CC BY
17Акромегалия: по-прежнему малоузнаваемое заболевание
И. А. Иловайская
Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского
Acromegaly: Still a Hard-to-Recognize Disease
I. A. Ilovaiskaya
M. F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute
Акромегалия является относительно редким хроническим заболеванием, характеризующимся длительной гиперсекрецией соматотропного гормона (СТГ) [1, 5, 6, 8, 28, 41]. Примерно в 98% случаев источником избыточной продукции СТГ является соматотрофная опухоль гипофиза (соматотропинома). СТГ стимулирует выработку инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1) в печени. Клинические эффекты избыточной продукции СТГ частично реализуются через прямое действие этого гормона (например, стимуляция пролиферации тканей, перераспределение интра- и внеклеточной жидкости), а частично опосредуются влиянием ИРФ-1 (контринсулярные и метаболические эффекты). Кроме того, сама опухоль гипофиза может быть причиной неврологических и эндокринных нарушений, а также ухудшения зрения из-за сдавления окружающих тканей своей массой.
Цель обзора — повышение знаний о симптомах, диагностике и методах лечения акромегалии.
Распространенность акромегалии
Частота выявляемости акромегалии в мире по результатам эпидемиологических исследований 1980-1990 гг. составляла 50-70 случаев на 1 млн населения [23, 33], однако в исследованиях с активным скринингом распространенность акромегалии варьировала от 90 до 120 случаев на 1 млн жителей [26, 30, 41]. Ежегодная заболеваемость определяется как 6 случаев на 1 млн населения [45]. Временной промежуток от возникновения первых признаков заболевания до его диагностики колеблется, по данным разных авторов, от 6 до 10 лет и более [1, 5, 6, 8, 10, 18, 45]. По данным регистра больных акромегалией г. Москвы в 2012 г. частота выявляемости акромегалии составила примерно 35 случаев на 1 млн населения [8], по данным аналогичного регистра Московской области — 22 случая на 1 млн населения [2]. Согласно европейским регистрам в Испании акромегалия диагностировалась у 34 человек на 1 млн населения [22], в Бельгии — у 41 человека [30]. Это свидетельствует о том, что многие случаи акромегалии пока остаются недиагностированными.
Среди причин отсроченной диагностики можно назвать замедленное течение, неспецифичность симптомов или их схожесть с проявлениями других заболеваний (например, сахарного диабета или артериальной гипертензии), а также отсутствие настороженности специалистов в отношении акромегалии. Интересно, что в одном из исследований в двух крупных госпиталях Нью-Йорка была проведена ретроспективная оценка первых клинических симптомов, отмеченных в 1981-2006 гг. у 324 пациентов с акромегалией. За 25 лет не было найдено существенных различий во времени от появления первых симптомов до постановки диагноза, а также
по частоте основных клинических проявлений акромегалии (группы были сравнимы по уровням СТГ и ИРФ-1 и по размеру опухоли гипофиза) [25].
Таким образом, акромегалия остается малоузнаваемым заболеванием, что диктует необходимость знания ее многообразных клинических проявлений.
Основные клинические проявления акромегалии
Клиническая картина акромегалии складывается из эффектов избыточной продукции СТГ и ИРФ-1, а также из эффектов массы опухоли (табл. 1) [1, 6, 8, 10, 40, 41].
Длительное воздействие супрафизиологических концентраций СТГ приводит к пролиферации многих тканей, в том числе соединительной ткани, хрящей, костей, кожных покровов и висцеральных органов. Системные осложнения включают поражение сердечно-сосудистой и дыхательной систем, синдром апноэ сна, метаболические и эндокринные нарушения; кроме того, повышается риск некоторых видов рака (например, рака толстого кишечника и рака щитовидной железы). Частота тех или иных нарушений при акромегалии представлена в таблице 2.
Таблица 1
Основные симптомокомплексы при акромегалии
Симптомокомплекс, связанный
с гиперсекрецией СТГ и ИРФ-1
• характерные изменения внешности и мягких тканей;
• поражение опорнодвигательного аппарата;
• поражение сердечнососудистой системы;
• поражение дыхательной системы;
• поражение нервной системы;
• поражение желудочнокишечного тракта;
• эндокринные и метаболические изменения;
• неспецифические симптомы
Примечание. ИРФ-1 — инсулиноподобный ростовый фактор 1-го типа; СТГ — соматотропный гормон.
