CC BY
203
© КОЗЛОВСКИЙ В.И., АКУЛЁНОК А.В., 2005
АКТИВАЦИЯ ЛЕЙКОЦИТОВ, РОЛЬ В ПОВРЕЖДЕНИИ ЭНДОТЕЛИЯ И РАЗВИТИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ ПАТОЛОГИИ
КОЗЛОВСКИЙ В.И., АКУЛЁНОК А.В.
УО «Витебский государственный ордена Дружбы народов медицинский университет»,
кафедра факультетской терапии
Резюме. Активация лейкоцитов способствует повреждению эндотелия, ухудшению реологических свойств крови, активации тромбоцитов и, в конечном итоге, нарушению микроциркуляции. Это содействует реализации патогенетических механизмов артериальной гипертензии (АГ) и поражению жизненно важных органов.
Проведенные эпидемиологические исследования показали, что при повышении числа лейкоцитов увеличивается риск развития ишемической болезни сердца. Нами установлено, что острые повышения артериального давления у больных АГ сопровождаются активацией лейкоцитов крови и достоверным повышением адгезивных и агрегационных свойств лейкоцитов (p<0,01). Повышение адгезии лейкоцитов коррелирует с увеличением числа циркулирующих в крови эндотелиоцитов - маркёра повреждения эндотелия (r=0,65; p<0,01). Обнаружена положительная корреляция между увеличением адгезивной активности лейкоцитов и повышением частоты развития событий, включающих инсульты, инфаркты миокарда и летальные исходы (r=0,51; p<0,01).
Однако адекватные подходы к коррекции функционального состояния лейкоцитов у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы до настоящего времени не разработаны.
Ключевые слова: артериальная гипертензия, активация, адгезия, агрегация лейкоцитов.
Abstract. Leukocyte activation facilitates endothelial damage, causes hemorheological abnormalities, enhances platelets activation and it results in microcirculation failure. Microcirculation failure is one of the pathogenic mechanisms of arterial hypertension leading to target organs damage.
Conducted epidemiological research revealed that the increasing number of leukocytes corresponded with the increased risk of ischemic heart disease development. We observed leukocyte activation and proved increase of adhesive and aggregative properties of leukocytes in patients with arterial hypertension having hypertensive crises (p<0,01). The positive correlation between increased adhesive activity of leukocytes and increased probability of myocardial infarction development, brain stroke development and death was revealed (r=0,42; p<0,01).
However, adequate approaches to functional leukocyte state correction in patients with cardiovascular diseases haven't been developed yet.
Введение
В настоящее время показано, что расстройства микроциркуляции являются важным фактором, приводящим к формированию повреждений жизненно важных органов и, в частности, инфаркту миокарда и инсульту у больных АГ [2]. В патогенезе расстройств микроциркуляции значительную роль играют повышения агрегации тромбоцитов и эритроцитов, снижение деформируемости эритроцитов,
Адрес для корреспонденции: 212022, г.Витебск, ул. Правды, 58-3-16, тел. 28-19-55 - Козловский В.И.
нарушение вязкостных свойств плазмы. Именно они наиболее изучены у больных сердечно-сосудистыми заболеваниями.
В последние годы всё более широко исследуется роль лейкоцитов в нарушении микроциркуляции и реологических свойств крови. Большое количество разнообразных рецепторов на мембранах лейкоцитов позволяет им активно реагировать на различные изменения гомеостаза. При этом активированные лейкоциты синтезируют и затем секретируют различные биологически активные вещества (метаболиты арахидоновой кислоты, факторы
роста, протеазы, активные формы кислорода, цитокины и др.), оказывающие влияние на сосудистую проницаемость, тонус сосудов, хемотаксис, повреждение тканей, тромбоз, ангиогенез. Лейкоциты также могут вызывать обструкцию микроциркуляторного русла на участке ишемии (leukocyte plugging) и дальнейшее снижение тканевого кровотока [44] вследствие относительно больших размеров, способности к агрегации между собой и адгезии к сосудистому эндотелию. Столь многостороннее участие лейкоцитов в микроциркуляции показывает актуальность изучения роли лейкоцитов в патогенезе артериальной гипертензии и её осложнений.
Активация лейкоцитов
Механизмы и факторы, обусловливающие активацию лейкоцитов, детально не исследованы. Отмечено, что её вызывают продукты бактерий, компоненты системы комп-
лемента (С ), продукты липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты (ЬТ В4), цитокины (интерлейкин-8) и другие факторы.
