CC BY
12Активация процессов регенерации и реиннервации при диабетической полиневропатии
Строков И. А., Зиновьева О. Е., Ахмеджанова Л. Т., Яхно Н. Н.
Московская медицинская академия им. И. М. Сеченова, кафедра нервных болезней
Дистальная симметричная сенсорно-моторная диабетическая полиневропатия (ДПН) — одно из поздних осложнений сахарного диабета (СД). Она развивается, по различным данным, у 30-50% больных СД и является наиболее частым вариантом диабетической невропатии [10, 19, 31]. Лечение ДПН основано на современных представлениях о биохимических и молекулярных механизмах формирования поражения двигательных, чувствительных и автономных волокон периферических нервов [26].
Основной причиной развития ДПН является хроническая гипергликемия, приводящая к развитию оксидативного стресса, блокированию утилизации глюкозы, накоплению промежуточных продуктов метаболизма глюкозы, нарушению состояния стенки эндоневральных сосудов и эндотелий-зависимых реакций, появлению большого количества конечных продуктов избыточного гликозилирования белков и патологии нервных клеток.
В этой связи патогенетическая терапия ДПН включает контроль СД с достижением целевых значений гликемии натощак (6,5 ммоль/л) и постпрандиально (7,5 ммоль/л), использование антиоксидантов (тиоктовой кислоты, танака-на) для коррекции оксидативного стресса, антигипоксантов
(актовегина) для уменьшения гипоксии и тиамина с целью активизации фермента транскетолазы и перевода промежуточных продуктов обмена глюкозы в пентозно-эритрозный шунт [1, 16, 17].
Симптоматическая терапия применяется в случае формирования при ДПН болевого синдрома и включает использование антидепрессантов, противосудорожных средств, местных анестетиков и опиоидных анальгетиков.
В последние годы проводились многочисленные исследования эффективности при ДПН лекарственных средств (ЛС), действующих на отдельные звенья ее патогенеза: блокаторов альдозоредуктазы, протеинкиназы С, образования конечных продуктов избыточного гликозилирования; гамма-линолено-вой кислоты. Эффективность применения ЛС, влияющих на активацию регенеративных и реиннервационных процессов в пораженных нервах, при терапии ДПН изучалась только в отдельных работах.
Морфологические исследования периферических нервов при СД показали, что клиническая картина ДПН обусловлена постепенной гибелью нервных волокон в результате сосудистых и метаболических нарушений. Вместе с тем при ДПН в нервных волокнах присутствуют регенеративные и реин-
нервационные процессы. В экспериментальных исследованиях на крысах с СД, индуцированным стрептозотоцином, показано наличие регенерации периферических нервов. При изучении биоптатов периферических нервов больных СД с ДПН с использованием световой и электронной микроскопии наблюдали не только аксональную дегенерацию и демиелинизацию, но и процессы регенерации и ремиели-низации с образованием «луковичных» утолщений и аксо-глиальным разъединением [28]. Показано также наличие регенеративного спраутинга (реиннервационного ветвления нервов) в афферентных тонких волокнах при ДПН [24]. Анализ электромиографических (ЭМГ) характеристик функционального состояния периферических нервов на фоне улучшения гликемического контроля или после проведения патогенетической терапии ДПН показывает возможность регенерации как миелиновой оболочки, так и осевых цилиндров [34].
Предпринималась попытка активации регенеративных и реиннервационных процессов при ДПН человеческим рекомбинантным фактором роста нерва, которая не увенчалась успехом, — в рамках рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования эффективность данного ЛС не отличалась от плацебо. Использование более высоких доз человеческого рекомбинантного фактора роста нерва не проводилось: у многих больных на фоне их приема возникал выраженный болевой синдром, обусловленный повышенным синтезом субстанции Р, что заставляло пациентов отказываться от продолжения лечения [33].
