CC BY
94
Теоретична медицина / Theoretical Medicine
УДК 616.2-08:615.2:577.15 DOI: 10.22141/2224-0551.13.2.2018.129558
Абатуров А.Е.1, Волосовец А.П.2, Борисова Т.П.1
1ГУ «Днепропетровская медицинская академия Министерства здравоохранения Украины», г. Днепр, Украина
2Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Украина
Медикаментозное управление окислительно-восстановительным состоянием организма при заболеваниях органов дыхания
(часть 1)
For cite: Zdorov'e Rebenka. 2018;13(2):232-240. doi: 10.22141/2224-0551.13.2.2018.129558
Резюме. В обзоре литературы изложена классификация антиоксидантных лекарственных средств. Представлены современные данные об ингибиторах активности NOX, а именно о природных, синтетических неселективных, селективных, вызывающих блокадуренин-ангиотензин-альдостероновой системы, статинов. Показано действие статинов на окислительно-восстановительный статус, воспаление и процессы ремоделирования бронхиального дерева при хронической обструктивной болезни легких. Ключевые слова: заболевания органов дыхания; антиоксидантная система; медикаментозное управление; обзор
Введение
Для медикаментозного управления окислительно-восстановительным состоянием преимущественно используют антиоксидантные лекарственные средства, которые в широком смысле слова являются агентами, инактивирующими активированные кислородсодержащие метаболиты (АКМ) и защищающими клеточные макромолекулы от окислительной модификации. Они преобразуют радикальные формы химических соединений в менее активные образования. Антиоксидантные лекарственные средства проявляют ингибирующее действие на процесс окисления даже при относительно низкой своей концентрации [5].
Классификация антиоксидантных лекарственных средств
В настоящее время предложено более 400 различных антиоксидантов, объединяемых в различные группы по происхождению, химической струк-
туре, кинетике окислительно-восстановительных реакций и др. (табл. 1) [35].
По происхождению различают природные и синтетические антиоксиданты. В свою очередь, природные антиоксиданты разделены: 1) на ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза и глутатион-пероксидазы); 2) низкомолекулярные антиоксиданты — жирорастворимые (токоферол, каротиноиды, хиноны, билирубин и некоторые полифенолы) и водорастворимые антиоксиданты (аскорбиновая кислота, мочевая кислота и полифенолы) [35].
В зависимости от функций выделяют скавендже-ры свободных радикалов; скавенджеры нерадикальных оксидантов; соединения, которые ингибируют генерацию оксидантов; соединения, которые индуцируют продукцию антиоксидантов.
Кинетически различают шесть категорий анти-оксидантов:
1. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с пероксильными радикалами. Такими ингибито-
© «Здоров'я дитини» / «Здоровье ребенка» / «Child's Health» (<idorav'e rebenka»), 2018 © Видавець Заславський О.Ю. / Издатель Заславский А.Ю. / Publisher Zaslavsky O.Yu., 2018
Для корреспонденции: Абатуров Александр Евгеньевич, доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой педиатрии № 1 и медицинской генетики; ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», ул. Вернадского, 9, г. Днепр, 49044, Украина; e-mail: alexabaturov@i.ua
For correspondence: Oleksandr Abaturov, MD, PhD, Professor, Chief of the Department of pediatrics 1 and medical genetics, State Institution "Dnipropetrovsk medical academy of Ministry of Health of Ukraine', Vernadsky st., 9, Dnipro, 49044, Ukraine; e-mail: alexabaturov@i.ua
рами являются ароматические соединения со сравнительно слабыми связями О-Н и ^Н (фенолы, нафтолы, ароматические амины, аминофенолы, диамины). Данные восстановители быстро реагируют с пероксильными радикалами.
2. Ингибиторы, обрывающие цепи по реакции с алкильными радикалами. К ним относят соединения, быстро реагирующие с алкильными радикалами: хиноны, иминохиноны, метиленхиноны, стабильные нитроксильные радикалы, молекулярный йод. Алкильные радикалы быстро реагируют с кислородом, поэтому такого типа ингибиторы эффективны в условиях, когда концентрация растворенного кислорода в окисляемом веществе низкая.
3. Ингибиторы, разрушающие гидропероксиды. К данной группе соединений относят вещества, которые быстро реагируют с гидропероксидами без образования свободных радикалов (сульфиды, фосфиты, арсениты и т.д., а также тиофосфаты и кар-баматы металлов, разнообразные комплексы металлов). Реакция с гидропероксидом может протекать стехиометрически (сульфиды, фосфиты) и каталитически (комплексы металлов).
4. Ингибиторы-дезактиваторы металлов. Соединения металлов переменной валентности разрушают гидропероксиды с образованием свободных радикалов, что ускоряет окисление. Такое катализированное окисление удается замедлить, вводя комплексообразователь, который образует с металлом комплекс, неактивный по отношению к гидропероксиду. В качестве такого типа ингибиторов используют диамины, гидроксикислоты и другие бифункциональные соединения, образующие с металлами прочные комплексы.
5. Ингибиторы многократного действия. При окислении некоторых классов веществ (спирты, алифатические амины) образуются пероксильные радикалы, обладающие как окислительным, так и восстановительным действием. В таких системах ряд ингибиторов, обрывая цепи, снова регенерируются в актах обрыва цепи: происходит каталитический обрыв цепей. Число обрывов цепей зависит от соотношения скоростей реакций регенерации ингибитора и его обратимого расходования. Многократный обрыв
цепей наблюдается в ряде случаев и в полимерах. Ингибиторами многократного обрыва цепей являются ароматические амины, нитроксильные радикалы, соединения металлов переменной валентности.