Активация лейкоцитов проходит ряд этапов (рис. 1):
1 этап. Связывание фактора со специфическим рецептором на мембране лейкоцита.
2 этап. Активация фосфолипазы С через активированный О-протеин.
3 этап. Увеличение поступления ионов Са2+ в клетку [14].
4 этап. Активация протеинкиназы С, что приводит к активации фосфорилирования клеточных белков [8].
5 этап. В активированных лейкоцитах происходит увеличение синтеза арахидоновой кислоты и её метаболитов, секреция лизосо-мальных ферментов, «окислительный взрыв». Экспрессия отрицательно заряженных рецепторов для муциноподобного гликопротеина 0034 эндотелиоцитов [48], молекул адгезии в2-интегринов и Ь-селектинов на поверхнос-
Рис. 1. Схема активации лейкоцитов (цифрами обозначены этапы активации лейкоцитов - см. в тексте).
ти лейкоцитов приводит к сокращению элементов цитоскелета, изменению формы лейкоцитов, что реализуется в виде их адгезии и агрегации [54].
В норме 3-5% лейкоцитов периферической крови группируются в агрегаты, в то время как при ряде патологических состояний этот показатель увеличивается до 45% [12]. Для межклеточного взаимодействия необходимо соединение рецептора с комплементарным лигандом. Этот механизм осуществляется благодаря взаимодействию надмембранных участков адгезивных молекул с последующей передачей сигналов внутрь клетки, изменением её формы и функций [3, 6].
Клетки эндотелия экспрессируют специфические трансмембранные протеины, основные два семейства которых составляют селек-тины и эндотелиальные иммуноглобулиноподобные белки. Селектины эндотелиоцитов включают Р-селектин (имеется также на тромбоцитах) и Е-селектин. К суперсемейству иммуноглобулинов принадлежат 1САМ-1 (межклеточная молекула адгезии-1), 1САМ-2 (межклеточная молекула адгезии-2), УСАМ-1 (молекула адгезии сосудистых клеток-1). 1САМ-2, УСАМ-1 распределяются на одних эндотелиальных клетках, 1САМ-1 - на эндотелиальных, эпителиальных клетках, активированных моноцитах, Т-лимфоцитах, натуральных киллерах.
В начальной стадии процесса адгезии к эндотелию (рис. 2) лейкоциты покидают осевой кровоток (маргинация лейкоцитов), происходит их роллинг вдоль эндотелия при участии Ь и Е-селектинов [42]. Селектины избирательно связывают сиализированные олиго-сахаридные эпитопы на поверхности лейкоцитов. Это взаимодействие замедляет движение лейкоцитов, заставляя их «катиться» по эндотелиальной поверхности. Воздействие ци-токинов на эндотелий усиливает экспрессию Е-селектина, а также 1САМ-1 и УСАМ-1. Гистамин, тромбин, фактор активации тромбоцитов увеличивают экспрессию Р-селектина. Е-селектин и СБ 34 эндотелиоцитов связываются соответственно с сиалил-Льюис Х-моди-фицированным протеином и Ь-селектином лейкоцитов. Прикрепившиеся к эндотелию
лейкоциты могут контактировать со свободными лейкоцитами через Ь-селектин, что приводит к повышению их содержания в очаге воспаления [62].
Следующая фаза адгезии лейкоцитов включает взаимодействие интегринов (лимфо-цит-ассоциированный антиген ЬЕЛ-1, макро-фагальный антиген-1 МЛС-1, «очень поздний антиген-4» УЬЛ-4) на поверхности активированных лейкоцитов с молекулами адгезии ІСЛМ-1, ІСЛМ-2, УСЛМ-1 на эндотелии [38]. Интегрины представляют собой трансмембранные гетеродимерные гликопротеины, которые экспрессируются на мембране лейкоцитов, но не связываются с соответствующими молекулами адгезии, пока лейкоциты не активируются хемотаксическими агентами или другими стимулами (часто продуцируемыми самими эндотелиоцитами). Затем интегрины подвергаются конформационным изменениям, необходимым для высокоафинного связывания с адгезивными молекулами. в2-интегрин ЬБЛ-1 находится на всех лейкоцитах, МЛС-1 - на моноцитах/макрофагах, нейтрофилах и натуральных киллерах. в1-интегрин УЬЛ-4 имеется на моноцитах, лимфоцитах, эозино-филах [3, 4, 6].