Симптомокомплекс, связанный с эффектом массы опухоли гипофиза
• головные боли;
• поражение зрительных и других черепномозговых нервов (1У-УП пары);
• гиперпролактинемия;
• гипопитуитаризм;
• гидроцефалия
Таблица 2 (начало) Частота основных клинических проявлений акромегалии, %
Характерные симптомы Частота
Изменения внешности
Укрупнение черт лица, увеличение надбровных дуг и скуловых костей 98-100
Утолщение губ 95-100
Расширение переносицы 93-98
Диастема 66-73
Прогнатизм 16-25
Заболевания височно-нижнечелюстного сустава 33
Поражение опорно-двигательного аппарата
Увеличение размера стоп и кистей 97-100
Остеоартриты (артропатия) 38-66
Артралгии 50-76
Дорсальный кифоз 10-23
Деформация осевого скелета 11-23
Поражение сердечно-сосудистой системы
Гипертрофия миокарда левого желудочка 30-90
Бивентрикулярная концентрическая кардиомиопатия 20-45
Нарушения сердечного ритма 20-45
Отечность мягких тканей 65-78
Хроническая гиперволемия 45-60
Систолическая и/или диастолическая дисфункция 45-63
Артериальная гипертензия 30-50
Нарушения суточного ритма артериального давления 45
Поражение дыхательной системы
Синдром апноэ сна 40-70
Рестриктивные изменения легких (за счет изменения эластичности легочной ткани) 45-60
Изменение тембра голоса (за счет отека гортани и надгортанника) 67-75
Неврологическая симптоматика
Головные боли 80-98
Парестезии 67-79
Проксимальная миопатия 50
Радикулопатия 25-33
Сужение полей зрения 25-36
Синдром карпального канала 24-45
Поражение кожных покровов
Утолщение кожи 36-50
Появление складок на коже (например, головы) 5-15
Макроглоссия 25-43
Поражение желудочно-кишечного тракта
Желчнокаменная болезнь 25-35
Мегаколон 30-33
Долихоколон 25-30
Полипы кишечника 35-65
Рак толстого кишечника 17-19
(окончание таблицы 2) Частота основных клинических проявлений акромегалии, %
Характерные симптомы Частота
Неспецифические симптомы
Общая слабость 55-95
Утомляемость 55-60
Плохая переносимость физических нагрузок 40-65
Потливость 62-78
Поражение эндокринной системы
Узловой/многоузловой зоб (чаще эутиреоидный) 70-85
Рак щитовидной железы 4-5
Ранние нарушения углеводного обмена 15-35
Сахарный диабет 13-29
Гиперпролактинемия 25-40
Нарушение менструального цикла (у женщин репродуктивного возраста) 60-68
Снижение либидо и потенции у мужчин 30-36
Внешность. Для акромегалии характерны разрастание концевых отделов скелета и мягких тканей, утолщение кожи. Это проявляется специфичным изменением внешности: укрупнением черт лица за счет увеличения надбровных дуг, скуловых костей; выступанием нижней челюсти (прогнатизм) с изменением прикуса, расширением межзубных промежутков. У пациентов выявляется гипертрофия мягких тканей носа, губ, ушей. Отмечаются прогрессирующий рост окружности головы, утолщение пальцев («сигарообразные» пальцы), увеличение размеров кистей и стоп. Утолщение голосовых связок и расширение воздушных пазух приводят к появлению характерного низкого, грубого голоса. Несмотря на то что изменения внешности являются характерными и узнаваемыми для врача, они носят подчас постепенный характер и не замечаются самими пациентами или проживающими с ними родственниками. В исследовании М. Е. MoLitch из 256 пациентов только 13% сами обратили внимание на изменения внешности [42]. Поэтому при подозрении на акромегалию целесообразно просмотреть фотографии пациента за несколько лет, это поможет подтвердить наличие заболевания и точнее оценить время его начала.
