CC BY
40
АКТГ-ЭКТОПИРОВАННЫЙ СИНДРОМ (клиническое наблюдение)
М.Г. Павлова1, С.С. Харнас2, Л.И. Ипполитов2, А.В. Егоров2, Д.Е. Колода1, Г.В. Полунин2, П.Г. Зыкова1, П.Л. Янкин2, Л.Е. Гуревич3, Р.Ю. Волков4, Э.З. Рабинович4
1Кафедра и клиника эндокринологии, 2кафедра и клиника факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова; 3МОНИКИ им. М.Ф. Владимирского, 4ЗАО «Фарм-Синтез», Москва
Контакты: Мария Геннадьевна Павлова pavlova@izmaylovo.ru
Введение
Согласно современным представлениям, практически во всех органах и тканях присутствуют клетки диффузной нейроэндокринной системы. Опухоли, развивающиеся из этих клеток, нередко оказываются гормонально-активными. Общепризнанным для определения подобных образований служит термин «ней-роэндокринные опухоли» (НЭО) [1—9]. НЭО способны секретировать широкий спектр гормонов и биологически активных веществ. Одним из вариантов клинического проявления НЭО является АКТГ-эктопирован-ный синдром, который до настоящего времени остается наиболее сложной для дифференциальной диагностики и лечения формой эндогенного гиперкортициз-ма. В основе заболевания лежит гиперсекреция корти-котропин-рилизинг-гормона (КРГ) и/или адренокор-тикотропного гормона (АКТГ) в эктопированной опухоли (находящейся вне гипофиза), что приводит к развитию повышенной функциональной активности клеток коры надпочечников и их гиперплазии.
По данным разных авторов, эктопическая продукция АКТГ регистрируется в 8—15% случаев ги-перкортицизма и чаще встречается у мужчин в возрасте от 20 до 40 лет. Значительно реже диагностируют эктопическую секрецию КРГ (менее 1% всех случаев АКТГ-зависимого синдрома Кушинга).
В подавляющем большинстве наблюдений источником эктопической продукции АКТГ являются кар-циноидные опухоли бронхов (36—46%), мелкоклеточный рак легких (18—20%), опухоли средостения (10—12%), медуллярный рак щитовидной железы (3—7%), феохромоцитома и опухоли поджелудочной железы (9—23%). Кроме того, отдельные наблюдения свидетельствуют о возможности развития АКТГ-про-дуцирующей опухоли в любом органе [5—9].
Как правило, клинические проявления гиперкор-тицизма, обусловленного АКТГ-эктопированным синдромом, очень яркие. Нередко предварительный диагноз можно поставить уже при первом осмотре пациента. Для таких больных характерна быстрая манифестация заболевания с развитием чрезвычайно тяжелых нарушений во всех органах и системах, обусловленных катаболическим действием стероидных
гормонов, сопутствующими нарушениями электролитного и углеводного обмена, иммунодепрессией, артериальной гипертензией (АГ), сердечной недостаточностью, стероидной энцефалопатией, остеопоро-зом. Из специфических признаков следует отметить прогрессирующую мышечную слабость, гиперпигментацию кожных покровов, склонность к развитию психозов. Помимо признаков, возникших в результате действия глюкокортикоидов, в клинической картине могут присутствовать симптомы, вызванные особенностями локализации опухоли, — кровохарканье при опухоли бронхов, потеря зрения при АКТГ-продуцирующей опухоли сетчатки и т.д.
Выявление АКТГ-эктопированного синдрома нередко связано со значительными трудностями как лабораторной, так и топической диагностики.
Как известно, проведение гормональных исследований при синдроме эндогенного гиперкортициз-ма преследует следующие цели: 1) доказать или опровергнуть АКТГ-зависимый характер заболевания и 2) дифференцировать случаи гипофизарной и эктопической продукции АКТГ.
Для этого предложены многочисленные функциональные пробы, наиболее известными из которых являются большой дексаметазоновый тест, оценка суточного ритма секреции АКТГ и кортизо-ла, проба с КРГ, подробно описанные в клинических руководствах.
Следует учитывать, что приблизительно в 50% случаев АКТГ-эктопированный синдром обусловлен опухолями, чувствительными к веществам, применяемым для проведения функциональных проб. Также отметим, что функциональная активность АКТГ-продуцирующей опухоли может носить цикличный характер. Таким образом, результаты лабораторных тестов, используемых для дифференциальной диагностики различных форм гиперкорти-цизма, не всегда однозначны, а их интерпретация порой оказывается ошибочной [1].