Традиционно для активации процессов регенерации и ре-иннервации в нервной системе используются ингибиторы ацетилхолинэстеразы (АХЭ). Имеется положительный опыт применения ЛС данной фармакологической группы при заболеваниях периферической нервной системы (ПНС) — нео-стигмина метилсульфат, амбенония хлорид, пиридостигмина бромид — и центральной нервной системы (ЦНС) — галанта-мин, ривастигмин [3, 13]. Для стимуляции процессов регенерации и реиннервации в ПНС возможно также использование производных 4-аминопиридина, которые более мягко улучшают передачу возбуждения в холинергических синапсах, действуя как ингибиторы АХЭ и облегчая выделение ацетил-холина (АХ) на пресинаптическом уровне. Их применение, к сожалению, лимитируется побочными эффектами, в частности эпилептогенным действием.
В проведенном пилотном исследовании изучены эффективность и безопасность при ДПН ЛС из группы производных 2,3-замещенных-5Н1-пиридина — препарата «Нейромидин» (ипидакрина), который по механизмам действия близок к 4-аминопиридину, но имеет менее выраженные побочные эффекты.
Пациенты и методы
Обследовано 48 больных СД I и II типов (30 мужчин и 18 женщин) с диагнозом дистальной симметричной сенсорно-моторной ДПН 2a и 2b стадии в соответствии с классификацией P. J. Dyck [27]. Данные представлены в таблице.
Больные были разделены на две группы:
• основная группа включала 29 больных СД (6 пациентов с СД I типа, 23 пациента с СД II типа), из них 17 мужчин и 12 женщин, средний возраст составлял 57,48 ± 2,44 года (М ± m), средняя длительность СД — 14,10 ± 1,64 года, средняя длительность ДПН — 5,33 ± 0,83 года, средний уровень гликозилированного гемоглобина (HbA1C) — 8,20 ± 0,22%;
• контрольная группа состояла из 19 больных СД (7 пациентов с СД I типа, 12 пациентов с СД II типа), 13 мужчин и 6 женщин, средний возраст составлял 52,89 ± 3,63 года, средняя длительность СД — 12,95 ± 2,58 года, средняя длительность ДПН — 4,26 ± 1,10 года, средний HbA1C — 8,48 ± 0,24%.
Другие осложнения СД наблюдались в равной степени в обеих группах: в основной группе ретинопатия выявлена в 26% случаев, нефропатия — в 49% случаев, в группе контроля — в 26 и 47% случаев соответственно.
Больные основной группы получали нейромидин в таблетках по 20 мг 3 р/сут после приема пищи в течение 6 недель. Выбор дозы препарата базировался на данных ранее проведенных исследований [15, 18]. Больные контрольной группы не получали патогенетической или симптоматической терапии ДПН в течение 6 недель наблюдения. Терапия СД в период исследования у всех больных не менялась. Протокол исследования предусматривал пять визитов больных. Негативную невропатическую симптоматику и ЭМГ-характе-ристики состояния периферических нервов тестировали на первом и заключительном визитах, а позитивную невропатическую симптоматику оценивали на всех пяти визитах, как и наличие нежелательных явлений (НЯ). На последнем визите проводили также оценку эффективности и переносимости препарата с позиций врача и пациента.
В качестве критериев оценки эффективности препарата использовались:
• для оценки выраженности негативной невропатической симптоматики (снижения силы мышц ног, коленного и ахиллового рефлексов, чувствительности на стопах) — шкала невропатических нарушений в ногах (Neuropathy Impairment Score Low Limbs, NISLL) [21];
• для оценки позитивной невропатической симптоматики (жалобы больных) и стимулозависимой боли — модифицированная шкала невропатических симптомов (Neuropathy Total Symptom Score — 9, NTSS-9);
Таблица
Общая характеристика групп обследованных больных
Параметры Группа нейромидина ^ ± 5) Группа контроля ^ ± 5)
Число больных (п) 29 19
Возраст (лет)_57,48 ± 2,44_52,89 ± 3,63_
Пол (муж/жен)_17/12_13/6_
Тип диабета (VII)_6/2?_7/12_
Длительность СД (лет)_14,10 ± 1,64_12,95 ± 2,58_
Длительность ДПН (лет)_5,33 ± 0,83_4,26 ± 1,10_
НЬА1С (%)_8,20 ± 0,22_8,48 ± 0,24_
• для оценки выраженности вегетативных нарушений до и после лечения — опросник вегетативной дисфункции А. М. Вейна [6];
• для оценки эмоционального состояния до и после лечения — шкала А. Т. Бека;
• для оценки функционального состояния периферических нервов ног — стимуляционная ЭМГ.