Мягкие ткани и кожа. Кожа становится плотной, утолщенной, с глубокими складками, более выраженными на волосистой части головы. Увеличение содержания в коже кислых мукополисахаридов приводит к развитию интерстициального отека. В области складок и в местах повышенного трения может отмечаться гиперпигментация. Нередко выявляются гипертрихоз, гирсутизм, жирная себорея, acne vulgaris, acanthosis nigricans. Характерна повышенная влажность кожных покровов (за счет избыточного образования сальных и потовых желез). Часто наблюдается макроглоссия.
Опорно-двигательный аппарат. Боли в суставах являются одной из наиболее распространенных жалоб больных акромегалией. Сначала увеличиваются объем синовиальной жидкости и масса хрящевой ткани, что приводит к так называемой гипертрофической остеоартропатии, которая проявляется дегенеративными изменениями, нарушением подвижности и дестабилизацией суставов. Истончение хрящей и развитие периартикулярного фиброза обуславливают болевой син-
дром и ограничение подвижности суставов на начальных этапах заболевания. Затем сужаются внутрисуставные щели, развиваются остеофиты и окончательно формируется остеоартроз [14]. Примерно у половины пациентов наблюдается аксиальная артропатия (расширение дисков, увеличение позвонков и формирование остеофитов) с преимущественным поражением поясничной области. Остеоартрозы могут существенно снижать качество жизни пациентов с акромегалией даже после нормализации секреции СТГ и ИРФ-1.
Первично возникающая гипертрофия мышечной ткани в последующем сменяется развитием проксимальной миопа-тии. Больных беспокоит слабость, снижается толерантность к физическим нагрузкам. Нередко выявляется деформация позвоночника по типу кифосколиоза с образованием остеофитов и появлением радикулярных болей.
В исследовании А. SciLL^tan^ и соавт. отмечено повышение минеральной плотности костной ткани по сравнению с пиковой костной массой у менструирующих женщин с акромегалией, но указано на снижение этого показателя у женщин с дефицитом эстрогенов [51]. В других исследованиях выявлено повышение частоты вертебральных переломов у больных с длительным анамнезом акромегалии, несмотря на нормальную минеральную плотность кости [31, 48]. Таким образом, поражение костной ткани при акромегалии реализуется, видимо, не через снижение ее плотности.
Спланхномегалия. Патогномоничным для акромегалии является увеличение клеточной массы всех внутренних органов: печени, почек, селезенки и др. [1, 6-8, 12, 40]. Для женщин характерно увеличение частоты фибромиом матки (при активном обследовании у пациенток с акромегалией они выявляются в 70% случаев — в 2 раза чаще, чем в общей популяции) [7, 8]. У мужчин часто обнаруживается доброкачественная гиперплазия простаты (даже при гипогонадизме) [40, 45].
Поражение сердечно-сосудистой системы включает в себя артериальную гипертензию, гипертрофию миокарда левого желудочка и кардиомиопатию.
Артериальная гипертензия у больных акромегалией встречается в 4-5 раз чаще, чем в популяции, и является одним из
факторов повышения смертности. Ее развитие обусловлено задержкой натрия и воды в организме, снижением продукции предсердного натрийуретического пептида, повышением сосудистого тонуса, а также наличием инсулинорезистентности [40]. Гипертрофия левого желудочка у пациентов с акромегалией встречается статистически значимо чаще, чем в общей популяции соответствующего возраста [18, 53].
Часто выявляются нарушения ритма сердца (фибрилляция предсердий, наджелудочковая тахикардия, желудочковая аритмия), особенно во время физических нагрузок [12, 18].
Возникновению акромегалической кардиомиопатии способствуют два основных фактора: прямое действие СТГ на кардиомиоциты и артериальная гипертензия [55]. Хронический избыток гормона роста приводит к гипертрофии левого желудочка, которая формируется вне зависимости от наличия артериальной гипертензии даже у пациентов молодого возраста [24]. Гипертрофия миокарда левого желудочка является, в свою очередь, фактором формирования вальвулопатий у больных акромегалией [18]. При тщательном эхографическом обследовании 40 пациентов с акромегалией у 30% больных была отмечена значимая регургитация аортального клапана и у 5% — регургитация митрального клапана, что было значительно чаще, чем в контрольной группе, аналогичной по возрасту, полу и частоте артериальной гипертензии (7% и 0% соответственно) [36]. Кроме того, гипертрофия миокарда является дополнительным фактором риска развития нарушений сердечного ритма [18].