Наиболее важные факторы, влияющие на адгезию лейкоцитов, включают:
1. Биологически активные вещества, выделяемые активированным эндотелием в ответ на воспалительные стимулы [36] — цитокины (интерлейкин-1, фактор некроза опухо-ли-а), которые стимулируют экспрессию эндотелием молекул адгезии УСАМ-1 [33], ответственных за адгезию лейкоцитов к эндотелию [21]. Отмечено, что введение ангиотензина ІІ (А ІІ) в концентрации, не вызывающей констрикции микрососудов, значительно повышает поток «катящихся» лейкоцитов, их адгезию и эмиграцию без изменения поверхностной экспрессии СБ11 или Ь-селектина. Влияние АІІ на взаимодействие лейкоцитов с эндотелием опосредуется рецепторами АІІ и зависит от Р-селектина [50]. Тромбин также вызывает повышение роллинга и адгезии лейкоцитов. Введение антиагрегантов подавляло вызываемый тромбином роллинг, но не адгезию лейкоцитов [61]. Хемотаксические фак-
Рис. 2. Этапы взаимодействия лейкоцитов и эндотелия: роллинг, адгезия и трансмиграция
(пояснения см. в тексте).
торы увеличивают агрегацию лейкоцитов и их адгезивные свойства [46].
Оксид азота N О уменьшает адгезию лейкоцитов к эндотелию [30], тормозит трансэндотелиальную миграцию моноцитов [59]. Бра-дикинин предотвращает постишемические миграцию и адгезию лейкоцитов [51].
2. Гемодинамические факторы. Эффективность адгезии лейкоцитов к эндотелию зависит от соотношения сил связывания клеток и напряжения сдвига. Наиболее легко процесс адгезии происходит в посткапиллярных вену-лах, где напряжение сдвига ниже. С помощью
проточной системы для оценки адгезии лейкоцитов на Р-селектине показано, что при увеличении скорости сдвига адгезия снижалась [7]. Напряжение сдвига также модулирует экспрессию молекул адгезии эндотелиоцитами [58].
3. Повышение уровня внутриклеточного кальция необходимо для транспорта рецепторов адгезии на поверхность мембраны. Уве -личение содержания кальция в цитозоле активированных лейкоцитов обнаружено у больных АГ [14].
4. Оксидативный стресс непосредственно запускает активацию лейкоцитов и после-
дующую агрегацию и адгезию [19]. Окисленные липопротеины низкой плотности (о-ЛПНП) увеличивают адгезию лейкоцитов, их миграцию. Предварительная обработка моноклональными антителами против CD11/CD18, молекул-1 межклеточной адгезии, P- и L-се-лектина уменьшает влияние о-ЛПНП на адгезию лейкоцитов [34]. Установлена значительная корреляция между адгезией и агрегацией лейкоцитов и концентрацией холестерина (Хс) и ЛПНП [20]. Повышение уровня липопроте-инов высокой плотности (ЛПВП) ингибирует экспрессию молекул адгезии клетками эндотелия in vivo.
5. Реологические свойства эритроцитов. Повышение адгезии лейкоцитов коррелирует с увеличением агрегации эритроцитов [7], возможно, за счёт увеличения краевого стояния (маргинации) лейкоцитов и/или стабилизации их прикрепления (аттачмента) к эндотелию [28]. Формирование агрегатов эритроцитов в осевом кровотоке венул увеличивает радиальную миграцию лейкоцитов [47]. Эритроциты способствуют начальному взаимодействию лейкоцитов с эндотелием сосудов, увеличивая число столкновений лейкоцитов и частоту связывания с эндотелием, а также снижая скорость вращения лейкоцитов [45].
Роль активированных лейкоцитов в повреждении эндотелия
Повышенная активация лейкоцитов является фактором риска повреждения эндотелия и органной дисфункции. Активированные нейтрофилы могут нарушать функционирование микроциркуляторного русла за счёт повышения проницаемости эндотелия, адгезии лейкоцитов к эндотелию, образования в капиллярах «пробок» (plugg), высвобождения вазоактивных продуктов, деформации и компрессии капилляров вследствие интерстициального отёка, вызванного активными формами кислорода. Кроме снижения тканевой перфузии, активация лейкоцитов также приводит к повреждению эндотелия через высвобождение цито-токсических медиаторов - активных форм кислорода, лизосомальных ферментов, простано-идов [41]. Выявлено, что активированные по-
лиморфноядерные лейкоциты через генерацию свободных радикалов и секрецию протеаз вызывают ухудшение реологических свойств эритроцитов, увеличивая их агрегацию и снижая деформируемость [11], что может способствовать механическому повреждению эндотелия. Определено участие адгезированных лейкоцитов в ремоделирования миокарда и сосудов как за счёт выделяемых ферментов [55], так и при активации факторов, выделяемых эндотелием [52]. С помощью биохимического и непрямого иммунофлюоресцентного анализа было показано, что адгезия нейтрофилов приводит к разрыву комплекса эндотелиальных кадгеринов и потере их латеральной соединяющей функции [10]. Таким образом, адгезия лейкоцитов к эндотелию сопровождается повышением сосудистой проницаемости [17], в частности, для Хс-ЛПНП [25].