В шкале NTSS-9 к симптомам, включаемым в шкалу TSS, — стреляющей боли, жжению, онемению, парестезиям [35] — были добавлены ноющая боль, зябкость, крампи, статическая гипералгезия и аллодиния. Таким образом, шкала была расширена за счет других сенсорных симптомов, характерных для ДПН, и стимулозависимых болевых симптомов.
Стимуляционную ЭМГ проводили на электромиографе фирмы МБН (Москва, Россия) с использованием стандартных методик тестирования амплитуды М-ответов, резидуальной латенции и скорости распространения возбуждения (СРВ) по двигательным нервам (n. tibialis, n. peroneus), а также амплитуды сенсорного (S) ответа и СРВ для чувствительного нерва (n. suralis).
Безопасность и переносимость препарата оценивали по состоянию жизненно важных функций: по артериальному давлению (АД), частоте сердечных сокращений (ЧСС) и частоте НЯ. К последним относили любые патологические симптомы, которые появлялись на фоне лечения препаратом.
Статистическую обработку проводили на персональном компьютере с помощью статистического пакета SPSS-13 методами параметрической (t-критерий Стьюдента) и непараметрической (критерий х2 Пирсона, U-критерий Манна — Уитни и W-критерий Уилкоксона) статистики. По статистическим тестам за достоверные принимали различия с уровнем значимости p < 0,05.
Результаты
Первоначально в основную группу исследования были включены 29 пациентов и в группу контроля — 19 пациентов. По 1 больному из каждой группы выбыли: в основной группе причиной послужило развитие острого холецистита, в группе контроля — развитие панических атак.
Анализ динамики позитивной и негативной невропатической симптоматики показал ее уменьшение в обеих группах больных, а при ЭМГ-исследовании улучшение показателей функции периферических нервов отмечено только в основной группе.
Позитивная невропатическая симптоматика. Сумма баллов по шкале NTSS-9 в основной группе при первом визите составила 11,52 ± 0,99 балла, после лечения нейро-мидином — 8,76 ± 0,88 балла (p < 0,0001). В группе контроля сумма баллов по шкале NTSS-9 до начала лечения составляла 10,85 ± 1,36 балла, а через 6 недель — 9,39 ± 1,38 балла (p < 0,05). Данные представлены на рисунке 1. Как показано на рисунке 2, разница в сумме баллов по шкале NTSS-9 до и после лечения составляла в основной группе 2,75 ± 0,59 балла, а в группе контроля — 1,45 ± 0,53 балла (p = 0,034). Баллы по шкале NTSS-9 оставались без изменений или увеличивались, что свидетельствовало об ухудшении, у 6 больных в обеих группах. Баллы уменьшались, что свидетельствовало об улучшении: на величину до 2 баллов включительно — у 7 больных основной группы и у 10 больных группы контроля, на величину более 2 баллов — у 16 (58,6%) больных основной группы и у 3 (10,5%) больных
12,5, 12 -11,511 -10,5109,59
11,52 Гч, Сумма баллов
10,85 w nno« —о-ю*
8,5 8 9/14** *— 8,76** 8,79**
скрининг 1 неделя 2 неделя 4 неделя 6 неделя
^ контроль ^ препарат
* р < 0,05 ** р < 0,0001 Двойной Т-тест Стьюдента для связанных совокупностей
Рис. 1. Динамика по шкале NTSS-9
Изменение показателя суммы баллов (средняя Д)
1 неделя 2 неделя 4 неделя 6 неделя ■ контроль ■ препарат
Достоверность разницы Д *р = 0,046 **р = 0,034
Непараметрический тест Манна — Уитни для несвязанных совокупностей
Рис. 2. Динамика по шкале NTSS-9
группы контроля. Средние значения баллов по отдельным симптомам, включенным в шкалу NTSS-9, уменьшались в обеих группах. Сопоставление динамики отдельных симптомов в основной группе и в группе контроля показало, что достоверная разница (p < 0,05) отмечена между группами в отношении парестезий, зябкости и крампи, которые более значительно уменьшались в основной группе.