Концентрическая гипертрофия миокарда без своевременного лечения основного заболевания в последующем сменяется дилатационной миокардиодистрофией с развитием прогрессирующей сердечной недостаточности [29]. У больных с развитием сердечной недостаточности по сравнению с пациентами без таковой наблюдаются повышение индекса массы левого желудочка за счет дилатации полости желудочка, снижение фракции выброса и существенное повышение сердечного индекса [29].
Метаболические нарушения (гипертриглицеридемия, снижение уровня ЛПВП и повышение уровня ЛПНП), высокая частота нарушений углеводного обмена, микроангиопатия, а также раннее развитие атеросклероза являются дополнительными факторами риска поражения сердечно-сосудистой системы [1, 8, 16].
Все проявления акромегалической кардиомиопатии регрессируют (полностью или частично) на фоне нормализации секреции СТГ и ИРФ-1 [32, 47].
Синдром апноэ сна является дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений [52]. Среди больных акромегалией отмечается повышение частоты обструктивных апноэ, предрасполагающими факторами которых являются деформация лицевого скелета, макроглоссия и увеличение толщины мягких тканей гортани [1, 5, 6, 8]. Однако у пациентов с акромегалией повышается и частота центральных апноэ, которые, вероятно, являются отражением нарушений респираторного контроля [39]. Показано, что синдром апноэ сна при акромегалии чаще встречается у мужчин, чем у женщин, и тяжесть его прямо коррелирует с уровнем ИРФ-1, длительностью акромегалии, возрастом и ИМТ [39].
Для поражения дыхательной системы характерным является наличие эмфиземы легких и пневмосклероза. Прогрессирующая деформация позвоночника и поражение дыхательной мускула-
туры приводят к развитию хронической гипоксии и рестриктивным легочным заболеваниям. В итоге смертность от респираторных нарушений у больных акромегалией в 3 раза превышает таковую в общей популяции [1, 12, 40].
Поражение желудочно-кишечного тракта. С акромегалией ассоциированы карциномы толстого кишечника, аденоматозные полипы и долихоколон [40]. В одном из последних исследований было показано, что кишечный дивертикулез выявляется при акромегалии чаще и в более молодом возрасте, чем в общей популяции. Долихоколон и аденоматозные полипы также выявляются чаще, чем у здоровых лиц, и ассоциируются с уровнем ИРФ-1 во время диагностики акромегалии [11]. По данным всех проспективных скрининговых исследований, у больных активной акромегалией частота колоректального рака выше, чем в общей популяции, с тенденцией к более агрессивному течению [49]. Поэтому актуальные рекомендации по обследованию больных акромегалией включают обязательное проведение колоноскопии при диагностике заболевания [50].
При акромегалии также повышена частота желчнокаменной болезни. В недавнем исследовании при обследовании впервые выявленных пациентов была отмечена повышенная частота полипов желчного пузыря [35].
Поражение нервной системы обусловлено сдавлением периферических нервных стволов гиперплазированными и отечными мягкими тканями и костными образованиями. Отек срединного нерва является причиной формирования синдрома карпального канала, который проявляется парестезиями кистей рук [1, 5, 6, 8, 12]. По результатам МРТ было показано, что этот отек регрессирует при снижении уровня СТГ [54].
Кроме того, при распространении опухоли гипофиза за пределы турецкого седла могут происходить сдавление окружающих структур ЦНС (перекреста зрительных нервов, некоторых пар черепно-мозговых нервов), раздражение твердой мозговой оболочки [1, 5, 8, 12]. Повышением внутричерепного давления и/или компрессией диафрагмы турецкого седла соматотропино-мой значительных размеров обуславливается развитие головных болей, которые иногда носят упорный характер.