Топическая диагностика АКТГ-эктопированно-го синдрома не менее трудна. Эктопированные опухоли могут быть настолько малы, что не представляется возможным выявить их даже с помощью таких
современных методов, как компьютерная (КТ) или магнитно-резонансная томография (МРТ).
В ряде случаев приходится выполнять флебографию с селективным забором проб венозной крови из зон интереса (нижние каменистые синусы, яремные вены, система воротной вены, протоки верхней и нижней полых вен и др.). Однако проведение этого метода сопряжено с высоким риском осложнений, связанных с инвазивностью исследования, а также большой лучевой нагрузкой на больного и персонал.
В 90-х годах прошлого века в клиническую практику вошел новый метод, позволяющий локализовать АКТГ-продуцирующие опухоли — сцинтиграфия со-матостатиновых рецепторов. Он основан на связывании меченных радиоактивными изотопами аналогов соматостатина с соматостатиновыми рецепторами НЭО [2]. Чувствительность метода в топической диагностике АКТГ-эктопированного синдрома по разным оценкам составляет от 33 до 80% [5].
В нашей стране до недавнего времени настоящая методика не применялась. Лишь в 2006 г. сцинтиграфия с препаратом Октреотид ш1п, производства ЗАО «Фарм-Синтез», Москва, стала использоваться в российской клинической практике.
Сцинтиграфия соматостатиновых рецепторов, как правило, позволяет выявить опухоли размером более 1 см. Наименьшая АКТГ-секретирующая опухоль, найденная с помощью данного метода (доза 185 МБк), - 0,6 см [6].
В то же время следует помнить, что сцинтигра-фия соматостатиновых рецепторов может давать и ложноположительные результаты при фолликулярной аденоме щитовидной железы, воспалительных заболеваниях, радиационном фиброзе, добавочной селезенке. В литературе зафиксировано несколько случаев, когда после первого исследования отмечался отрицательный результат, тогда как повторное исследование позволяло обнаружить опухоль. Это говорит о необходимости проведения повторного сканирования при сохранении подозрений на эктопическую секрецию АКТГ.
Таким образом, для топической диагностики АКТГ-эктопированного синдрома в настоящее время наиболее целесообразно использовать стандартное КТ/МРТ-исследование в сочетании со сцинти-графией соматостатиновых рецепторов. Если опухоль обнаружить не удается, следует повторить обследование через 6-12 мес [5].
Методом выбора в лечении АКТГ-эктопирован-ного синдрома является радикальная операция. К сожалению, она не всегда осуществима в связи с метастатическим процессом (при этом допускается выполнение циторедуктивного вмешательства). При невозможности точно установить местонахождение опухоли патогенетически оправдано проведение двусторонней адреналэктомии [1].
В качестве предоперационной подготовки и для консервативного лечения неоперабельных случаев АКТГ-эктопированного синдрома применяют ингибиторы стероидогенеза (кетоконазол, аминоглутетимид, митотан и др.), устраняющие гиперкортизолемию.
Предложено несколько схем химиотерапии (ХТ) АКТГ-продуцирующих злокачественных опухолей. Однако ни одна из них не отвечает современным принципам ХТ-лечения, подразумевающего сочетание положительного прогностического результата с минимальным побочным действием. Поэтому применение ХТ у данной категории больных ограничено.
Вместе с тем, учитывая, что клетки НЭО экспрес-сируют на своей поверхности большое количество рецепторов к различным нейроэндокринным пептидам, в том числе к соматостатину, значительный интерес представляет проведение биотерапии аналогами соматостатина (октреотид и др.). По предварительным данным, результатом действия октреотида являлось снижение гормональной и пролифератив-ной активности опухолей. Однако опыт биотерапии при АКТГ-эктопированном синдроме невелик и включает описание единичных случаев [8].
Приведенный ниже клинический случай наглядно демонстрирует проблемы, возникающие при диагностике и лечении этого достаточно редкого заболевания.
Больная К.1, 57лет, наблюдается в клинике эндокринологии и клинике факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко ММА им. И.М. Сеченова с ноября 2005г.
