki, J.L. Ravanat // Mutat. Res. 2011 Jun 3; 711(1-2): 3-12. doi: 10.1016/j.mrfmmm.2011.02.004.
12. Cadet J. Oxidatively generated base damage to cellular DNA/ J. Cadet, T. Douki, J.L. Ravanat // Free Radic. Biol. Med. 2010 Jul 1; 49(1): 9-21. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2010.03.025.
13. Cathcart M.K. Regulation of Superoxide Anion Production by NADPH Oxidase in Monocytes/Macrophages // Arterio-scler. Thromb. Vasc. Biol. 2004 Jan; 24(1): 23-8. doi: 10.1161/01. ATV.0000097769.47306.12.
14. Clark R.A. Mechanisms of Activation of NADPH Oxidases / R.A. Clark, T.K. Epperson, A.J. Valente // Jpn J. Infect. Dis. 2004 Oct; 57(5): S22-3.
15. Comhair S.A. Antioxidant responses to oxidant-mediated lung diseases/S.A. Comhair, S.C. Erzurum//Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2002 Aug; 283(2): L246-55. doi: 10.1152/aj-plung.00491.2001.
16. Dekhuijzen P.N. The role for N-acetylcysteine in the management ofCOPD/P.N. Dekhuijzen, W.J. van Beurden //Int. J. Chron. Obstruct. Pulmon. Dis. 2006; 1(2): 99-106. PMCID: PMC2706612.
17. Fang F.C. Antimicrobial actions of reactive oxygen species // MBio. 2011 Sep 6; 2(5). pii: e00141-11. doi: 10.1128/ mBio.00141-11.
18. Finkel T. Signal transduction by reactive oxygen species // J. Cell Biol. 2011 Jul 11; 194(1): 7-15. doi: 10.1083/jcb.201102095.
19. Fischer H. Mechanisms and function of DUOXin epithelia of the lung//Antioxid. Redox Signal. 2009 Oct; 11(10): 2453-65. doi: 10.1089/ARS.2009.2558.
20. Groemping Y. Activation and assembly of the NADPH oxidase: a structural perspective / Y. Groemping, K. Rittinger // Biochem. J. 2005Mar 15; 386 (Pt 3): 401-16. PMCID: PMC1134858
21. Hordijk P.L. Regulation of NADPH Oxidases: The Role ofRac Proteins // Circ. Res. 2006 Mar 3; 98(4): 453-62. doi: 10.1161/01. RES.0000204727.46710.5e.
22. Jiang J. TGF-$2 reduces nitric oxide synthase mRNA through a ROCK-dependent pathway in airway epithelial cells / J. Jiang, S.C. George//Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 2011 Sep; 301(3): L361-7. doi: 10.1152/ajplung.00464.2010.
23. Jobsis Q. Hydrogen peroxide in exhaled air of healthy children: reference values / Q. Jobsis, H.C. Raatgeep, S.L. Schellekens, W.C. Hop, P.W. Hermans, J.C. de Jongste // Eur. Respir. J. 1998 Aug; 12(2): 483-5. PMID: 9727806.
24. Kanta J. The role of hydrogen peroxide and other reactive oxygen species in wound healing// Acta Medica (Hradec Kralove). 2011; 54(3): 97-101. PMID: 22250477.
25. Katsuyama M. NOX/NADPH oxidase, the superoxidegenerating enzyme: its transcriptional regulation and physiological roles // J. Pharmacol. Sci. 2010; 114(2): 134-46. doi: http://dx.doi. org/10.1254/jphs.10R01CR.
26. Kottovâ M. Oxidative stress and its role in respiratory diseases /M. Kottovâ, J. Pourovâ, M. Voprsalovâ// Ceska Slov. Farm. 2007 Oct; 56(5): 215-9.
27. Lambeth J.D. Nox enzymes, ROS, and chronic disease: an example of antagonisticpleiotropy//Free Radic. Biol. Med. 2007Aug 1; 43(3): 332-47. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.03.027
28. Lambeth J.D. Novel homologs of gp91phox / J.D. Lambeth, G. Cheng, R.S. Arnold, W.A. Edens // Trends Biochem. Sci. 2000 Oct; 25(10): 459-61. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/S0968-0004(00)01658-3
29. Lang J.D. Oxidant-Antioxidant Balance in Acute Lung Injury / J.D. Lang, P.J. McArdle, P.J. O'Reilly, S. Matalon // Chest. 2002 Dec; 122 (6 Suppl.): 314S-320S. doi:10.1378/chest.122.6_ suppl.314S
30. Lassègue B. NADPH oxidases: functions and pathologies in the vasculature/ B. Lassègue, K.K. Griendling // Arterio-scler. Thromb. Vasc. Biol. 2010 Apr; 30(4): 653-61. doi: 10.1161/ A TVBAHA. 108.181610.
31. Martin T.R. Recognition of bacterial endotoxin in the lungs// Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2000Aug; 23(2): 128-32. doi: 10.1165/ ajrcmb.23.2.f189.