Эндокринные и метаболические нарушения при акромегалии включают инсулинорезистентность (обусловленную высокими концентрациями СТГ) и гиперинсулинемию, сахарный диабет и ранние нарушения углеводного обмена [3, 22, 34], поражение щитовидной железы, а также гипертриглицери-демию и гиперкальциурию [1, 5, 8, 12]. Объем щитовидной железы у пациентов с акромегалией увеличен по сравнению с контрольной группой лиц аналогичного пола и возраста [5, 12], и у большинства больных при пальпации и сонографии выявляются множественные узлы щитовидной железы. Тиреоидная функция обычно не нарушена, хотя бывают случаи как гипертиреоза, так и первичного гипотиреоза. Кроме того, у пациентов с макроаденомами значительных размеров и/или после операции на гипофизе может развиться вторичный гипотиреоз [5, 8].
Смертность при акромегалии
При отсутствии своевременной диагностики и адекватного лечения смертность у больных акромегалией превышает общепопуляционный уровень и прямо коррелирует с продолжительностью периода патологического повышения уровней СТГ и ИРФ-1 в крови. Отмечено, что чем выше уро-
вень гормона роста и чем больше длительность заболевания, тем меньше продолжительность жизни больных. Если принять за 1,0 общепопуляционный стандартизированный уровень смертности, то, по данным метаанализа 16 исследований, у пациентов с акромегалией этот показатель составит 1,72 (95%-ный ДИ: 1,62-1,83) [43]. Анализ причин смерти показывает, что 30-60% больных акромегалией умирают в результате кардиоваскулярных нарушений, 5-25% — от легочных осложнений, 15-50% — от онкологических заболеваний [12, 21, 47].
Показано, что смертность среди больных акромегалией снижается при среднесуточных концентрациях СТГ в пределах 1-2 нг/мл и содержании ИРФ-1, соответствующем референсным значениям для данного пола и возраста [32]. Поэтому именно эти показатели являются целевыми критериями эффективности лечения акромегалии [9, 28]. При их достижении часто употребляется термин «контроль над акромегалией» [9, 13, 28].
Диагностика акромегалии
Акромегалию диагностируют на основании клинических проявлений, гормональных параметров и данных МРТ головного мозга [1, 5, 6, 8, 12, 13].
Как отмечено выше, клиническая симптоматика акромегалии крайне разнообразна. Пациент может обратиться со своими жалобами к врачам различных специальностей. Если врач не обладает достаточными знаниями об этом относительно редком заболевании, время до постановки диагноза значительно затягивается. Одна из пациенток с акромегалией, которая наблюдается в настоящее время в отделении терапевтической эндокринологии Московского областного научно-исследовательского клинического института им. М. Ф. Владимирского, с возраста 56 лет неоднократно обращалась к терапевту поликлиники с жалобами на головные боли, потливость, подъемы АД, онемение рук и увеличение размеров стоп и кистей рук. Терапевт интерпретировал эти изменения как возрастные, и только через четыре года, когда пациентка случайно попала к эндокринологу, была поставлен диагноз акромегалии и была выявлена опухоль гипофиза.
Во избежание подобных ситуаций Американская ассоциация клинических эндокринологов рекомендует проводить лабораторное исследование для исключения акромегалии при выявлении двух симптомов из 12 основных клинических проявлений [13]:
• сахарный диабет/нарушения углеводного обмена;
• боли в суставах;
• артериальная гипертензия;
• гипертрофия левого желудочка, аритмии, систолическая/диастолическая дисфункция;
• слабость, утомляемость;
• головные боли;
• карпальный туннельный синдром;
• апноэ сна (храп с нарушением дыхания);
• избыточная потливость;
• нарушения зрения;
• полипы кишечника;
• прогрессирующие проблемы с прикусом.