При поступлении больная предъявляла жалобы на выраженную общую слабость, мышечные судороги, повышение артериального давления — АД (максимально до 250/140ммрт. ст.), боли в коленных и тазобедренных суставах, поясничном отделе позвоночника, выраженные отеки ног, периодические головные боли, нарушение сна.
Из анамнеза известно, что в возрасте 19лет пациентка перенесла легочную форму туберкулеза, успешно пролеченного противотуберкулезными препаратами. С 27 лет больная отмечала повышение АД до 170/100 мм рт. ст., для его снижения эпизодически принимала гипотензивные препараты. Согласно представленным фотографиям (рис. 1), клинические признаки гиперкорти-цизма (центрипетальное ожирение, матронизм) появились в возрасте 48—50лет. С 51 года — стойкая АГсма-ксимальным повышением уровня АД до 250/140 мм рт. ст. В возрасте 52 лет при стационарном обследовании по поводу АГ выявлено новообразование левого надпочечника. Поставлен диагноз «синдром Иценко—Кушинга» (кортикостерома левого надпочечника) и выполнена левосторонняя адреналэктомия (гистологически — тем-ноклеточная аденома; при повторном исследовании препаратов в ММА им. И.М. Сеченова — гиперплазия пуч-
1 На публикацию клинического наблюдения было получено письменное согласие пациентки.
Рис. 1. Больная К., 56лет, до операции: а — вид сбоку; б — вид спереди; в — лицо
кового и сетчатого слоев коры). После операции АД полностью не нормализовалось, но снизилось до уровня 140—150/80—90ммрт. ст. В течение одного года самочувствие оставалось удовлетворительным.
В дальнейшем у пациентки вновь отмечено повышение АД до 200/100 мм рт. ст., возобновление симптомов заболевания.
В октябре 2005 г. больная госпитализирована в клинику эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова. При поступлении наблюдались гиперпигментация открытых участков кожи, центрипетальное ожирение (индекс массы тела — ИМТ — 37,4 кг/м2), матронизм, багровые стрии на животе, пастозность голеней, атрофия мышц конечностей, снижение мышечной силы рук и ног. Число дыхательных движений — 18 в минуту. Дыхание везикулярное, хрипов нет. АД — 200/100мм рт. ст. Частота сердечных сокращений — 60 уд/мин.
В крови выявлены умеренный лейкоцитоз до 11 х 109 (норма 4—9 х 109)/л, повышение уровня гемоглобина до 158 (120—140) г/л, дислипидемия — липопротеиды низкой плотности — 150,4 (113—131) мг/дл; уровень общего белка, альбумина, электролитов, глюкозы — в пределах нормы.
При гормональном исследовании крови зафиксировано повышение уровней АКТГ до 37 (0—10,2) пмоль/л и кортизола до 957 (119—618) нмоль/л. Суточная экскреция свободного кортизола с мочой — 620,4 (120—400) нмоль/сут. Большая дексаметазоновая проба — отрицательная (снижение уровня кортизола крови на 30% от исходного). При МРТ головного мозга с контрастным усилением изменений гипофиза не выявлено.
При мультиспиральной КТ (МСКТ) грудной клетки на границе 9-го и 10-го сегментов левого легкого было обнаружено периферическое образование мягкоткан-ной плотности, диаметром 12 мм, с четкими конту-
рами, однородной структуры (рис. 2 и 3). На этом же уровне субплеврально выявлено аналогичное образование размером 10 мм, а также 3 мягкотканных очага диаметром 4мм, с четкими контурами, в 10-м сегменте — немногочисленные мелкие очаги размером до 2 мм. Убедительных данных, подтверждающих накопление контрастного препарата очагами, не получено. При МСКТ брюшной полости наблюдались признаки диффузной гиперплазии правого надпочечника, левый надпочечник был оперативно удален ранее.
Для уточнения диагноза и решения вопроса об оперативном лечении пациентка была переведена в клинику факультетской хирургии им. Н.Н. Бурденко.
Проведено обследование, включавшее эзофагогастро-дуоденоскопию, колоноскопию, маммографию, ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы и органов малого таза, КТ органов брюшной полости и грудной клетки с внутривенным контрастированием, бронхоскопию с цитологическим исследованием материала бронхо-альвеолярного лаважа. НЭО в желудочно-кишечном тракте, поджелудочной железе, надпочечниках, молочных железах, щитовидной железе не обнаружены.