6. Ингибиторы комбинированного действия. Некоторые соединения тормозят окисление, одновременно вступая в несколько реакций. Например, они реагируют и с алкильными, и с пероксильными радикалами (антрацен, метиленхинон), разрушают гидропероксиды и обрывают цепи по реакции с RO2 (карбаматы и тиофосфаты металлов). Такие соединения являются ингибиторами комбинированного действия. В параллельные реакции может вступать одна и та же группа. Например, с двойной связью метиленхинона реагирует и R, и RO2. Часто в молекуле имеются две функциональные группы или более, каждая из которых вступает в соответствующую реакцию. Например, фенолсульфид реагирует с ги-дропероксидом своей сульфидной группы и с RO2 своей фенольной группы. Наконец, в разные типы реакций могут вступать исходный ингибитор и продукты его превращения [21].
Антиоксиданты, применяемые или разрабатываемые для применения при лечении заболеваний органов дыхания, несмотря на то, что они обладают различными механизмами действия, обусловливают восстановление окислительно-восстановительного баланса и подавляют активность оксидативно-го стресса [12].
Антиоксидантные лекарственные средства
— Ингибиторы NOX (NADPH oxidase)
— Активаторы фактора транскрипции NRF2
— Миметики супероксиддисмутазы, каталазы и глутатионпероксидазы
— Скавенджерные антиоксиданты
— Тиольные соединения: N-ацетилцистеин, N-ацистелин, карбоцистеин, эрдостеин, фудосте-ин, N-изобутирилцистеин, эфиры глутатиона, тио-редоксин, процистеин
— Индукторы биосинтеза глутатиона
— Антиоксидантные витамины (витамины А, Е, С), p-каротин, коэнзим Q10
Группа антиоксидантов Категория антиоксидантов Пример
C Каротиноиды Р-каротин, ликопин, лютеин
E Ферменты SOD, каталаза, GPx
G Глутатион Глутатион
H Гормоны Мелатонин, эстроген
L Вещества, связывающиеся с липидами Коэнзим Q10, N-ацетилцистеин, липо-евая кислота
M Минералы Цинк, селен, медь
P Полифенолы Кверцетин, катехин
S Сапонины, стероиды Кортизон, эстрадиол, эстриол
V Витамины a-токоферол, аскорбиновая кислота
Таблица 1. Алфавитная классификация антиоксидантов [21]
— Спиновые ловушки
— Полифенолы (куркумин, ресвератрол, кверце-тин, катехины зеленого чая)
Ингибиторы NOX
Применение ингибиторов активности NOX при заболеваниях органов дыхания носит поисковый характер. Одним из показаний для назначения лекарственных средств, подавляющих активность НАДФН-оксидазы, являются хронические вос-
палительные заболевания органов дыхания. Прямое ингибирование соответствующего генератора АКМ при различных патологических состояниях респираторного тракта, которые сопровождаются развитием оксидативного стресса, имеет несомненное преимущество перед механизмами действия неспецифических антиоксидантов. В настоящее время активно разрабатываются специфические ингибиторы НАДФН-оксидазы, а также конкретных изоформ ^Х (табл. 2) [7, 40, 44].
Таблица 2. Ингибиторы активности NOX [15, 33, 40, 60, 63]
Лекарственные средства Механизм действия
Прямое ингибирование НАДФH-оксидазы
Естественный неселективный ингибитор НАДФ^оксидазы — апоци-нин Блокада сборки субъединиц НАДФ^ оксидазы
Синтетические ингибиторы НАДФH-оксидазы
AEBSF (4-(2-аминоэтил)-бензолсульфонил гидрохлорид фторида) ?
VAS2870 (3-бензил-7-(2-бензоксазолил)-тио-1,2,3-триазол-(4,5^)-пиримидин) Ингибирование gp91phox/NOX2, NOX4
VAS3947 (триазолопиримидин) ?
GKT136901 ^-^-хлорфенил^-метил^^пиридин^-ил-метил)-^-пиразол-[4,3-с]-пиридин-3,5(2Н, 5Н)-дион) Ингибирование NOX1, NOX4
Химерный протеин gp91ds-tat (Nox2ds-tat) Ингибирование gp91phox/NOX2
S17834 (синтетический полифенол-6,8-диаллил-5,7-дигидрокси-2-(2-аллил-3-гидрокси-4-метоксифенил)-1H-бенз-(б)-пиран-4-он) ?
Плумбагин (5-гидрокси-2-метил-1,4-нафтохинон из Plumbago zeylanica L) ?
ML171 (2-ацетилфенотиазин) Ингибирование NOX1
PR-39
Фульвен-5 Ингибирование gp91phox/NOX2 и NOX4
Дифениленеиодониум хлорид Ингибирование NOX4 и iNOS, eNOS
Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента темокаприлат Подавление экспрессии p47phox, p22phox и Rac1
Антагонисты рецепторов ангиотензина II Подавление экспрессии gp91phox/NOX2
Ингибиторы ренина ?
Блокаторы рецепторов минералокортикоидов Подавление экспрессии p22phox
Блокада ГМГ-КоА-редуктазы
Статины Подавление экспрессии NOX1, gp91phox/ NOX2, p22phox
Блокада кальциевых каналов
Блокаторы кальциевых каналов Подавление экспрессии p22phox и gp91phox/NOX2
Блокада каннабиноидных рецепторов
Антагонисты каннабиноидных рецепторов CP55940 ?