Основными лабораторными маркерами акромегалии являются концентрации СТГ и ИРФ-1. Если на основе клинической симптоматики возникает подозрение на акромегалию, це-
лесообразно на первом этапе провести исследование уровня ИРФ-1 [1, 6, 13, 17, 28]. Однократное определение концентрации СТГ не обладает достаточной диагностической ценностью, что обусловлено цикличностью секреции СТГ в течение суток, коротким периодом полужизни гормона и возможностью перекрестных значений СТГ у здоровых лиц и больных акромегалией. Концентрация ИРФ-1 в сыворотке крови прямо коррелирует с суммарной концентрацией СТГ в течение предыдущих суток, не подвержена значимым колебаниям в течение дня и может быть определена не только натощак. При интерпретации результатов определения концентрации ИРФ-1 необходимо учитывать, что содержание этого фактора снижают голодание, нарушение функции печени, высокие дозы эстрогенов, снижение функции щитовидной железы, тяжелые травмы/операции; повышать концентрацию ИРФ-1 могут гиперинсулинемия, избыток тиреоидных гормонов, глюкокортикоидов, андрогенов.
При повышенном содержании ИРФ-1 в диагностике акромегалии используется тест с нагрузкой глюкозой (забор крови для определения концентрации СТГ исходно и через 30, 60, 90 и 120 минут после приема 75 г глюкозы). В ходе теста у здорового человека отмечается подавление секреции СТГ ниже 1 нг/мл [15]. При акромегалии, даже при исходно «нормальном» (в пределах референсных значений для здоровых лиц) содержании СТГ, после нагрузки глюкозой такого подавления секреции СТГ не происходит, а у 15-20% больных даже фиксируется парадоксальное повышение секреции СТГ [5]. Патологическая реакция СТГ на нагрузку глюкозой подтверждает диагноз акромегалии.
После лабораторного подтверждения хронической гиперсекреции СТГ проводят МРТ головного мозга с прицельным исследованием области турецкого седла, при котором примерно у 25% больных акромегалией выявляются микроаденомы гипофиза и у 75% больных — макроаденомы [41].
Лечение акромегалии
Главными целями лечения акромегалии являются:
• достижение контроля над секрецией СТГ и ИРФ-1 (для регресса клинических проявлений и снижения риска смерти);
• удаление опухоли гипофиза и/или предотвращение ее дальнейшего роста (для устранения/профилактики симптомов, связанных с массой опухоли).
Желательными результатами проводимого лечения являются сохранение (по возможности) других гипофизарных функций и отсутствие осложнений/побочных эффектов.
Критериями достижения контроля над секрецией СТГ и ИРФ-1 являются: среднесуточное содержание СТГ не более 2,5 нг/мл, подавление секреции СТГ ниже 1 нг/мл в ходе теста с нагрузкой глюкозой и содержание ИРФ-1, соответствующее полу и возрасту пациента [9].
Основные методы лечения соматотропином — нейрохирургическое удаление опухоли гипофиза и/или медикаментозное лечение аналогами соматостатина. Лучевые методы лечения имеют ограниченное применение, так как эффект от них наступает медленно (контроль над секрецией СТГ и ИРФ-1 наблюдается по прошествии 2-5 лет и более после облучения), а гипопитуитаризм развивается относительно часто (через 5-10 лет после дистанционной телегамма-терапии — более чем у половины больных) [5, 13, 28].
Стереотаксические радиохирургические методы обладают преимуществами перед дистанционной телегамматерапией, так как окружающие ткани головного мозга подвергаются меньшей лучевой нагрузке и сокращается время до достижения эффекта, однако частота наступления эффекта не превышает 50% случаев через 10 лет после облучения [37].
Нейрохирургия у большинства больных акромегалией рассматривается как первая линия лечения. Необходимо подчеркнуть, что результатом успешного хирургического лечения акромегалии является не только отсутствие остаточной опухолевой ткани при контрольном МРТ-исследовании, но и полное соответствие гормональных и биохимических маркеров международным критериям эффективного лечения, указанным выше. Соответствующие этим критериям уровни СТГ и ИРФ-1 после хирургического лечения отмечаются примерно у 50% больных акромегалией [19, 20, 44]. Кроме того, последствиями оперативного лечения могут быть гипопиту-итаризм (до 25% пациентов), несахарный диабет (до 10%) и другие осложнения. Поэтому нейрохирургическое лечение рекомендуют при эндоселлярном расположении соматотро-пиномы (когда вероятность радикального удаления опухоли гипофиза максимальная) или при необходимости экстренного удаления опухоли (хиазмальный синдром, ликворея, кровоизлияние в опухоль) [12, 13, 28].