Часть адгезированных лейкоцитов попадает в субэндотелиальное пространство через эндотелиальные межклеточные соединения (рис. 2). В трансмиграции лейкоцитов участвуют молекулы адгезии, экспрессированные на лейкоцитах (Pj и в2 -интегрины, тромбоцитар-но-эндотелиальные молекулы адгезии 1 (PECAM-1) и CD47) и эндотелии (межклеточные молекулы адгезии 1 (ICAM-1, PECAM-1), интегрин-ассоциированный протеин (IAP) и другие факторы). Мигрировавшие моноциты и Т-лимфоциты участвуют в реализации воспаления, иммунитета, атерогенеза [18, 22].
Трансмиграцию лейкоцитов облегчают хемоаттрактантные цитокины (хемокины) - семейство структурно родственных низкомолекулярных белков [39]. Моноцитарный хемоат-рактантный протеин-1 (MCP-1), продуцируемый эндотелием в ответ на о-ЛПНП и другие стимулы, селективно ускоряет трансмиграцию моноцитов [49]. Лимфоцит-селективные хемо-кины (IP-10 (inducible protein 10), I-TAC (interferon-inducible T-cell a-chemoattractant), MIG (monokine induced by interferon-y)) увеличивают накопление лимфоцитов [40].
Нами исследованы адгезивные и агрега-ционные свойства лейкоцитарной суспензии и содержание циркулирующих в крови эндотелиоцитов (ЦЭК) у 185 больных АГ. Адгезию
лейкоцитов определяли на основании способности лейкоцитарной суспензии задерживаться пористыми фильтрами. Адреналин-индуци-рованную агрегацию лейкоцитов изучали методом [13] на агрегометре «СОЛАР». Число ЦЭК определяли по методу [26]. Установлено, что острые повышения артериального давления сопровождаются активацией лейкоцитов крови и повышением адгезивных и агре-гационных свойств лейкоцитов по сравнению со здоровыми людьми (p<0,01). Повышение адгезионной способности активированных нейтрофилов также отмечено у больных АГ в исследованиях Шляхто Е.В. и соавт. [5]. Повышение адгезивных свойств лейкоцитов у больных артериальной гипертензией коррелировало с увеличенным содержанием циркулирующих в крови эндотелиоцитов (r=0,65; p<0,01), что подтверждает участие активированных лейкоцитов в повреждении эндотелия.
Клинические аспекты активации лейкоцитов
Проведенные эпидемиологические исследования показали, что при повышении числа лейкоцитов (в особенности нейтрофилов) увеличивается риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) [57]. При исследовании больных АГ без признаков ИБС установлено, что уровень лейкоцитов в крови ассоциирован с такими факторами риска атеросклероза, как гипергликемия (p<0,001), количество выкуриваемых сигарет (p<0,004), плазменный уровень фибриногена (p<0,008) и азотемия (p<0,009) [15].
В исследовании APSIS (The Angina Prognosis Study in Stockholm) установлено, что содержание лейкоцитов в крови больных со стабильной стенокардией напряжения наряду с концентрацией фибриногена являются независимыми предикторами сердечно-сосудистой летальности и нефатальных инфарктов миокарда [24]. У пациентов с нестабильной стенокардией увеличение лейкоцитов в крови также ассоциируется с плохим прогнозом [37]. У больных нестабильной стенокардией происходит структурная перестройка углеводных де-
терминант гликопротеиновых рецепторов, приводящая к увеличению лектининдуциро-ванной агрегации нейтрофилов [1]. При исследовании 486 больных ИБС (диагноз подверж-дён при коронарной ангиографии) продемонстрировали положительную корреляцию между количеством лейкоцитов и тяжестью коронарного атеросклероза (p=0,004) [29].
У больных инфарктом миокарда относительная нейтрофилия ассоциируется с ранним развитием сердечной недостаточности [32].