Ингибирование протеинкиназы С (PKC)
Ингибиторы протеинкиназы C Хелеритрин из Chelidonium majus L (чистотела обыкновенного) Подавление активности NOX2
Антиоксидация
Полифенолы (берберин, эмодин, реин, эллаговая кислота, апоцинин и дигомо-у-линоленовая (ю-6) кислота) Подавление экспрессии gp91phox/NOX2
Природные ингибиторы NOX
Способность различных полифенолов ингиби-ровать активность НАДФН-оксидазы подтверждена в ряде научных исследований [60]. Апоцинин — аце-тованиллон, 4-гидрокси-3-метоксиацетофенон — представляет собой естественный неселективный ингибитор НАДФН-оксидазы, выделенный из корней лекарственного растения пикрориза курроа (Picrorhiza kurroa), которое произрастает в северозападной части Гималаев в Индии и Непале. Апоцинин ингибирует встраивание протеина p47phox в структуру NOX2, тем самым подавляя генерацию супероксид анион-радикала. У больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) после ингаляции апоцинина через 60—120 мин происходит уменьшение концентрации H2O2 и NO2- в выдыхаемом воздухе. Применение апоциклина при лечении больных с ХОБЛ способствует снижению уровня активности воспалительного процесса слизистой оболочки бронхиального дерева и более быстрому достижению ремиссии заболевания [27, 36]. Также апоцинин проявляет ингибирующее действие по отношению к каталитической активности NOX4. Относительно недавно показано, что активация NOX4 играет одну из ключевых ролей в развитии гиперреактивности бронхов, что позволило Amanda Sutcliffe и соавт. [29] высказать предположение о возможном использовании апоциклина при лечении бронхиальной астмы (БА).
Синтетические неселективные ингибиторы NOX
Наиболее изученным синтетическим лекарственным средством, непосредственно ингибирующим активность NOX, является дифениленеиодониум хлорид. Дифениленеиодониум хлорид ингибирует экспрессию индуцибельной NOX1 в гладкомышеч-ных клетках сосудов и, возможно, НАДН-убихинон оксидоредуктазы [15]. В настоящее время изучаются прямые ингибиторы NOX, такие как VAS 2870, VAS 3947, плумбагин, S17834 [10, 20].
Триазолопиримидины VAS 2870 и VAS 3947 являются ингибиторами активности НАДФН-оксидазы с быстрым, но обратимым действием [11, 39, 41].
Плумбагин преимущественно ингибирует функционирование NOX4 [3, 43].
Препарат S17834 ингибирует связывание протеина p47phox с комплексом мембранных ферментов. Было показано, что препарат S17834 ингибирует активность НАДФН-оксидазы мембран эндотели-альных клеток, проявляя выраженное противовоспалительное действие, в том числе обусловливая снижение экспрессии редокс-чувствительных генов, в частности гена VCAM1 [56, 60, 67]. Специфический ингибитор НАДФН-оксидазы химерный пептид gp91ds-tat, состоящий из последовательности 9 аминокислотных остатков, полученных из оболочечного белка ВИЧ, и последовательности аминокислотных NOX2, которая способна взаимодействовать с p47phox, был разработан группой
исследователей под руководством Patrick J. Pagano [38]. Все эти ингибиторы NOX только проходят экспериментальные исследования. Большинство прямых ингибиторов NOX из-за высокой цитоток-сичности не рекомендованы для исследования в клинических испытаниях.
Селективные ингибиторы NOX
Установлено, что возбуждение TLR4 LPS грам-отрицательных бактерий сопровождается активацией NOX4, а именно индукция данного представителя семейства NOX способствует развитию фиброза легких. Ингибирование NOX4 является одним из перспективных терапевтических направлений предупреждения развития фиброза легких [14].
В последнее время разработано несколько селективных ингибиторов, блокирующих активность NOX4. Венгерские исследователи Gábor Borbély, István Szabadkai, Zoltán Horváth и соавт. [50] выделили три активных ингибитора активности NOX4, которые являются производными фенантридиона, изофлавонов, оксалиламида.
Группой исследователей фирмы Genkyotex разработаны селективные ингибиторы NOX4: GKT13690, GKT137831. Клинические испытания показали, что препарат GKT137831 при применении внутрь в дозе до 900 мг/сут является безопасным и хорошо переносимым лекарственным средством у больных с диабетической нефропатией [22]. Ингибирование активности NOX4 при использовании препарата GKT137831 достоверно предупреждает развитие фиброза легких [25, 64].
Предполагают, что селективные ингибиторы NOX4 имеют достаточно высокий уровень терапевтического потенциала, который позволит использовать данные лекарственные средства как для профилактики, так и для лечения заболеваний легких, сопровождающихся развитием фиброза [33]. Однако Hongwei Yao и соавт. [23] считают, что длительное применение ингибиторов НАДФН-оксидазы при развитии оксидативного стресса у больных ХОБЛ может ухудшить течение заболевания.
Блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы
С учетом того, что ангиотензин II увеличивает активность продукции супероксид анион-радикала НАДФН-оксидазой, применение лекарственных средств, подавляющих активность ренин-ангиотен-зин-альдостероновой системы, может закономерно снизить уровень оксидативного стресса. Активность локальной интрапульмональной ренинангиотензи-новой системы высоко коррелирует со скоростью развития фиброза легкого [4], риском развития БА, ХОБЛ и легочной гипертензии [2, 32]. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) не только уменьшают уровень образования ангиотен-зина II, но и непосредственно подавляют экспрессию субъединиц p22phox НАДФН-оксидазы [8, 49]. Ингибиторы АПФ (каптоприл) и антагонисты ATt-
рецепторов (олмесартан, лозартан) также ингиби-руют активность апоптоза эпителиальных клеток и продукции TGF-ß, предупреждая развитие фиброза легкого [13].
Daniel Caldeira и соавт. [47] на основании результатов метаанализа показали, что применение ингибиторов АПФ у больных с инсультами достоверно снижает риск развития пневмонии. Dinesh Shrikrishna и соавт. [46] считают, что назначение ингибиторов АПФ может стать новым терапевтическим подходом при лечении больных ХОБЛ.
