CC BY
9
В. П. Твердохлиб, Оренбургский государственный институт менеджмента Т. Г. Сазонтова, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова Ю. В. Архипенко, Московский государственный университет им. М. В. Ломоносова
АКТИВАЦИЯ СИНТЕЗА ПРОТЕКТОРНЫХ КОМПОНЕНТОВ, ЗАЩИЩАЮЩИХ КЛЕТКУ ПЕЧЕНИ ОТ ЧРЕЗМЕРНОГО УВЕЛИЧЕНИЯ УРОВНЯ АКТИВНЫХ ФОРМ КИСЛОРОДА ПРИ
ТОКСИЧЕСКОЙ НАГРУЗКЕ
Экологическое неблагополучие в большинстве стран, нерациональное питание, плохая питьевая вода, сформировавшиеся вредные привычки уже в подростковом возрасте, неумеренная и часто неоправданная фармакозависимость привели к серьезным изменениям в генетических процессах, существенным изменениям в адаптивных механизмах живой клетки за парадоксально короткий для эволюции срок (5,7).
Фундаментальные исследования причин столь негативных явлений привели к открытию и обоснованию роли активации в тканях организма человека свободнорадикальных процессов (СРО) при действии самых различных повреждающих факторов. Одним из ключевых механизмов повреждения клеток при ишемии, стрессе, действии промышленных экополлютантов, попадающих в организм с пищей, водой, вдыхаемым воздухом, является чрезмерное увеличение количества молекул активных форм кислорода (АФК) в активно функционирующих органах и тканях (13).
Особую роль резкая и опасная активация этих физиологических процессов приобретает при воздействии вредных химических соединений, сопутствующих промышленным технологиям, даже при их малой концентрации, но при длительном, а чаще, постоянном воздействии.
В последнее время стало очевидным, что АФК выполняют еще одну весьма ответственную роль в жизненном цикле живой клетки. Речь идет об их, так называемой, сигнальной роли в получившей общепризнанное название редокс-сигнализации - многокомпонентной системы передачи сигнала к клеточному ядру, где и осуществляется инициация синтеза белков (12). Этими авторами показано, что важнейшим следствием инициации редокс-сигнализации является активация факторов транскрипции: NF-kB, FP-1, НШ-1а, НШ-3а, индуцирующих синтез специфических защитных белков и способствующих адаптации и выживаемости организма в чрезвычайных ситуациях. Уже описано более 60 генов, активируемых НГ-1а фактором транскрипции.
В результате идуцированного синтеза редокс-сигнализация приводит к насыщению клеток молекулами белков, повышающими ее защиту от повреждающих воздействий. Оказалось, что «эн-
догенная защита», т.е. сформировавшаяся в самой клетке, эффективнее «внешней», создаваемой, например, экзогенными добавками. Нашлось и объяснение этому факту: кратность действия ре-докс-сигнализации, приводящей вначале к индуцированию синтеза протекторных белков, в том числе, антиоксидантов, сменяется их ингибирование высоким уровнем тех же антиоксидантов и завершением синтеза защитных белков (12,13).
Для повторной индукции защитных систем необходим новый АФК-сигнал.
Именно так, вероятнее всего, и реализуется основной принцип действия периодической гипоксии, фундаментальная основа адаптации к действующим факторам среды — активация биосинтеза нуклеиновых кислот и синтез специализированных белков в активно функционирующих системах.
Однако до настоящего времени не проводилось сравнения молекулярных механизмов формирования защитных эффектов при чередовании различных режимов адаптации, связанных с периодическим изменением концентрации кислорода во вдыхаемой среде ниже и выше нор-моксического уровня.
Лишь немногочисленные исследования последних 20 лет были направлены на изучение метаболических изменений, инициируемых регламентированной гипоксией, в ткани печени — жизненно важном органе, выполняющем самые разнообразные функции — от синтеза уникальных белков, липопротеидов и фосфолипидов, образования желчи до важнейшей её функции — обезвреживания эндогенных метаболитов и всосавшихся из кишечника ксенобиотиков и ядов (1,2,5,8,10).
Определение степени активации СРО и коррекция уровня АФК в печеночной ткани организма, который подвергается постоянному воздействию гепатотропных ядов, имеет в настоящее время принципиальное и возросшее прагматическое значение в глобальном масштабе.
Роль повреждающего действия промышленных и бытовых ксенобиотиков, распространенных экополлютантов и снижение детоксикаци-онной способности печени становится все более очевидной.
120
ИНТЕЛЛЕКТ. ИННОВАЦИИ. ИНВЕСТИЦИИ
4/2011
В более ранних работах Ю. А. Архипенко, В. П. Твердохлиба, С. И. Красикова (1999—2008) и ряда других исследователей показано, что формирование устойчивой адаптационной защиты печени от гепатотропных ядов требует определенного периода адаптации к периодическому действию циклов умеренной гипоксии — от 3 до 5 недель. В работах перечисленных авторов был применен «классический экспериментальный режим адаптации к периодической гипоксии» — 5-дневный «выход» на гипоксическую гипобарическую площадку в 3000 м над уровнем моря и последующее пребывание животных на данной «высоте» 21—24 сеанса по 6 часов в день.
Во всех исследованиях авторы получили гепа-топротекторный эффект к различным химическим соединениям — от избытка экзогенного холестерина до длительного (9 месяцев) 15% этанола (3). Была убедительно показана адаптационная, нехимическая индукция ферментной и неферментной защитных систем гепатоцитов от действия чужеродных соединений.
Однако прагматический интерес к таким эффектам требовал поиска более коротких по продолжительности режимов адаптации при сохранении ее положительных эффектов.