Нами установлено, что при увеличении адгезивной активности лейкоцитов у больных АГ достоверно повышается частота развития событий, включающих инсульты, инфаркты миокарда и летальные исходы (r=0,51; p<0,001).
Основным механизмом, приводящим к развитию острых коронарных событий (нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда и внезапной смерти), является повреждение атеросклеротической бляшки в результате ее воспаления и разрыва с последующим тромбооб-разованием. В формировании повреждения эндотелия и нестабильной атеросклеротической бляшки активно участвуют макрофаги и Т-лимфоциты, количество которых коррелирует с тяжестью проявлений ИБС [60].
Выраженность реперфузионно-индуци-рованной адгезии и миграции лейкоцитов положительно коррелирует с продолжительностью ишемии [31]. При этом ускоряется локальный тромбоз, связанный с экспрессией тканевого фактора лейкоцитами, а также создаются условия для формирования микроагрегатов лейкоцитов [43]. Это может приводить к окклюзии сосудов (microvascular plugging) и феномену «no-reflow», что усугубляет развитие некроза миокарда [42]. Увеличение адгезии и агрегации лейкоцитов соответствует расширению зоны инфаркта миокарда [56]. Лейкоцитоз у больных с острым инфарктом миокарда увеличивает частоту рестеноза после ангиопластики [63]. Установлено, что уровень лейкоцитов в крови больных атеросклерозом является независимым предиктором острого инфаркта миокарда (повышение риска в 4.08 раза, 95% доверительный интервал 1.73-9.63).
Выявление повышенных показателей МВ-фракции КФК и уровня лейкоцитов более специфично для инфаркта миокарда, чем изолированное повышение МВ-фракции креатин-фосфокиназы (МВ-КФК) [23].
У больных ишемическим инсультом, особенно при тяжелых поражениях мозга, обнаружено увеличение количества и степени агрегации лейкоцитов. Агрегация лейкоцитов была достоверно больше на 2-4 день от начала инсульта у больных с более тяжёлым течением заболевания (р<0,05) [53]. Накопление полиморфноядерных лейкоцитов в зоне инфаркта мозга прогрессивно увеличивалось в течение 6-24 часов от начала заболевания, достигая максимального значения на 6-9 сутки. Быстрый темп накопления лейкоцитов ассоциировался с более плохим неврологическим прогнозом и большим объёмом повреждения [9]. Лейкоциты вносят существенный вклад в реперфузионный синдром при инсульте [27]. Показано, что полиморфноядерные лейкоциты участвуют в процессах лизиса тромба в связи с активацией протеолитической деградации фибрина и системы плазминогена. При остром ишемическом инсульте по сравнению с контролем снижен как спонтанный так и лей-коцит-индуцированный лизис [35]. Количество лейкоцитов у больных инсультов является независимым предиктором 30-дневной летальности (повышение риска в 1.03 раза, 95% доверительный интервал 1.01-1.05) [16].
Выводы
Таким образом, лейкоциты вносят существенный вклад в «гемореологический гомеостаз», прежде всего, за счёт тесной функциональной интеграции с эритроцитами, тромбоцитами и эндотелиоцитами. Активация лейкоцитов под воздействием различных факторов, имеющих место у больных артериальной гипертензией и ИБС, сопровождается закономерным повышением адгезионно-агрегацион-ного потенциала лейкоцитов и нарушением их интеграции с другими клетками крови и эндотелием. При этом происходит повреждение эндотелия сосудов, появляются нарушения микро- и макроциркуляции в коронарных, це-
ребральных сосудах. Следует отметить, что адекватные подходы к коррекции функционального состояния лейкоцитов у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы, в частности артериальной гипертензией, до настоящего времени не разработаны.
Литература
1. Воскобой И.В., Киричун В.Ф., Ребров А.П. Лек-тининдуцированная агрегация нейтрофильных гра-нулоцитов у больных нестабильной стенокардией // Клин. лаб. диагн. - 2002. - № 6. - С. 23-34.
2. Козловский В.И., Баркун С.П. Способ и устройство для определения деформируемости эритроцитов // Здравоохранение Беларуси. - 1994. - № 1. -С. 63-64.
3. Пальцев М. А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. Медицина. - 1995. -С. 26.
4. Хиллис Г.С., Маклеод А.М. Роль интегриновых ре-
цепторов адгезии при заболеваниях почек // Нефрология. -1997. - № 1.- Т. 1. -С. 11-26.
5. Шляхто Е.В., Моисеева О.М., Лясникова Е.А. и со-
авт. Реологические свойства крови и функции эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология.- 2004. - № 4. - С. 20-23.