Статины
Одним из основных механизмов действия ста-тинов (аторвастатина, симвастатина, розувастатина и флувастатина) является ингибирование функциональной активности представителей семейства NOX: NOX1, NOX2, NOX4. Показано, что статины подавляют продукцию геранилфосфата, который участвует в Rho- и Ras-протеинзависимых процессах и, таким образом, подавляют энзима-тическую активность NOX [9, 31]. Также статины увеличивают экспрессию ферментов с антиокси-дантными свойствами (каталазы, параоксоназы), окислительную устойчивость липопротеинов низкой плотности, уменьшают захват окисленных липопротеинов низкой плотности моноцитами, снижают активность дифференцировки моноцитов в макрофаги за счет подавления экспрессии клеточного гена скавенджер-рецептора CD36 [1]. Статины активно влияют на процесс воспаления: одни — правастатин и флувастатин — индуцируют продукцию некоторых провоспалительных цито-кинов (TNF-a IFN-y и IL-1ß), а другие — аторва-статин и симвастатин — ингибируют продукцию IL-1ß, IL-6, TNF-a, тем самым подавляя процесс воспаления. Статины изменяют баланс Tht- на Th2-ассоциированной активности иммунной системы. Церивастатин, симвастатин, ловастатин и аторва-статин, подавляя дифференцировку Thj-хелперов, способствуют преобладанию ^^ассоциированных эффектов. Статины активно влияют на продукцию хемокинов и молекул адгезии в тканях респираторного тракта. Применение статинов сопровождается снижением экспрессии ßj-интегрина, что приводит к уменьшению рекрутирования эозинофилов в респираторный тракт мышей, сенсибилизированных овальбумином. Ловастатин подавляет продукцию IL-8 альвеолоцитами, снижая уровень рекрутирования нейтрофилов в легочную ткань. Статины обусловливают быстрое снижение экспрессии CD40, что способствует увеличению активности апоптоза эозинофилов. Статины ингибируют пролиферацию гладкомышечных клеток дыхательных путей человека. Они подавляют синтез матриксных металло-протеиназ. Характер действия статинов на окислительно-восстановительные процессы и воспаление респираторного тракта позволил Eleanor Hothersall и соавт. [26] обосновать возможность их применения при острых инфекционных заболеваниях,
остром дистресс-синдроме респираторного тракта, БА, ХОБЛ, фиброзирующем альвеолите. Согласно данным метаанализа [51], применение статинов обусловливает снижение летальности при бактериальных инфекциях практически на 50 %. Снижение летальности при тяжелых бактериальных инфекциях авторы объясняют противовоспалительным и иммуномодулирующим действием статинов. Статины способствуют уменьшению риска развития вне-больничных пневмоний. Yana Vinogradova и соавт. [66] показали, что пациенты, принимавшие в течение года статины — аторвастатин или симвастатин, достоверно реже болеют пневмококковыми пневмониями. У больных с внебольничной пневмонией, получавших статины, отмечается более низкий риск ранней летальности [62]. На основании экспериментальных данных, полученных в результате исследований механизмов действия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, препараты данной фармакологической группы предлагают для лечения больных с БА. Так, в экспериментальных исследованиях на мышах с овальбумининдуцированной аллергической астмой показано, что применение ловастатина (4 мг/кг в сутки) и симвастатина (40 мг/кг в сутки) способствует снижению уровня гиперреактивности бронхиального дерева, концентрации IL-4—6, IFN-y в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, уменьшению инфильтрации легочной ткани эози-нофилами, нейтрофилами, макрофагами, а также активности пролиферации бокаловидных клеток в слизистой оболочке респираторного тракта [37, 42, 58]. Правастатин (10 мг/кг в сутки) ингибирует пролиферацию аллергенпредставляющих клеток, препятствует развитию эозинофильной инфильтрации и подавляет продукцию IL-5 [45].
Флувастатин ингибирует миграцию Thj-, Th2-клеток и пролиферацию глюкокортикоидрези-стентных Т-лимфоцитов [30]. Однако следует отметить, что подавление аллергического воспаления отмечается только на фоне применения высоких доз статиновых препаратов [42]. Назначение статинов у больных с БА способствует более легкому течению заболевания [16, 57]. Georgina Braganza и соавт. [18] показали, что назначение аторвастатина на протяжении 4 недель у курящих пациентов, больных БА, не изменяя характеристику внешнего дыхания, достоверно улучшает качество жизни. Назначение статинов больным с БА способствует снижению частоты использования ингаляционных ß-агонистов с 9 до 5 раз в неделю, повышению пиковой скорости выдоха с 301 до 335 л/мин уже через 2 месяца после начала терапии. Также у взрослых людей, больных БА, получавших терапию в сочетании со статинами, на 30 % снижается риск госпитализации по неотложным показаниям [52]. Однако относительно небольшое количество экспериментальных и клинических исследований влияния статинов на течение аллергического воспалительного процесса не позволяет сделать окончательные выводы о необходимости их назначения больным БА. Diana
Silva и соавт. [6] считают, что назначение статинов может быть рекомендовано определенной группе пациентов, больных БА, но для определения категории больных, у которых применение статинов станет терапевтической необходимостью, требуются дальнейшие клинические исследования. Статины обладают выраженным антиоксидантным и имму-номодулирующим эффектами, которые были документированы исследованиями экспериментальных моделей ХОБЛ (табл. 3).
В последнее время проведен ряд исследований, результаты которых свидетельствуют, что у пациентов с ХОБЛ, принимающих статины, достоверно реже наблюдают случаи госпитализации по поводу обострения заболевания и значительно снижается относительный риск развития рака легких. Применение статинов сопровождается замедлением темпа снижения объема форсированного выдоха за 1-ю секунду и форсированной жизненной емкости легких у больных ХОБЛ [17, 53, 61, 68]. Терапия препаратами группы статинов ассоциирована с улучшением краткосрочной и долгосрочной выживаемости пациентов с ХОБЛ [61]. Необходимо подчеркнуть, что краткосрочному выживанию больных ХОБЛ способствовали только те схемы терапии, при которых использовались высокие дозы статинов [19, 55, 59].