Негативная невропатическая симптоматика. В основной группе сумма баллов по шкале NISLL до начала терапии ней-ромидином составляла 12,76 ± 1,55 балла, после окончания лечения — 11,66 ± 1,33 балла (p < 0,02). В группе контроля динамики баллов по шкале NISLL не отмечено: до начала лечения — 8,42 ± 1,46 балла, после лечения — 8,32 ± 1,48 балла. Разница в сумме баллов по шкале NISLL до и после лечения составляла в основной группе 1,10 ± 0,41 балла, в группе контроля — 0,11 ± 0,19 балла (рис. 3). Снижение суммы баллов по шкале NISLL на 2 балла и более отмечено у 13 больных основной группы и только у 1 больного в группе контроля.
ЭМГ-характеристики. Существенной динамики ЭМГ-пока-зателей состояния двигательных и чувствительных нервов не отмечено в обеих группах, за исключением достоверного увеличения амплитуды М-ответа n. peroneus (3,13 ± 0,46 мВ до лечения и 3,83 ± 0,47 мВ после лечения, p < 0,05) в основной группе.
По шкале вегетативной дисфункции достоверной динамики не произошло в обеих обследованных группах.
В основной группе до начала терапии нейромидином средний балл составлял 6,21 ± 0,52 балла, после лечения — 5,47 ± 0,68 балла; в группе контроля до начала лечения — 6,07 ± 0,58 балла, после лечения — 5,58 ± 0,70 балла. Не отмечено влияния нейромидина на АД и ЧСС. В основной группе систолическое АД до лечения составляло 134,60 ± 2,59 мм рт. ст., диастолическое АД — 84,62 ± 1,55 мм рт. ст., после окончания лечения показатели равнялись 140,69 ± 3,60 мм рт. ст. и 87,59 ± 1,18 мм рт. ст. соответственно. ЧСС в основной группе исходно составляла 73,45 ± 1,31 уд/мин, после лечения — 73,31 ± 1,29 уд/мин.
По шкале А. Т. Бека до начала лечения в обеих группах средний балл соответствовал легкой депрессии, разницы между группами не было (14,60 ± 1,60 балла — в основной группе и 12,05 ± 2,10 балла — в группе контроля). По окончании лечения в обеих группах сохранялась субдепрессия, различия в степени снижения выраженности эмоциональных нарушений между группами не отмечалось (12,90 ± 1,70 балла — в основной группе и 11,40 ± 2,00 балла — в группе контроля).
Оценка эффективности лечения врачом и пациентом. В основной группе плохой эффект или его отсутствие отмечались врачом у 7 больных, удовлетворительный эффект — у 18 больных и хороший — у 4 больных. Согласно оценкам пациентов той же группы плохой эффект или его отсутствие были у 2 больных, удовлетворительный эффект — у 12 больных и хороший — у 15 больных (рис. 4).
Переносимость исследуемого препарата. В большинстве случаев переносимость нейромидина была удовлетворительной. У 1 больного развился приступ острого холецистита, что, возможно, не было связано с приемом препарата. У 7 пациентов в начале терапии нейромидином отмечались диспеп-тические явления, которые регрессировали самостоятельно и не потребовали прекращения терапии. По оценке врача, переносимость препарата была плохой у 1 больного, удовлетворительной — у 11 больных и хорошей — у 17 больных. По оценке пациентов, переносимость нейромидина была плохой у 2 больных, удовлетворительной — у 9 больных и хорошей — у 18 больных (рис. 4).