6. Шубич М.Г, Авдеева М.Г, Вакуленко А. Д. Адгезивные межклеточные взаимодействия // Арх. Патологии. -1997.- № 6.- Т. 59.-С. 3-9.
7. Abbitt K.B, Nash G.B. The influence of haematological and rheological properties of the blood on leukocyte adhesion, studied in a whole blood, in vitro flow system // J. Physiol. Proc.- 2000. - P. 142-143.
8. Abramson S.B, Weissmann G. The mechanisms of action
of nonsteroidal antiinflammatory drugs // Arthritis. Rheum. - 1989. - № 32. - Р. 1-9.
9. Akopov S.E, Simonian N.A, Grigorian G.S. Dynamics of polymorphonuclear leukocyte accumulation in acute cerebral infarction and their correlation with brain tissue damage // Stroke. - 1996. -V. 27(10). -P. 1739-
43.
10. Allport J.R, Ding H, Collins T, et al. Endothelial-dependent mechanisms regulate leukocyte transmigration: a process involving the proteasome and disruption of the vascular endothelial-cadherin complex at endothelial cell-to-cell junctions // J. Exp. Med. - 1997. -V. 186(4). -P. 517-527.
11.Baskurt O.K, Meiselman H.J. Activated polymorphonuclear leukocytes affect red blood cell aggregability // J. Leukoc. Biol. - 1998. - V 63. - № 1. -Р. 89-93.
12. Berliner S, Fucks J, Seligsohn U. et al. Possible role of fibrinogen in the aggregation of white blood cells // Thrombosis and hemostasis. - 1987. -V. 58. - P. 749752.
13. Born G. V. R. Aggregation of blood platelets by
adenosine diphosphate and its reversal // Nature. -1962. - V. 194. - P. 927-929.
14. Caimi G, Lo-Presti R, Canino B. et al. Essential
hypertension: leukocyte rheology and
polymorphonuclear cytosolic Ca2+ content at baseline and after activation // Clin. Hemorheol. Microcirc. -
1998. -V. 19. -№ 4. -R 281-9.
15. Capuano V, Lamaida N, Mazzotta G, et al. Relation between white blood cell count and several risk factors for coronary heart disease in patients with systemic hypertension // G. Ital. Cardiol. - 1998. -V 28(5). - P 530-5.
16. Czlonkowska A, Ryglewicz D, Lechowicz W. Basic analytical parameters as the predictive factors for 30-day case fatality rate in stroke // Acta. Neurol. Scand.
- 1997. -V 95(2). -P. 121-4.
17. Del-Maschio A, Zanetti A, Corada M, et al. Polymorphonuclear leukocyte adhesion triggers the disorganization of endothelial cell-to-cell adherens junctions // J. Cell. Biol. - 1996. -V. 135(2). -P. 497510.
18. Emeson E.E, Robertson A.L Jr. T lymphocytes in aortic and coronary intimas // Am. J. Pathol. -1988. -V 130. -P. 369-376.
19. Fraticelli A, Serrano C.V, Bochner B.S. et al. Hydrogen peroxide and superoxide modulate leukocyte adhesion molecule expression and leukocyte endothelial adhesion // Biochim. et biophys. acta. Mol. Cell Res. -1996. - V. 3. - P. 251-259.
20. Fusman R, Rotstein R, Berliner S. et al. The concomitant appearance of aggregated erythrocytes, leukocytes and platelets in the peripheral blood of patients with risk factors for atherothrombosis // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2001. - V. 25. - № 3, 4. - Р 165-173.
21. Fuster V, Badimon L, Cohen М. et al. Insight into the pathogenesis of acute ischemic syndromes // Circulation. - 1988. - V. 77. - Р 1213-1220.
22. Gimbrone M. Jr, Cybulsky M.I, Kume N, et al.
Vascular endothelium: An integrator of
pathophysiological stimuli in atherogenesis // Ann. NY. Acad. Sci. - 1995. -V. 748. -P. 122-131.
23. Green S.M, Vowels J, Waterman B, et al. Leukocytosis: a new look at an old marker for acute myocardial infarction // Acad. Emerg. Med. - 1996. -V. 3(11). -P 1034-41.
24. Held C, Hjemdahl P, Hakan-Wallen N. Inflammatory and hemostatic markers in relation to cardiovascular prognosis in patients with stable angina pectoris. Results from the APSIS study. The Angina Prognosis Study in Stockholm // Atherosclerosis. - 2000. -V 148(1). -P. 179-88.