Однако применение статинов может сопровождаться и ухудшением течения заболевания. Так, Jin-Fu Xu и соавт. [54] показали, что назначение статинов мышам с блеомицининдуцированным
поражением респираторного тракта способствует развитию фиброза легких. Статины способствуют повышению активности NLRP3-инфламмасомы и, как следствие, возбуждению каспазы-1, увеличению генерации АКМ макрофагами.
В настоящее время результаты клинических исследований разнообразного дизайна свидетельствуют о том, что статины оказывают положительное влияние на течение ХОБЛ [65]. По мнению Surinder Janda [53], для формирования окончательных рекомендаций по назначению статинов пациентам с ХОБЛ необходимо уточнить спектр индивидуальных показаний, определить уровень эффективности лечения различными статинами, изучить зависимость эффективности терапии от дозы и длительности применения статинов.
Получены данные, которые свидетельствуют о том, что статины могут быть использованы при лечении фиброзирующего альвеолита. Статины подавляют активность NOX4-TGF-P1 сигнального пути, ингибируют экспрессию гена фактора роста соединительной ткани (CTGF), обусловливая подавление синтеза коллагена и а-актина. Также статины предотвращают формирование апоптозре-зистентных миофибробластов, предупреждают эпи-телиально-мезенхимальную трансформацию [24, 48]. Однако клинические испытания лечения фи-брозирующего альвеолита статинами, в частности ловастатином, не позволили установить значимую эффективность данной терапии [28].
Таблица 3. Действие статинов на окислительно-восстановительный статус, воспаление и процессы ремоделирования бронхиального дерева при ХОБЛ [68]
Патогенетические звенья ХОБЛ Влияние статинов
Оксидация Ингибируют продукцию АКМ
Продукция цитокинов Подавляют ^-6-индуцированную продукцию С-реактивного белка гепатоци-тами
Ингибируют продукцию ^-8, TNF-a, ^-у
Рекрутирование нейтрофилов и макрофагов Подавляют приток нейтрофилов в респираторный тракт за счет ингибирова-ния секреции ^-8 и GM-CSF бронхиальными эпителиальными клетками
Снижают адгезию и трансэндотелиальную миграцию нейтрофилов
Подавляют миграцию моноцитов за счет ингибирования экспрессии ICAM-1
Уменьшают представительство нейтрофилов и лимфоцитов в бронхоальвео-лярной жидкости
Ремоделирование мактрикса Уменьшают поражение паренхимы легких и активность MMP9
Ингибируют продукцию MMP2 и MMP9 бронхиальными эпителиальными клетками
Целостность эпителиальной и эндоте-лиальной поверхностей Способствуют регенерации альвеолоцитов и восстанавливают функции эндотелиальных клеток
Ингибируют активность LPS-индуцированной экспрессии гена 6, что приводит к снижению порозности
Ингибируют экспрессию VEGF гладкомышечными клетками и эндотелиоци-тами
Апоптоз Усиливают апоптоз альвеолярных макрофагов, эндотелиоцитов
Продукция слизи Подавляют LPS-индуцированную гиперплазию бокаловидных клеток эпителия бронхов и экспрессию гена миС5
Ретроспективные исследования показали, что применение статинов сопровождается снижением летальности больных ХОБЛ, а также повышением толерантности к физическим нагрузкам. Липофиль-ные статины, такие как аторвастатин и симваста-тин, считаются более эффективными, чем гидрофильный правастатин. Тем не менее применение статинов при лечении хронических заболеваний органов дыхания остается недостаточно изученным методом терапии и нуждается в дальнейших объективных клинических испытаниях [34].
Hongwei Yao и соавт. [23] считают, что длительное применение ингибиторов НАДФН-оксидазы при развитии оксидативного стресса у больных ХОБЛ может ухудшить течение заболевания.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии какого-либо конфликта интересов при подготовке данной статьи.
References
1. Drinitsina SV, Zateyshchikov DA. Antioxidant properties of statins. Kardiologiia. 2005;45(4):65. (in Russian).
2. Shenoy V, Qi Y, Katovich MJ, Raizada MK. ACE2, a promising therapeutic targetfor pulmonary hypertension. Curr Opin Pharmacol. 2011 Apr;11(2):150-5. doi: 101016/j.coph.201012.002.
3. Ahmad T, Mabalirajan U, Ghosh B, Agrawal A. Altered asymmetric dimethyl arginine metabolism in allergically inflamed mouse lungs. Am J Respir Cell Mol Biol. 2010 Jan;42(1):3-8. doi: 10.1165/ rcmb.2009-0137RC.
4. Uhal BD, Dang MT, Li X, Abdul-Hafez, A. Angiotensinogen gene transcription in pulmonary fibrosis. Int J Pept. 2012;2012:875910. doi: 10.1155/2012/875910.
5. Mandal S, Satish Y, Sunita Y, Nema RK. Antioxidants: A Review. J Chem Pharmac Research. 2009;1(1):102-104.
6. Silva D, Couto M, Delgado L, Moreira A. A systematic review of statin efficacy in asthma. J Asthma. 2012 Nov;49(9):885-94. doi: 10.3109/02770903.2012.721433.
7. Carnesecchi S, Pache JC, Barazzone-Argiroffo C. NOX enzymes: potential target for the treatment of acute lung injury. Cell Mol Life Sci. 2012 Jul;69(14):2373-85. doi: 10.1007/s00018-012-1013-6.
8. Miguel-Carrasco JL, Zambrano S, Blanca AJ, Mate A, Vázquez, CM. Captopril reduces cardiac inflammatory markers in spontaneously hypertensive rats by inactivation of NF-kB. J Inflamm (Lond). 2010May 12;7:21. doi: 10.1186/1476-9255-7-21.