Возникло предположение, что такой результат может быть достигнут за счет увеличения интенсивности адаптационного сигнала, и, следовательно, более интенсивной продукцией АФК. Однако ни более значительный уровень снижения кислорода во вдыхательной среде (менее 10% на «высоте» 5 000 и 6 000 м над уровнем моря), ни увеличение по времени действия нормобарической гипоксической дыхательной смеси не принесли предполагаемого результата.
Была предпринята попытка заменить в технологии адаптационного воздействия периоды нор-моксии на периоды умеренной гипероксии (до 30% во вдыхаемом воздухе).
Оказалось, что такой режим не только усиливал АФК — сигнал без углубления гипоксии, но и отличался более ранним наступлением эффекта повышения резистентности мембранных структур (5).
Потенциальная возможность новой комбинации дыхательных смесей была апробирована на модели токсического поражения печени гепато-тропными ядами (работа выполнена в Оренбургском государственном институте менеджмента при поддержке РГНФ в 2008—2009 гг). В результате исследования был установлен ряд новых фактов, подтверждающих более эффективное применение новой технологии, предложен вариант принципиальной схемы технического решения переменных режимов дыхания, изготовлен и апробирован действующий макет установки для экспериментальных животных.
Главным результатом эксперимента явились данные о чувствительности ткани печени к бесступенчатым изменениям кислорода во вдыхаемой смеси в диапазоне 10—30% кислорода. Эта чувствительность печеночной ткани проявилась в повышении ее устойчивости к действию смеси гепатотропных ядов — смеси бензола и бихромата калия (6).
Таким образом, доказано, что фундаментально обоснованная концепция о дозированной индукции АФК — сигнала во вдыхаемом воздухе реально подтверждается активацией синтеза протекторных компонентов, защищающих клетку печени от чрезмерного увеличения уровня активных форм кислорода при токсической нагрузке.
Убедительно показано, что с учетом тканеспе-цифичности печени проявление протекторного эффекта новой технологии адаптации расширяет спектр использования гипоксических тренировок, но и требует вместе с тем проведения новых разработок для индивидуализации защитного ответа печеночной ткани при одинаковой или разной по интенсивности степени повреждающего химического фактора.
Литература
1. Бабенко, А. И. Медико-демографические проблемы оздоровления населения Сибири / А. И. Бабенко // Пробл. соц. гиг., здравоохр. и истории медицины. — 2002. — № 2. — С. 8—13.
2. Измеров, Н. Ф. Обоснование и разработка программ по профилактике профессиональных заболеваний работников, занятых во вредных и (или) опасных условиях труда с учетом негативных социальных факторов / Н. Ф. Измеров, Н. И. Измерова, Н. П. Головкова, Л. В. Прокопенко и др. // Актуальные проблемы «Медицины труда». — М. : ООО Фирма «Реинфор», 2010. — С. 327—368.
3. Красиков, С. И. Ограничение алкогольных поражений печени и сердца адаптацией к периодической гипоксии : автореф. дис. ... д-ра мед. наук / С. И. Красиков. — Челябинск, 1995. — 42 с.
4.Твердохлиб, В. П. Молекулярные основы профилактики первичных поражений печени у лиц, занятых в химическом производстве : материалы Международного форума» Россия как трансформирующееся общество: экономика, культура, управление / В. П. Твердохлиб. — Оренбург, 2009. — С. 42—48.
5. Патент РФ на изобретение № 2420326 от 10.06.2011 Способ и установка для нормобарической гипоксической и, или гипероксической терапии / авт. : В. П. Твердохлиб, О. А. Свиридов, Е. Г. Ревкова.
6. Сетко, Н. П. Медицина труда и экология человека в газовой промышленности / Н. П. Сетко, В. М. Боев. — М. : Медицина, 2009. — С. 100—140.
7. Твердохлиб, В. П. Общие механизмы адаптации и профилактика определяют здоровье здорового человека / В. П. Твердохлиб, Д. В. Твердохлиб, Е. Г. Ревкова и др. // Вестник Южно-Уральского гос. университета. — 2006. — № 3 (58). — Вып. 7. — Т. 1. — С. 99—101.
8. Твердохлиб, В. П. Молекулярные основы профилактики первичных поражений печени у лиц, занятых в химическом производстве : материалы Международного форума» Россия как трансформирующееся общество: экономика, культура, управление / В. П. Твердохлиб. — Оренбург, 2009. — С. 42—48.
9. Тимашева, Г. В. Особенности биохимических изменений у работников нефтехимического производства : материалы VIII Всеросс. конгресса «Профессия и здоровье» / Г. В. Тимашева, О. В. Валеева. — М. : Дельта, 2009. — С. 485—486.
10. Утенин, В. В. Влияние хрома и бензола на гистоструктуру печени и почек животных в эксперименте / В. В. Утенин, А. А. Стадников, В. М. Боев // Вестник ОГУ. — 2002. — № 5. — С. 10—16.
11. Шакиров, Д. Ф. Влияние бензола и его производных на организм : сб. матер. конф. «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины» / Д. Ф. Шакиров. Самара : Содружество плюс, 2005. С. 465—468.
12. Пентюк, А. А. Поражения печени ксенобиотиками / А. А. Пентюк, Л. В. Мороз, О. Н. Паламарчук // Проблемы токсикологии. — 2001. — № 2. — С. 12—14.
13. Сазонтова, Т. Г. Роль активных форм кислорода и редокс-сигнализации в защитных эффектах адаптации к изменению уровня кислорода / Т. Г. Сазонтова, Н. А. Анчишкина, А. Т. Жукова, Ю. В. Архипенко // Физиол. журнал. — 2008. — № 3. — С. 7—14.