25. Herrmann R.A, Malinauskas R.A, Truskey G.A. Characterization of sites with elevated LDL permeability at intercostal, celiac, and iliac branches of the normal rabbit aorta // Arterioscler. Thromb. -1994. -V. 14. -P. 313-323.
26. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of
vessel wall lesions // Physiol. Bohemoslov. - 1978. -V. 27, № 2. - P 140 - 144.
27. Jean W.C, Spellman S.R, Nussbaum E.S, et al. Reperfusion injury after focal cerebral ischemia: the role of inflammation and the therapeutic horizont // Neurosurgery. - 1998. -V. 43(6). -P 1382-96.
28. Katherine B, Abbitt and Gerard B. Nash. Rheological properties of the blood influencing selectin-mediated adhesion of flowing leukocytes // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2003. - V. 285. - P. H229-H240.
29. Kawaguchi H, Mori T, Kawano T, et al. Band neutrophil
count and the presence and severity of coronary atherosclerosis // Am. Heart. J.- 1996.-V. 132(1Pt 1).
- P. 9-12.
30. Kubes P, Suzuki M, Granger D.N. Nitric oxyde: An endogenouse modulator of leukocytes adhesion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. -V. 88. -P. 4651-4655.
31. Kurose I, Anderson D.C, Miyasaka M. et al. Molecular determinants of reperfusion-induced leukocyte adhesion and vascular protein leakage // Circulation Research. - V. 74. - P. 336-343.
32. Kyne L, Hausdorff J.M, Knight E, et al. Relative neutrophilia on admission to the hospital in patients with AMI is significantly associated with the early development of CHF // Am. Heart. J. - 2000. -V. 139(1 Pt 1). - P. 32-4.
33. Libby P, Aikawa M, Kinlay S. et al. Lipid lowering improves endothelial function // Int. J. Cardiology. -2000. - V. 74 (Suppl. l). - P. 3-10.
34. Liao L, Starzyk R.M, Granger D. Neil. Molecular determinants of oxidized low-density lipoprotein-induced leukocyte adhesion and microvascular dysfunction // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vasc. Biol. -1997. - V. 3. - P. 437-444.
35. Lichy C, Wagner S, Hacke-W, et al. Thrombolytic properties of leukocytes from peripheral blood in healthy subjects and in patients with acute cerebral ischemia // Thromb. Res. - 2000. -V. 98(1). -P. 2937.
36. Lipowsky H.H., Mulivor A. Assessment of the relative contribution of leukocytes and endothelium to their adhesive interactions by intravital microscopy in the mesentery of the rat // Biorheology. - 1999. - V. 1-2. - P
58.
37. Lloyd-Jones D.M, Camargo C.A Jr, Giugliano R.P, et al. Effect of leukocytosis at initial examination on prognosis in patients with primary unstable angina // Am. Heart J. - 2000. -V. 139(5). -P. 867-73.
38. Lodish H, Baltimire D. et al. // Molecular Cell Biology.-New York. - 1995.- P. 1150-1155.
39. Luster A.D. Chemokines—chemotactic cytokines that mediate inflammation // N. Engl. J. Med. - 1998. - V. 338. -P. 436-445.
40. Mach F, Sauty A, Iarossi A, et al. Differential expression
of three T lymphocyte-activating CXC chemokines by human atheroma-associated cells // J. Clin. Invest. -
1999. - V. 104. -P. 1041-1050.
41. Mazzoni M.C, Schmid-Schonbein G.W. Mechanisms and consequences of cell activation in the
microcirculation // Cardiovasc. Res. - 1996. - V. 32(4). -P. 709-719.
42. McEver R.P, Moore K.L, Cummings R.D. Leukocyte trafficking mediated by selectin-carbohydrate interactions // J. Biol. Chem. - 1995. - V. 270. -P. 11025.
43. Mehta J, Dinerman J, Mehta P. et al. Neutrophil function in ischemic heart disease // Circulation. - 1989. - V. 79. - P. 549-56.
44. Meisel S.R, Shapiro H, Radnay J, et al. Increased expression of neutrophil and monocyte adhesion molecules LFA-1 and Mac-1 and their ligand ICAM-1 and VLA-4 throughout the acute phase of myocardial infarction: possible implications for leukocyte aggregation and microvascular plugging // J. Am. Coll. Cardiol. - 1998. -V. 31(1). -P. 120-5.
45. Munn L.L, Melder R.J. and Jain R.K. Role of erythrocytes in leukocyte-endothelial interactions: Mathematical model and experimental validation // Biophys. J. - 1996. - V. 1. - P. 466-478.