9. Wassmann S, Laufs U, Müller K, et al. Cellular antioxidant effects of atorvastatin in vitro and in vivo. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002 Feb 1;22(2):300-5. PMID:11834532.
10. Kim WC, Berquist BR, Chohan M, Uy C, Wilson DM 3rd, Lee CH. Characterization of the endoribonuclease active site of human apurinic/apyrimidinic endonuclease 1. J Mol Biol. 2011 Sep 2;411(5):960-71. doi: 10.1016/j.jmb.2011.06.050.
11. Wind S, Beuerlein K, Eucker T, Mller H, Scheurer P, Armit-age ME, Ho H, Schmidt HH, Wingler K. Comparative pharmacology of chemically distinct NADPH oxidase inhibitors. Br J Pharmacol. 2010 Oct;161(4):885-98. doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.00920.x.
12. Day BJ. Antioxidants as potential therapeutics for lung fibrosis. Antioxid Redox Signal. 2008 Feb;10(2):355-70. doi:10.1089/ ars.2007.1916.
13. Datta A, Scotton CJ, Chambers RC. Novel therapeutic approaches for pulmonary fibrosis. Br J Pharmacol. 2011 May;163(1):141-72. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01247.x.
14. de Andrade JA, Thannickal VJ. Innovative approaches to the therapy of fibrosis. Curr Opin Rheumatol. 2009 Nov;21(6):649-55. doi: 10.1097/B0R.0b013e328330da9b.
15. Osaki T, Uchida Y, Hirayama J, Nishina H. Diphenyl-eneiodonium chloride, an inhibitor of reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase, suppresses light-dependent induction of clock and DNA repair genes in zebrafish. Biol Pharm Bull. 2011;34(8):1343-7. PMID:21804230.
16. Lokhandwala T, West-Strum D, Banahan BF, Bentley JP, Yang Y. Do statins improve outcomes in patients with asthma on inhaled corticosteroid therapy? A retrospective cohort analysis. BMJ Open. 2012 May 22;2(3). pii: e001279. doi: 10.1136/bmjo-pen-2012-001279.
17. Dobler CC, Wong KK, Marks GB. Associations between statins and COPD: a systematic review. BMC Pulm Med. 2009 Jul 12;9:32. doi: 10.1186/1471-2466-9-32.
18. Braganza G, Chaudhuri R, McSharry C, et al. Effects of short-term treatment with atorvastatin in smokers with asthma--a randomized controlled trial. BMC Pulm Med. 2011 Apr 7;11:16. doi: 10.1186/1471-2466-11-16.
19. van Gestel YR, Hoeks SE, Sin DD, et al. Effect of statin therapy on mortality in patients with peripheral arterial disease and comparison of those with versus without associated chronic obstruc-tivepulmonary disease. Am J Cardiol. 2008Jul 15;102(2):192-6. doi: 10.1016/j.amjcard.2008.03.038.
20. El-Benna J, Dang PM, Perianin A. Towards specific NADPH oxidase inhibition by small synthetic peptides. Cell Mol Life Sci. 2012 Jul;69(14):2307-14. doi: 10.1007/s00018-012-1008-3.
21. Flora SJ. Structural, chemical and biological aspects of antioxidants for strategies against metal and metalloid exposure. Oxid Med Cell Longev. 2009 Sep-0ct;2(4):191-206. doi: 10.4161/ oxim.2.4.9112.
22. Laleu B, Gaggini F, Orchard M, et al. First in class, potent, and orally bioavailable NADPH oxidase isoform 4 (Nox4) inhibitors for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. J Med Chem. 2010 Nov 11;53(21):7715-30. doi: 10.1021/jm100773e.
23. Yao H, Edirisinghe I, Yang SR, et al. Genetic ablation of NADPH oxidase enhances susceptibility to cigarette smoke-induced lung inflammation and emphysema in mice. Am J Pathol. 2008 May;172(5):1222-37. doi: 10.2353/ajpath.2008.070765.
24. Golomb BA, Evans MA. Potential link between HMG-CoA reductase inhibitor (statin) use and interstitial lung disease. Med J Aust. 2007Aug 20;187(4):253. PMID:17708735.
25. Hecker L, Cheng J, Thannickal VJ. Targeting NOX enzymes in pulmonary fibrosis. Cell Mol Life Sci. 2012 Jul;69(14):2365-71. doi: 10.1007/s00018-012-1012-7.
26. Hothersall E, McSharry C, Thomson NC. Potential therapeutic role for statins in respiratory disease. Thorax. 2006Aug;61(8):729-34. doi: 10.1136/thx.2005.057976.
27. Stefanska J, Sarniak A, Wlodarczyk A, et al. Hydrogen peroxide and nitrite reduction in exhaled breath condensate of COPD patients. Pulm Pharmacol Ther. 2012 Oct;25(5):343-8. doi: 10.1016/j. pupt.2012.06.001.
28. Nadrous HF, Ryu JH, Douglas WW, Decker PA, Olson EJ. Impact of angiotensin-converting enzyme inhibitors and statins on survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Chest. 2004 Aug;126(2):438-46. doi: 10.1378/chest.126.2.438.
29. Sutcliffe A, Hollins F, Gomez, E, et al. Increased nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase 4 expression mediates intrinsic airway smooth muscle hypercontractility in asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Feb 1;185(3):267-74. doi: 10.1164/rccm.201107-1281OC.
30. Samson KT, Minoguchi K, Tanaka A, et al. Inhibitory effects of fluvastatin on cytokine and chemokine production by peripheral blood mononuclear cells in patients with allergic asthma. Clin Exp Allergy. 2006 Apr;36(4):475-82. doi: 10.1111/j.1365-2222.2006.02470.x.
31. Li J, Wang JJ, Yu Q, Chen K, Mahadev K, Zhang SX. Inhibition of reactive oxygen species by Lovastatin downregulates vascular endothelial growthfactor expression and ameliorates blood-retinal barrier breakdown in db/db mice: role of NADPH oxidase 4. Diabetes. 2010 Jun;59(6):1528-38. doi: 10.2337/db09-1057.