Для медикаментозного лечения акромегалии основными препаратами являются аналоги соматостатина длительного действия. Соматостатин подавляет секрецию СТГ и контролирует пролиферацию соматотрофов. Однако в клинической практике его использовать невозможно из-за быстрого ферментного расщепления (период полужизни — 2-3 минуты), необходимости в/в инфузионного введения и феномена «рикошета» (уровень СТГ после прекращения введения значительно повышается по сравнению с показателями до начала введения).
Аналоги соматостатина — октреотид и ланреотид — в полной мере обладают свойствами соматостатина, однако медленнее метаболизируются (период полужизни — несколько часов) и адаптированы для п/к или в/м введения. Депонированные формы аналогов соматостатина обеспечивают постепенное высвобождение активного вещества в кровь, что позволяет вводить препарат 1 раз в несколько недель. В ходе лечения этими препаратами значительно снижается уровень СТГ (и, соответственно, ИРФ-1), а также уменьшается объем соматотропиномы [4-6, 8, 39]. Метаанализ 44 зарубежных исследований, в ходе которых анализировались результаты не менее чем трехмесячного лечения аналогами соматостатина длительного действия, показал сходную
эффективность терапии при ее назначении как впервые выявленным больным акромегалией, так и после нерадикальной аденомэктомии [38]. Опыт применения препарата российского производства Октреотид-депо (ЗАО «Фарм-Синтез») продемонстрировал, что по клинической эффективности и безопасности он сравним с зарубежными аналогами [4]. В целом на фоне терапии депонированными аналогами со-матостатина снижение уровня гормона роста ниже 2,5 нг/мл и нормализация концентрации ИРФ-1 отмечаются у 45-66% больных [4-6, 8, 9, 13, 28, 39].
Аналоги соматостатина длительного действия обязательно назначают после аденомэктомии, если не достигнуты целевые уровни СТГ и ИРФ-1, а также после облучения опухоли, чтобы снизить уровни СТГ и ИРФ-1 до наступления максимального эффекта от лучевого лечения, который обычно отмечается через несколько лет [28]. Многие эксперты рекомендуют медикаментозное лечение в качестве первой линии терапии при экстраселлярном распространении соматотропиномы (когда вероятность радикальной аденомэктомии низкая) [5, 27]. Кроме того, активно обсуждался вопрос о целесообразности назначения аналогов соматостатина в качестве предоперационной подготовки. Анализ результатов последних исследований показал, что вероятность радикального удаления соматотропиномы повышается после проведения курса лечения аналогами соматостатина до операции [46].
Заключение
Акромегалия часто бывает скрыта под маской различных соматических заболеваний (особенно кардиомиопатии, сахарного диабета, артериальной гипертензии, внезапной остановки дыхания во сне и артропатии), поэтому знания об этом заболевании необходимы широкому спектру специалистов.
Длительное течение активной акромегалии ассоциируется со снижением качества жизни и повышением смертности. Напротив, ранняя диагностика и своевременно проведенное лечение позволяют добиться регресса многих клинических проявлений и восстанавливают продолжительность жизни. Современные методы лечения (нейрохирургия, применение аналогов соматостатина как в качестве монотерапии, так и в сочетании с хирургическим и лучевым лечением) позволяют достигнуть целевых значений гормональных и биохимических показателей у большинства пациентов с этим полиор-ганным тяжелым заболеванием.
Настороженность в отношении акромегалии врачей разных специальностей поможет диагностировать ее в более короткие сроки и быстрее назначить адекватное лечение.
Резюме
Цель обзора: повышение знаний о симптомах, диагностике и методах лечения акромегалии.
Основные положения. Акромегалия — это хроническое заболевание, характеризующееся длительной гиперсекрецией соматотропного гормона и ассоциированной с ней повышенной продукцией инсулиноподобного ростового фактора 1-го типа (ИРФ-1).
Основная причина заболевания — опухоль гипофиза (соматотропинома). Наиболее характерные клинические проявления гормональных нарушений: нарушения углеводного обмена, боли в суставах, парестезии верхних конечностей, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда левого желудочка, синдром апноэ сна, головные боли, нарушение зрения, изменение прикуса и/или появление диастемы, полипоз кишечника, слабость, утомляемость, избыточная потливость. При наличии двух из этих симптомов показан скрининг акромегалии, первым этапом которого является определение уровня ИРФ-1.