32. Migdal C. Espèces réactives de l'oxygène et stress oxidant / C. Migdal, M. Serres // Med. Sci. (Paris). 2011 Apr; 27(4): 405-12. doi: 10.1051/medsci/2011274017.
33. Nagaraja C. Hydrogen peroxide in exhaled breath condensate: A clinical study / C. Nagaraja, B.L. Shashibhushan, Sagar, M. Asif P.H. Manjunath // Lung India. 2012 Apr; 29(2): 123-7. doi: 10.4103/0970-2113.95303.
34. Petry A. Receptor activation of NADPH oxidases / A. Petry, M. Weitnauer, A. Gorlach // Antioxid. Redox Signal. 2010 Aug 15; 13(4): 467-87. doi: 10.1089/ars.2009.3026.
35. Rhee S.G. Cellular Regulation by Hydrogen Peroxide / S.G. Rhee, T.-S. Chang, Y.S. Bae, S.-R. Lee, S.W. Kang// J. Am. Soc. Nephrol. 2003 Aug; 14(8, Suppl. 3): S211-5. doi: 10.1097/01. ASN.0000077404.45564.7E.
36. Rigoulet M. Mitochondrial ROS generation and its regulation: mechanisms involved in H(2)O(2) signaling / M. Rigoulet,
E.D. Yoboue, A. Devin //Antioxid. Redox Signal. 2011 Feb 1; 14(3): 459-68. doi: 10.1089/ars.2010.3363.
37. Schwarzer C. NADPH oxidase-dependent acid production in airway epithelial cells / C. Schwarzer, T.E. Machen, B. Illek, H. Fischer// J. Biol. Chem. 2004 Aug 27; 279(35): 36454-61. doi: 10.1074/jbc.M404983200
38. Shiose A. A novel superoxide-producing NAD(P)Hoxidase in kidney / A. Shiose, J. Kuroda, K. Tsuruya, M. Hirai, H. Hirakata, S. Naito, M. Hattori, Y. Sakaki, H. Sumirnoto// J. Biol. Chem. 2001 Jan 12; 276(2): 1417-23. doi: 10.1074/jbc.M007597200.
39. Skolmowska M. Enzymosomy antyoksydacyjne — wlasciwosci i zastosowanie / M. Skolmowska, M. Kmiec // Postepy Hig. Med. Dosw. (online). — 2011. — T. 65. — S. 640-644.
40. Van der Vliet A. NADPH oxidases in lung biology and pathology: host defense enzymes, and more// Free Radic. Biol. Med. 2008 Mar 15; 44(6): 938-55. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2007.11.016..
41. Van der Vliet A. Oxidants, nitrosants and the lung/A. Van der Vliet, C. E. Cross //Am. J. Med. 2000 Oct 1; 109(5): 398-421. doi: http://dx.doi.org/10.1016/S0002-9343(00)00479-4.
42. Werner E. GTPases and reactive oxygen species: switches for killing and signaling // J. Cell. Sci. 2004 Jan 15; 117(Pt 2): 143-53. doi: 10.1242/jcs.00937.
43. Zablocka A. Dwa oblicza wolnych rodnikow tlenowych / A. Zablocka, M. Janusz // Postepy Hig. Med. Dosw. (Online). — 2008. — T. 62. — S. 118-124.
Получено 20.12.14 ■
Абатуров O.e.1, Волосовець О.П.2, Юл!ш е.!.. Чернишова O.e.3
1ДЗ «Ан!пропетровсы<а мелична акалем1я М!нстерства охорони злоров'я Украни»
2Нацюналыний медичний ун!верситет 1м. O.O. Богомольця, м. Ки1в
3Донецыкий нацоналыний медичний ун!верситет ¡м. М. Горького
AKTMBOBAHi KMCHEBMiCHi МЕТАБОЛИИ ОРГАЖЗМУ ЛЮДИНИ ПРИ ЗАХВОРЮВАННЯХ ОРГАЖВ ДИХАННЯ. ГЕНЕРАТОРИ i ГЕНЕРАШЯ (ЧАСТИНА 1)
Резюме. В оглядi подано загальш уявлення про активо-ваш кисневмюш метаболии людського оргашзму при за-хворюваннях оргашв дихання.
Kro40Bi слова: активоваш кисневмюш метаболии, за-хворювання оргашв дихання.
AbaturovA.Ye.1, VolosovetsA.P.2, Yulish Ye.!., Chernyshova O.Ye.3
1State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk
2National Medical University named after A.A. Bohomolets, Kyiv
3Donetsk National Medical University named after M. Horkyi, Donetsk, Ukraine
ACTIVATED OXYGEN-CONTAINING METABOLITES OF THE HUMAN BODY IN RESPIRATORY DISEASES. GENERATORS AND GENERATION (PART 1)
Summary. This review gives a general idea of the activated oxygen-containing metabolites of the human body in respiratory diseases.
Key words: activated oxygen-containing metabolites, respiratory diseases.