32. Kaparianos A, Argyropoulou E. Local renin-angiotensin II systems, angiotensin-converting enzyme and its homologue ACE2: their potential role in the pathogenesis of chronic obstructive pulmonary diseases, pulmonary hypertension and acute respiratory distress syndrome. Curr Med Chem. 2011;18(23):3506-15. PMID:21756232.
33. Katsuyama M, Matsuno K, Yabe-Nishimura C. Physiological roles of NOX/NADPH oxidase, the superoxide-generating enzyme. J Clin Biochem Nutr. 2012 Jan;50(1):9-22. doi: 10.3164/jcbn.11-06SR.
34. Kodgule R,Vaidya A, Salvi S. Newer therapies for chronic obstructive pulmona disease. J Assoc Physicians India. 2012 Feb;60 Suppl:8-13. PMID:23155806.
35. Kumar S. Free Radicals and Antioxidants: Human and Food System. Adv Appl Sci Res. 2011;2(1):129-135.
36. Ngkelo A, Meja K, Yeadon M, Adcock I, Kirkham PA. LPS induced inflammatory responses in human peripheral blood mononu-clear cells is mediated through NOX4 and Gia dependent PI-3kinase signaling. JInflamm (Lond). 2012 Jan 12;9(1):1. doi: 10.1186/14769255-9-1.
37. Mihos CG, Santana O. Pleiotropic effects of the HMG-CoA reductase inhibitors. Int J Gen Med. 2011 Apr 4;4:261-71. doi: 10.2147/IJGM.S16779.
38. Rey FE, Cifuentes ME, Kiarash A, Quinn MT, Pagano PJ. Novel competitive inhibitor of NAD(P)H oxidase assembly attenuates vascular O(2)(-) and systolic blood pressure in mice. Circ Res. 2001 Aug 31;89(5):408-14. PMID:11532901.
39. ten Freyhaus H, Huntgeburth M, Wingler K, et al. Novel Nox inhibitor VAS2870 attenuates PDGF-dependent smooth muscle cell chemotaxis, but not proliferation. Cardiovasc Res. 2006 Jul 15;71(2):331-41. doi:10.1016/j.cardiores.2006.01.022.
40. Wingler K, Hermans JJ, Schiffers P, Moens A, Paul M, Schmidt HH. NOX1, 2, 4, 5: counting out oxidative stress. Br J Pharmacol. 2011 Oct;164(3):866-83. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01249.x.
41. Sun QA, Hess DT, Wang B, Miyagi M, Stamler JS. Offtarget thiol alkylation by the NADPH oxidase inhibitor 3-benzyl-7-(2-benz,oxaz,olyl)thio-1,2,3-triaz,olo[4,5-d]pyrimidine (VAS2870). Free Radic Biol Med. 2012 May 1;52(9):1897-902. doi: 10.1016/j. freeradbiomed.2012.02.046.
42. Pawlak J, Ziqtkowski Z, Bodzenta-Lukaszyk A. Statins and asthma. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2011 Mar 25;65:177-89. PMID:21502694.
43. Padhye S, Dandawate P, Yusufi M, Ahmad A, Sarkar FH. Perspectives on medicinal properties of plumbagin and its analogs. Med Res Rev. 2012 Nov;32(6):1131-58. doi: 10.1002/med.20235.
44. Biswas S, Hwang JW, Kirkham PA, Rahman I. Pharmacological and dietary antioxidant therapies for chronic obstructive pulmonary disease. Curr Med Chem. 2013;20(12):1496-530. PMID: 22963552.
45. Imamura M, Okunishi K, Ohtsu H, et al. Pravastatin attenuates allergic airway inflammation by suppressing antigen sensitisation, interleukin 17production and antigen presentation in the lung. Thorax. 2009 Jan;64(1):44-9. doi: 10.1136/thx.2007.094540.
46. Shrikrishna D, Astin R, Kemp PR, Hopkinson NS. Renin-an-giotensin system blockade: a novel therapeutic approach in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Sci (Lond). 2012 Oct;123(8):487-98. doi: 10.1042/CS20120081.
47. Caldeira D , Alarcao J, Vaz-Carneiro A, Costa J. Risk of pneumonia associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2012 Jul 11;345:e4260. doi: 10.1136/bmj. e4260.
48. Santana AN, Kairalla RA, Carvalho CR. Potential role of statin use in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2008May 1;177(9):1048. doi:10.1164/ajrccm.177.9.1048.
49. Takai S, Jin D, Ikeda H, Sakonjo H, Miyazaki M. Significance of angiotensin IIreceptor blockers with high affinity to angiotensin II type 1 receptors for vascular protection in rats. Hypertens Res. 2009 0ct;32(10):853-60. doi: 10.1038/hr.2009.116.
50. Borbely G, Szabadkai I, Horvath Z, et al. Small-molecule inhibitors of NADPHoxidase 4. J Med Chem. 2010Sep 23;53(18):6758-62. doi: 10.1021/jm1004368.
51. Bjorkhem-Bergman L, Bergman P, Andersson J, Lindh JD. Statin treatment and mortality in bacterial infections--a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2010 May 19;5(5):e10702. doi: 10.1371/journal.pone.0010702.
52. Stanek E, Aubert R, Xia F, et al. Statin Exposure Reduces the Risk of Asthma-Related Hospitalizations and Emergency Room Visits in Asthmatic Patients on Inhaled Corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 2009Feb;123(Suppl 2):S65. doi: 10.1016/j.jaci.2008.12.219.
53. Janda S, Park K, FitzGerald JM, Etminan M, Swiston J. Statins in COPD: a systematic review. Chest. 2009 Sep;136(3):734-743. doi: 10.1378/chest.09-0194.