Обсуждение результатов
Нейромидин — препарат, близкий к группе аминопири-динов, обладает отчетливым, хотя и слабым (в 60-100 раз меньшим, чем у неостигмина метилсульфата и физостигмина), антихолинэстеразным эффектом. Попытки использовать этот эффект нейромидина для монотерапии при миастении успехом не увенчались, так как он заметно уступал классическим ингибиторам АХЭ [8]. Другим механизмом действия нейромидина является блокирование калиевых каналов нервной терминали. Это приводит к продлению фазы реполяризации и увеличению вхождения ионов Са2+ в пресинаптическую терминаль, что улучшает высвобождение АХ и облегчает передачу возбуждения через холинергические синапсы. Такой механизм действия препарата используют при лечении миастенического синдрома Ламберта — Итона, когда основной причиной патологии холинергических синапсов является нарушение выделения АХ из пресинаптической терминали [20]. При денервации, обусловленной поражением периферических нервов, может нарушаться нервно-мышечная передача, становясь неэффективной как в разрушающихся синапсах, так и во вновь образующихся в результате спраутинга. Это может объяснять эффективность нейромидина при пе-
риферическом денервационно-реиннервационном процессе. Нейромидин используют также для лечения нарушений когнитивных функций, в основе которых лежит недостаточность холинергических влияний. Показана эффективность нейромидина при лечении сенильной деменции альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменции [4, 5].
Способность нейромидина оказывать действие на м-холи-нергические синапсы и дополнительно к этому блокировать калиевые каналы аксолеммы, причем преимущественно так называемый задержанный калиевый ток, в сочетании со слабым блокирующим действием на натриевые каналы предопределила применение препарата для лечения заболеваний ПНС (рис. 5) [8]. При ЭМГ-исследовании периферических нервов у 15 больных с моно- и полиневропатиями отмечены увеличение амплитуды М-ответов, уменьшение терминальной латенции и рост амплитуды и длительности потенциалов действия двигательных единиц (ПДДЕ) на фоне лечения нейромидином, что свидетельствовало об увеличении эффек-
р < 0,02
12,8
11,7
р > 0,05
8,42
8,32
Нейромидин Контроль
■ До лечения ■ После лечения
Двойной Т-тест Стьюдента и \Л/-тест Уилкоксона для связанных совокупностей
Рис. 3. Динамика по шкале NISLL после лечения нейромидином и в контрольной группе
Эффективность
Переносимость
пациент
врач
■ Плохо
■ Удовлетворительно
■ Хорошо
врач
пациент
Рис. 4. Оценка эффективности и безопасности лечения нейромидином врачами и пациентами
Рис. 5. Механизм действия нейромидина
тивности реиннервации [20]. Близкие результаты получены при лечении нейромидином 40 больных с невропатиями лучевого нерва, радикулоишемиями и полиневропатиями [19]. Лечение нейромидином невропатии лицевого нерва у 26 больных привело к более быстрому восстановлению функции лицевой мускулатуры и уменьшению вероятности формирования контрактур лицевых мышц, причем активизация реиннервации у этой группы больных подтверждена ЭМГ-обследованием [2]. При лечении нейромидином в дозе 60 мг/сут 36 подростков с периферическими невропатиями отмечены клинический эффект и улучшение ЭМГ-показателей при хорошей переносимости препарата [15]. В другом исследовании при лечении нейромидином 35 детей с невропатиями (в дозах от 5 мг 2 р/сут детям от 2 до 5 лет и до 60 мг/сут детям старше 12 лет) отмечена положительная динамика двигательных и сенсорных нарушений, подтверждаемая улучшением ЭМГ-показателей [12]. Невозможность проведения метаанализа этих исследований связана с тем, что в группы для лечения включались больные с различными по этиологии невропатиями. В этой связи проведение детального изучения эффективности нейромидина при конкретной форме — ДПН представлялось своевременным и актуальным.