Таким образом, в ходе проведенного обследования выявлены признаки гиперплазии коры правого надпочечника, отсутствие рецидива со стороны удаленного левого надпочечника, высокий уровень АКТГ в плазме крови, отрицательный результат большой дексаме-тазоновой пробы, отсутствие МРТ-признаков аденомы гипофиза. Вышеперечисленные факты позволяли предполагать наличие у больной АКТГ-эктопирован-ной формы эндогенного гиперкортицизма.
Учитывая указание в анамнезе на перенесенный туберкулез, отсутствие на тот момент возможности проведения сцинтиграфии соматостатиновыхре-
Рис. 2. МСКТорганов грудной клетки с внутривенным контрастированием. Стрелками указаны опухолевые очаги нижней доли левого легкого до операции (ноябрь 2005 г.)
Рис. 3. КТ органов брюшной полости с внутривенным контрастированием до опе рации (ноябрь 2005 г.). Стрелкой указан гиперплазированный правый надпочечник (левый надпочечник ранее удален)
цепторов, изменения в нижней доле левого легкого можно было рассматривать не только как НЭО, обусловливающие эктопическую продукцию АКТГ, но и как туберкулемы либо первично-множественные злокачественные гормонально-неактивные опухоли нижней доли левого легкого. На основании этих данных хирургическое вмешательство оставалось единственной возможностью верифицирования диагноза.
В качестве предоперационной подготовки в клинике проводилась терапия ингибиторами стероидогенеза (мамомит 1000 мг/сут).
Операция состоялась 8.12.2005г. При интраопера-ционной ревизии на границе 9-го и 10-го сегментов обнаружена субплеврально расположенная плотная опухоль диаметром около 1,5 см с втяжением плевры. На висцеральной, костальной и медиастинальной плевре — множественные плотные белесоватые высыпания диаметром от 1—2 до 5—6 мм. При интраоперационном УЗИ в нижней доле выявлен опухолевый узел размером 12 х 7мм, множественные мелкие узлы от 3 до 5мм во всех отделах левого легкого. С учетом тотального характера поражения ткани левого легкого, а также наличия имплантационных метастазов по всей поверхности плевры проведение радикальной операции не представлялось возможным. Для морфологической верификации диагноза проведена краевая резекция нижней доли левого легкого.
При плановом гистологическом исследовании в ткани легкого обнаружены множественные опухолевые узелки из клеток вытянутой формы с эозинофиль-ной зернистой цитоплазмой и полиморфизмом ядер. Опухоль состоит из солидных и трабекулярных структур, местами прорастающих в мелкие сосуды. При иммуногистохимическом исследовании: все клетки опухоли дают интенсивную окраску с маркерами ней-роэндокринной дифференцировки — антителами к хро-могранину А и синаптофизину, а также с АКТГ. С ан-
тителами к другим исследованным гормонам — глюкагону, сома-тостатину, гастрину — реакция клеток опухоли отрицательная.
В результате диагноз злокачественной НЭО легкого с синдромом эктопической продукции АКТГ был подтвержден.
Несмотря на то что операция носила нерадикальный характер (а лучевая терапия не проводилась), в первые 2 мес после хирургического вмешательства отмечена лабораторная и клиническая ремиссия заболевания: нормализация уровня АКТГ крови и суточной экскреции кортизола с мочой, снижение массы тела на 14 кг; уменьшение выраженности АГ и потребности в антигипертензивных препаратах, уменьшение гиперемии кожных покровов, слабости, потливости, устранение кожного зуда (рис. 4).
Далее состояние пациентки стало прогрессивно ухудшаться, в связи с чем по согласованию с онкологом в период с февраля по июнь 2006 г. больной было проведено 6 курсов поли-ХТ(этопозид, карбоплатин, блеоцин). На фоне ХТ при контрольных исследованиях суточной экскреции кортизола с мочой отмечалась незначительная положительная динамика, однако самочувствие пациентки продолжало ухудшаться, что, по всей видимости, было связано с побочными эффектами ХТ.
В сентябре 2006 г. проведена сцинтиграфия сома-тостатиновых рецепторов с препаратом Октреотид "Чп (производства компании ЗАО «Фарм-Синтез», Москва). При обследовании выявлены множественные очаги накопления радиофармпрепарата в проекции правого легкого. Учитывая неэффективность проводимой ранее поли-ХТ и данные о прогрессировании злокачественного процесса, с ноября 2006 г. больной назначено лечение октреотидом-депо (производства той же компании) — по 30 мг через каждые 28 сут. Терапия октреотидом-депо продолжается до настоящего времени, длительность лечения — 16 мес.