54. Xu JF, Washko GR, Nakahira K, et al. Statins and pulmonary fibrosis: the potential role of NLRP3 inflammasome activation. Am J Respir Crit Care Med. 2012 Mar 1;185(5):547-56. doi: 10.1164/ rccm.201108-1574OC.
55. S0yseth V, Brekke PH, Smith P, Omland T. Statin use is associated with reduced mortality in COPD. Eur Respir J. 2007 Feb;29(2):279-83. doi: 10.1183/09031936.00106406.
56. Jaulmes A, Sansilvestri-Morel P, Rolland-Valognes G, et al. Nox4 mediates the expression of plasminogen activator inhibitor-1 via p38MAPK pathway in cultured human endothelial cells. Thromb Res. 2009Sep;124(4):439-46. doi: 10.1016/j.thromres.2009.05.018.
57. Yuan C, Zhou L, Cheng J, et al. Statins as potential therapeutic drug for asthma? Respir Res. 2012 Nov 24;13:108. doi: 10.1186/1465-9921-13-108.
58. Xu L, DongXW, Shen LL, et al. Simvastatin delivery via inhalation attenuates airway inflammation in a murine model of asthma. Int Immunopharmacol. 2012 Apr;12(4):556-64. doi: 10.1016/j.in-timp.2012.01.012.
59. Solanes Garcia I, Casan Clara P. Causes of death andpredic-tion of mortality in COPD. Arch Bronconeumol. 2010 Jul;46(7):343-6. doi: 10.1016/j.arbres.2010.04.001. (in Spanish).
60. Schramm A, Matusik P, Osmenda G, Guzik TJ. Targeting NADPH oxidases in vascular pharmacology. Vascul Pharmacol. 2012 May-Jun;56(5-6):216-31. doi: 10.1016/j.vph.2012.02.012.
61. Sheng X, Murphy MJ, MacDonald TM, Wei L. The comparative effectiveness of statin therapy in selected chronic diseases compared with the remaining population. BMC Public Health. 2012 Aug 30;12:712. doi: 10.1186/1471-2458-12-712.
62. Mortensen EM, Restrepo MI, Anzueto A, Pugh J. The effect of prior statin use on 30-day mortality for patients hospitalized with community-acquired pneumonia. Respir Res. 2005 Jul 25;6:82. DOI:10.1186/1465-9921-6-82.
63. Altenhofer S, Kleikers PW, Radermacher KA, et al. The NOX toolbox: validating the role of NADPH oxidases in physiology and disease. Cell Mol Life Sci. 2012 Jul;69(14):2327-43. doi: 10.1007/ s00018-012-1010-9.
64. Green DE, Murphy TC, Kang BY, et al. The Nox4 inhibitor GKT137831 attenuates hypoxia-induced pulmonary vascular cell proliferation. Am J Respir Cell Mol Biol. 2012 Nov;47(5):718-26. doi: 10.1165/rcmb.2011-0418OC.
65. Matera MG, Calzetta L, Rinaldi B, Cazzola M. Treatment of COPD: moving beyond the lungs. Curr Opin Pharmacol. 2012 Jun;12(3):315-22. doi: 10.1016/j.coph.2012.04.001.
66. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Risk of pneumonia in patients taking statins: population-based nested case-control study. Br J Gen Pract. 2011 Nov;61(592):e742-8. doi: 10.3399/bjg-p11X606654.
67. Williams HC, Griendling KK. NADPH oxidase inhibitors: new antihypertensive agents? J Cardiovasc Pharmacol. 2007 Jul;50(1):9-16. doi:10.1097/FJC.0b013e318063e820.
68. Young RP, Hopkins R, Eaton TE. Potential benefits of statins on morbidity and mortality in chronic obstructive pulmonary disease: a review of the evidence. Postgrad Med J. 2009Aug;85(1006):414-21. doi: 10.1136/pgmj.2008.078477.
Получено 12.01.2018 ■
Абатуров О.е.1, Волосовець О.П.2, Борисова Т.П.1
1ДЗ «ДнПропетровська медична академiя МЫстерства охорониздоров'я Украни», м. Днпро, Укра'на 2Нацюнальний медичний унiверситет iM. О.О. Богомольця, м. Кив, Укра'на
Медикаментозне управлшня окислювально-в^новним станом оргаызму при захворюваннях органiв дихання (частина 1)
Резюме. В оглядi лператури викладена класифiкацiя ан-тиоксидантних лшарських 3aco6iB. Поданi cy4acHi данi щодо iнгi6iторiв активностi NOX, а саме щодо природних, синтетичних неселективних, селективних, а також тих, що викликають блокаду ренiн-ангiотензин-альдостероновоi системи, статинiв. Показано дш статинiв на окислюваль-
но-вщновнии статус, запалення i процеси ремоделювання 6ронхiального дерева при хронiчнiИ обструктивнш хворо-6i легень.
Ключовi слова: захворювання оргашв дихання; ан-тиоксидантна система; медикаментозне управлшня; огляд
A.E. Abaturov1, A.P. Volosovets2, T.P. Borysova1
1State Institution "Dnipropetrovsk Medical Academy of Ministry of Health of Ukraine", Dnipro, Ukraine
2Bogomolets National Medical University, Kyiv, Ukraine
Drug management of oxidation-reduction state of the body in respiratory tract diseases
(part 1)
Abstract. The review of the literature presents the classifica- tion-reduction status, inflammation and remodeling processes tion of antioxidant drugs. Modern data are presented on the of the bronchial tree in chronic obstructive pulmonary disease inhibitors of NOX activity such as natural, synthetic (non- is shown.
selective and selective), renin-angiotensin-aldosterone system Keywords: diseases of the respiratory system; antioxidant sys-blocking drugs and statins. The effect of statins on the oxida- tem; drug management; review