Проведено большое количество исследований по оценке клинического эффекта ЛС различных фармакологических групп при ДПН, в которых в качестве основных критериев использовались шкалы TSS, NISLL и результаты ЭМГ-тестиро-вания [34, 35]. В настоящем исследовании шкала TSS была расширена (NTSS-9), что позволило оценить влияние нейромидина на большее число спонтанных и стимулозависи-мых сенсорных симптомов. В основной группе уменьшалась выраженность всех сенсорных симптомов, причем наиболее значительно — парестезий (3,66 балла против 1,39 в группе контроля), крампи (3,66 балла против 2,02 в группе контроля), стреляющей боли (3,29 балла против 2,48 в группе контроля). Интересно, что уменьшение крампи отмечено и в других исследованиях эффективности нейромидина [8]. Действие нейромидина на сенсорные симптомы связано, видимо, с его блокированием калиевых и частично натриевых каналов. Известно, что ЛС, вызывающие блокирование или актива-
цию ионных каналов аксолеммы и нейрональных мембран, широко используются для лечения болевых синдромов [30]. При изучении эффекта у больных ДПН габапентина, одним из механизмов действия которого является блокирование натриевых каналов, выявлено уменьшение не только болевых, но и других сенсорных симптомов [29]. Регресс болевых ощущений получен в исследованиях по изучению влияния нейромидина на болевой синдром при радикулярном поражении поясничной локализации [9, 18]. Нейромидин за счет удлинения периода реполяризации мембраны аксонов, видимо, способен блокировать эктопические очаги возбуждения и эфаптическую передачу возбуждения, которые являются причинами формирования боли, парестезий и крампи. В определенной степени это подтверждается антиаритмическим эффектом нейромидина [14]. Недостатком оценки эффекта фармакологических препаратов на основании шкал, тестирующих выраженность позитивной невропатической симптоматики, является их плацебозависимость. В этой связи важно улучшение клинического состояния больных по шкалам, которые оценивают неврологический дефицит и являются плацебонезависимыми [21].
Использование шкалы NISLL (оценка силы мышц, рефлексов и чувствительности в ногах) позволяет получить объективные данные об улучшении функции периферических нервов при полиневропатиях. Эта шкала применялась для оценки неврологического дефицита в большинстве современных исследований по изучению эффективности ЛС различных фармакологических групп при ДПН [34]. В шкалу включена оценка состояния силы проксимальных мышц и ко ленных рефлексов, что важно, так как при ДПН имеется тенденция к постепенному развитию поражения нервов в проксимальном направлении [11]. В настоящем исследовании симптомы ДПН, выявляемые при клиническом осмотре, достоверно уменьшались в основной группе и не менялись в группе контроля. Близкие данные получены при терапии ДПН тиоктовой кислотой [23].
ЭМГ-исследование обычно показывает наличие укрупненных ПДДЕ, увеличение плотности мышечных волокон и длительности джиттер-феномена в мышцах больных с ДПН, что свидетельствует о перестройке ПДДЕ в результате регенерации и реиннервации [7, 25]. Вместе с тем процессы регенерации нервных волокон при ДПН нарушены, что было показано в экспериментах с раздавливанием или перерезкой нервных волокон: эти процессы были задержаны во времени у ВВ/W крыс с СД по сравнению с контролем, что, возможно, связано с недостаточной экспрессией нейротрофических факторов и их рецепторов [32]. ЭМГ-изменения в виде увеличения амплитуды М-ответа, уменьшения латенции и увеличения СРВ ранее описаны при лечении нейромидином заболеваний ПНС [2, 8]. В настоящем исследовании получено достоверное улучшение только одного показателя — амплитуды М-ответа при стимуляции n. peroneus, — что указывает на активизацию процессов реиннервации. Возможно, столь скромное улучшение ЭМГ-показателей обусловлено коротким временем приема препарата.
Улучшение только по клиническим шкалам TSS и NISLL, при отсутствии достоверных изменений ЭМГ-показателей, отмечено в таких известных исследованиях эффективности тиоктовой кислоты при 3-недельном лечении ДПН, как ALADIN и SYDNEY [23, 34]. С другой стороны, при исследовании
эффективности лечения танаканом больных ДПН в течение 8 недель клиническое улучшение было подтверждено ЭМГ-динамикой [22]. Таким образом, можно предположить, что диссоциация между клиническим эффектом и ЭМГ-данными в настоящем исследовании связана с коротким временем приема препарата. Улучшение одного из ЭМГ-показателей подтверждает такую возможность.