46. O’Flaherty J.T, Kreutzer D.L and Ward P.A. Chemotactic factor influences on the aggregation, swelling, and foreign surface adhesiveness of human leukocytes // Am. J. of Pathology. - V. 90. - R 537550.
47. Pearson M.J. and Lipowsky H.H. Influence of erythrocyte aggregation on leukocyte margination in postcapillary venules of rat mesentery // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. - 2000. - V. 279. - P. H1460-H1471.
48. Rieu P, Porteu F, Bessou G. et al. Human neutrophil release their major membrane sialoprotein Leukosialin CD34 during cell activation // Euro. J. Immunol. - 1992. -V. 22(11). -P. 3021-6.
49. Rollins B.J, Yoshimura T, Leonard E.J, et al. Cytokine-activated human endothelial cells synthesize and secrete a monocyte chemoattractant, MCP-1/JE // Am. J. Pathol. -1990. -V. 136. -P. 1229-1233.
50. Sanz M.J, Piqueras L, Alvarez A. et al. Angiotensin II induces leukocyte rolling, adhesion and emigration within the rat mesenteric microcirculation // Meth. and Find. Exp. and Clin. Pharmacol. - 1999. - V. 32. - P.
38.
51. Shigematsu S, Ishida S, Gute Dean C. et al. Bradykinin prevents postischemic leukocyte adhesion and emigration and attenuates microvascular barrier disruption // Am. J. Physiol. - 1999. - V. 1. - P. H161-H171.
52. Schwartz J.D, Monea S, Marcus S.G, et al. Soluble factor(s) released from neutrophils activates endothelial
cell matrix metalloproteinase-2 // J. Surg. Res. - 1998. -V 76(1). - P. 79-85.
53. Silvestrini M, Pietroiusti A, Troisi E. et al. Leukocyte count and aggregation during the evolution of cerebral ischemic injury // Cerebrovasc. Dis. - 1998. - V 8(6).
- P. 305-9.
54. Simons S.I, Chambers J.D, Butcher I.C, Sclar L.A. Neutrophil aggregation is b2-integrin and L-selectin in blood and isolated cells // J. Immunol. - 1992. -V 149(8). -P. 2765-71.
55. Skold C.M, Liu X, Umino T, et al. Human neutrophil elastase augments fibroblast-mediated contraction of released collagen gels // Am. J. Respir. Crit. Care. Med.
- 1999. -V 159(4 Pt 1). -P. 1138-46.
56. Solodky A, Berliner S, Zafrir N, et al. Increased adhesiveness of peripheral blood leukocytes corresponds to the appearance of expansion following anterior wall myocardial infarction // Clin. Cardiol. -1996. -V. 19(2). -P. 102-4.
57. Sweetnam P.M, Thomas H.F, Yarnell J.W, et al. Total and differential leukocyte counts as predictors of ischemic heart disease: the Caerphilly and Speedwell studies // Am. J. Epidemiol.- 1997. -V. 145(5). - P. 416-21.
58. Tsao P.S, Buitrago R, Chan J.R. et al. Fluidflow inhibits endothelial adhesiveness: Nitric oxide and transcriptional regulation of VCAM-1 // Circulation.
- 1996 -V. 94. -P. 1682.
59. Tsao P.S, Niebauer J, Buitrago R. et al. Reaven interaction of diabetes and hypertension on determinants of endothelial adhesiveness // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. -1998.- V 18. - P. 947-953.
60. Van der Wal A.C, Becker A.E., van der Loos C.M. et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterised by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology // Circulation. — 1994. -V. 89. -P. 36-44.
61. Vergnolle N, Hollenberg M.D, Wallace J.L. New insights in the thrombin-induced mechanism of rolling and adhesion of leukocytes // Gen. Pharmacol. Vasc. Syst. - 2000. - V. 4. - P. 283-284.
62. Walcheck B, Moore K.L., McEver R.P. et al. Neutrophil-
neutrophil interactions under hydrodynamic shear stress involve L-selectin and PSGL-1: A mechanism that amplifies initial leukocyte accumulation on P-selectin in vitro // J. Clin. Invest. - 1996. -V. 98. - P. 1081.
63. Zanini R, Curello S, Bonandi L, et al. Etiopathogenesis of acute myocardial infarction: role of early leukocytosis // Cardiologia. - 1998. -V 43(9). -P. 925-
31.
nocmynuna 21.03.2005 г. npuwma 6 nenamb 23.06.2005 г.