В ходе проведенного динамического обследования через 6 мес после начала терапии октреотидом-де-по данных о прогрессировании злокачественного карциноида левого легкого не получено, отмечено значительное улучшение самочувствия пациентки: стабильное удовлетворительное состояние, ИМТ — 33,3 кг/м2, АД — на целевом уровне, без необходимости приема антигипертензивных препаратов. Суточная экскреция кортизола с мочой — 484,3 (норма 120—400) нмоль/сут, содержание кортизола в крови — 521,3 (250—720) нмоль/л, уровень АКТГ крови — 72,2 (0—90) пг/мл. При повторной сцинтиграфии с Октреотидом "Чп накопления радиофармпрепара-
Рис. 4. Больная К. через 4 мес после операции: а — вид сбоку; б — вид спереди; в — лицо
та в ткани легкого не наблюдалось. По результатам КТ органов грудной клетки не выявлено роста имевшихся опухолевых очагов и появления новых. Обсуждение
Приведенное клиническое наблюдение наглядно демонстрирует объективные трудности диагностики и лечения АКТГ-эктопированного синдрома, с которыми пришлось столкнуться нам, а ранее — нашим коллегам.
Очевидно, что асимметричный характер гиперплазии надпочечников с преимущественным увеличением размера левого надпочечника, возможная цикличная секреция опухолью АКТГ, а также невыполнение большой дексаметазоновой пробы послужили причиной ошибочной диагностики кортико-стеромы на этапе первичного обследования.
В последующем чрезвычайно сложную задачу представляло уточнение этиологии очагов в легких. Указание на туберкулез в анамнезе, выраженная им-
мунодепрессия при гиперкортицизме, отсутствие накопления контрастного препарата очагами в легком, множественные очаги — все это позволяло вполне обоснованно подозревать наличие туберкулезного процесса.
Стоит отметить, что проведение традиционной ХТ у нашей пациентки привело к незначительному улучшению лабораторных показателей (снижение уровня АКТГ и кортизола), однако из-за побочных эффектов ХТ качество жизни больной значительно снизилось. В то же время описанный клинический случай свидетельствует о возможности успешного консервативного лечения нерезектабельных АКТГ-продуцирующих НЭО легких длительно действующими аналогами соматостатина. В связи с этим использование сцинтиграфии с Октреотидом 1uIn представляет большой интерес не только для диагностики НЭО, но и с целью оценки эффективности проводимого лечения.
1. Ветшев П.С., Мельниченко Г.А., Павлова М.Г. и др. Клиническое наблюдение АКТГ-эктопированного синдрома. Хирургия. Журн им. Н.И. Пирогова 2006;(9): 63-5.
2. Гуторов С.Л. Некоторые аспекты клиники и лечения карциноида. Трудный пациент 2006;(11):18-23.
3. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Пронин В.С. и др. Клиника и диагностика эндокринных нарушений. Учебное пособие. М., Триада; 2005.
4. Марова Е.И. Нейроэндокринология: клинические очерки. Ярославль, Диа-
ЛИТЕРАТУРА
пресс; 1999.
5. Granberg D., Sundin A., Janson E.T. et al. Octreoscan in patients with bronchial carcinoid tumours. Clin Endocrinol (Oxf) 2003;59 (6):793-9.
6. Lindsay J.R., Nieman L.K. Differential diagnosis and imaging in Cushing's syndrome. Endocrinol Metab Clin North Am. 2005;34(2):403—21.
7. Phlipponneau M., Nocaudie M., Epelbaum J. et al. Somatostatin analogs for the localization and preoperative treatment of an adrenocorticotropin-secreting bronchial carcinoid tumor. J Clin
Endocrinol Metab 1994;78:20-4.
8. Vassiliadi D., Tsagarakis S., Thalassinos N. Ectopic Cushing's Syndrome. In: Adrenal Glands. Diagnostic Aspects and Surgical Therapy. D. Linos, J.A. van Heerden (Eds). Berlin, Springer; 2005. p. 75-86.
9. Vignati F., Loli P. Additive effect of ketoconazole and octreotide in the treatment of severe adrenocorticotropin-dependent hypercortisolism. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2885-90.