Не отмечено влияния нейромидина на АД и ЧСС; НЯ в виде диспепсии были нетяжелыми и кратковременными. Анализ литературы по клиническому применению нейроми-дина показывает, что при его приеме не наблюдается побочных эффектов, обусловленных действием на н-холинергиче-ские синапсы (фасцикуляций, крампи). Все нежелательные эффекты (тошнота, головокружение, усиление перистальтики кишечника, учащение частоты дефекации) были обусловлены активацией м-холинергических синапсов [2, 8, 18]. В данном исследовании НЯ возникали достаточно часто (у 7 больных), однако всегда в начале лечения и проходили без отмены препарата за 7-14 дней. Все НЯ были связаны с учащением частоты дефекации без диареи. Анализ времени возникновения и длительности холинергических реакций при приеме нейромидина позволяет предложить титрование препарата до лечебной дозы, благодаря чему организм может адаптироваться к усилению холинергической активности. Подобная тактика применяется при использовании для лечения ДПН амитриптилина и габапентина и позволяет избежать или уменьшить выраженность НЯ.
Заключение
Проведенное исследование показало, что применение препаратов, улучшающих процессы регенерации и реиннервации (например, нейромидина), может быть включено в комплексную терапию ДПН наряду с патогенетическим лечением тиоктовой кислотой, танаканом, актовегином, тиамином и противоболевой симптоматической терапией. Вместе с тем существует необходимость в проведении рандомизированного контролируемого исследования по правилам надлежащей клинической практики для вынесения окончательного суждения по этому вопросу.
Литература
1. Аметов А. С., Строков И. А., Самигуллин Р. Р. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13. — № 6. — С. 339-343.
2. Батышева Т. Т., Костенко Е. В., Бойко А. Н. Комплексное лечение невропатии лицевого нерва с применением нейромидина и антиоксидантной терапии// Психиатрия и психофармакотерапия. — 2005. — Т. 6. — № 4. — С. 199-202.
3. Белова А. Н. Нейрореабилитация. — М., 2003. — 734 с.
4. Букатина Е. Е., Григорьева И. В., Сокольчик Е. И. Эффективность амиридина при сенильной деменции альцгеймеровского типа //Журнал невропатологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. — 1991. — № 9. — С. 53-58.
5. Букатина Е. Е., Смирнов О. Р., Григорьева И. В. Эффективность нейромидина при мультиинфарктной деменции // Социальная и клиническая психиатрия. — 1992. — Т. 2. — Вып. 2. — С. 126-133.
6. Вейн А. М. Вегетативные расстройства. Клиника, диагностика, лечение. — М.: МИА, 2003. — С. 44-102.
7. Гехт Б. М. Теоретическая и клиническая электромиография. — Л.: Наука, 1990. — С. 128.
8. Гехт Б. М. Нейромидин в лечении заболеваний периферического нейромоторного аппарата // Журнал современной медицины. — 2003. — № 2. — С. 3-5.
9. Дзяк Л. А., Зорин Н. А., Кириченко А. Г. и др. Результаты комплексного лечения больных с радикулопатией и радикулоише-мией, обусловленными патологией межпозвонковых дисков поясничного отдела позвоночника, с включением препарата «Нейромидин»// Украинский нейрохирургический журнал. — 2004. — № 4. — С. 98-101.
10. Дедов И. И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения// Сахарный диабет. — 1998. — № 1. — С. 7-18.
11. Горбачева Ф. Е., Зиновьева О. Е., Мохова О. И. и др. Течение дистальной симметричной невропатии у больных инсулин-независимым сахарным диабетом // Неврологический журнал. — 2003. — № 3 — С. 21-25.
12. Евтушенко С. К., Силенко Л. З., Голубева И. Н. и др. Нейромидин в терапии демиелинизирующих и аксональных полиневропатий у детей// В сб.: Неординарные (раритетные) синдромы и заболевания нервной системы у детей и взрослых: Мат-лы международной научно-практич. конференции. — Украина, Святогорск, 2003. — С. 331-334.
13. Захаров В. В. Когнитивные нарушения в неврологической клинике// Фарматека. — 2006. — № 7. — С. 37-43.
14. Лаврецкая Э. Ф. Нейромидин (амиридин). Новый тип лекарственных препаратов — стимуляторов нервной и мышечной систем. — Киев, 2005. — 40 с.
15. Марушкин Д. В., Ермакова Г. А., Григорова Л. Г. Применение ней-ромидина в комплексной терапии периферических нейропатий у подростков // Трудный пациент. — 2005. — Т. 1. — № 1. — С. 7-10.
16. Мкртумян А. Ф. Лечение сахарного диабета и его осложнений// Русский медицинский журнал. — 2002. — Т. 10. — № 17. — С. 773-777.
17. Моргоева Ф. Э., Аметов А. С., Строков И. А. Диабетическая энцефалопатия и полиневропатия: терапевтические возможности Актовегина // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13. — № 6. — С. 302-304.
18. Пономарев В. В., Ходулев В. И., Овсянкина Г. И. и др. Эффективность нейромидина в комплексном лечении двигательных и чувствительных нарушений при заболеваниях периферической нервной системы. — М., 2006. — 16 с.
19. Прихожан В. М. Поражение нервной системы при сахарном диабете. — М.: Медицина, 1981. — 296 с.
20. Санадзе А. Г., Касаткина Л. Ф., Самойлов М. И. Применение нейро-мидина в лечении заболеваний периферической нервной системы// Атмосфера. Нервные болезни. — 2003. — № 3. — С. 17-18.
21. Строков И. А., Баринов А. Н., Новосадова М. В. и др. Клинические методы оценки тяжести диабетической полиневропатии // Неврологический журнал. — 2000. — № 5. — С. 14-19.
22. Строков И. А., Ишунина А. М., Новосадова М. В. и др. Антиоксидантная терапия диабетической полиневропатии и ретинопатии у больных сахарным диабетом типа 2: эффективность танакана // Неврологический журнал. — 2003. — № 2. — С. 44-49.
23. Ametov A. S., Barinov A., Dyck P. J. et al. The sensory symptoms of diabetic polyneuropathy are improved with a-lipoic add// Diabetes Care, 2003; 26: 770-776.
24. Asbury A. K., Fields H. L. Pain due to peripheral nerve damage: An hypothesis // Neurology, 1984; 34:1587-1596.
25. Bril V. Role of electrophysiological studies in diabetic neuropathy // Can. J. Neurol. Sci., 1994; 21: 8-12.
26. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications // Nature, 2001; 414: 813-820.
27. Dyck P. J. B., Dyck P. J. Diabetic polyneuropathy// In: Diabetic neuropathy. 2nd ed. Eds: P. J. Dyck, P. K. Thomas. Philadelphia, W. B. Sauders, 1999: 255-278.
28. Giannini C., Dyck P. J. Pathologic alterations in human diabetic polyneuropathy // In: Diabetic neuropathy. Eds: P. J. Dyck, P. K. Thomas. W. B. Saunders company, 1999: 279-295.
29. Johnson F. N., Johnson R. D., Armer M. L. Gabapentin in neuropathic pain // Rev. Contemp. Pharmacother., 2001; 12: 125-211.
30. Morello C. M., Leckband S. G., Stoner C. P. et al. Randomized doubleblind study comparing the efficacy of gabapentin with amitriptyline on diabetic peripheral neuropathy pain// Arch. Intern. Med., 1999; 159:1931-1937.
31. Textbook of diabetic neuropathy // Studgart — New York — Thieme, 2003. Eds: F. A. Gries, N. E. Cameron, F. A. Low et al.: 394 p.
32. Sima A. A. F., Merry A. C., Levitan I. Increased regeneration in ARI-treated diabetic nerve is associated with up-regulation of IGF-1 and NGF receptors// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1997; 11: 60-62.
33. Vinic A., Pittenger G., Stansberry K. et al. Neurotrophic factors // In: Textbook of diabetic neuropathy. Eds: F. A. Gries, N. E. Cameron, P. A. Low et al. Thieme, 2003: 129-148.
34. Ziegler D., Reljanovic M., Mehnert H. et al. a-Lipoic add in the treatment of diabetic polyneuropathy in Germany: Current evidence from clinical trials// Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes, 1999; 107: 421-450.
35. Ziegler D., Hanefeld M., Ruhnau K. J. et al. Treatment of symptomatic diabetic peripheral neuropathy with anti-oxidant alpha-lipoic acid A 3-week multicenter randomized controlled trial (ALADIN Study) // Diabetologia, 1995; 38: 1425-1433. ■