Без лечения продолжительность жизни больных существенно сокращается. Своевременное назначение нейрохирургического лечения и/или терапии аналогами соматостатина позволяет снизить летальность и повысить качество жизни пациентов.
Заключение. Настороженность в отношении акромегалии врачей разных специальностей поможет диагностировать ее в более короткие сроки и быстрее назначить адекватное лечение.
Ключевые слова: акромегалия, симптомы, диагностика, аналоги соматостатина.
Summary
Objective of the Review: To raise awareness about the symptoms and diagnosis of acromegaly, as well as treatment options for this condition. Key Points: Acromegaly is a chronic disease characterized by prolonged increased secretions of growth hormone: this is associated with excessive production of insulin-like growth factor 1 (IGF-1).
A pituitary tumor (GH-producing tumor) is the main cause of this disease. The main clinical manifestations caused by hormonal disturbances include disturbances in carbohydrate metabolism, joint pains, paresthesia in the upper extremities, high blood pressure, left ventricular hypertrophy, sleep apnea syndrome, headache, visual disturbances, changes in dental occlusion, and/or appearance of diastema, intestinal polyposis, weakness, fatigue, and excessive sweating. When patients have two of these symptoms, they should be screened for acromegaly. Measuring IGF-1 levels should be the first step.
When left untreated, acromegaly substantially shortens life expectancy. Timely neurosurgery and/or treatment with somatostatin analogues reduce mortality and improve patients' quality of life.
Conclusion: Physicians of all specialties should be vigilant for signs of acromegaly. This will help to detect it more rapidly and to administer appropriate treatment at earlier stages.
Keywords: acromegaly, symptoms, diagnosis, somatostatin analogues.
Литература
1. Акромегалия: патогенез, клиника, диагностика, дифференциальная диагностика, методы лечения (пособие для врачей) / Под ред. И. И. Дедова, Г. А. Мельниченко. М.: УП Принт, 2012. 79 с.
2. Виноградова А. В. Эффективность лечения акромегалии Сандо-статином ЛАР в дозах 10-40 мг/ А. В. Виноградова, А. В. Перфильев, И. В. Триголосова, И. А. Иловайская // Фарматека.
2011. № 11. С. 75-79.
3. Древаль А. В. Распространенность сахарного диабета среди больных акромегалией / А. В. Древаль, И. В. Триголосова,
A. В. Виноградова, И. А. Иловайская// Пробл. эндокринологии.
2012. № 3. C. 9-13.
4. Клиническая эффективность аналога соматостатина длительного действия Октреотид-депо у больных акромегалией / Г. А. Мельниченко, Е. И. Марова, Н. Н. Молитвословова,
B. С. Пронин [и др.] // Фарматека. 2007. № 11. С. 66-69.
5. Молитвословова Н. Н. Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов лечения: Автореф. дис. ... докт. мед. наук. М., 2011. 44 с.
6. Молитвословова Н. Н. Акромегалия: современные достижения в диагностике и лечении // Пробл. эндокринологии. 2011. № 1.
C. 46-59.
7. Особенности состояния репродуктивной системы и течения менопаузального периода у женщин с акромегалией/ А. В. Древаль, Л. С. Логутова, Я. З. Зайдиева, А. В. Перфильев [и др.] // Фарматека. 2012. № 3. С. 86-89.
8. Пронин В. С. Диагностические и прогностические факторы, определяющие особенности клинического течения и тактику лечения акромегалии: Автореф. дис. . докт. мед. наук. М., 2012. 49 с.
9. A consensus on entena for cure of acromegaly / A. Giustina, P. Chanson, M. D. Bronstein, A. Klibanski [et al.]; Acromegaly Consensus Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. N 7. P. 3141-3148.
10. AcroBel — the Belgian registry on acromegaly: a survey of the 'real-life' outcome in 418 acromegalic subjects / M. Bex, R. Abs,
G. TSjoen, J. Mockel [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2007. Vol. 157. N 4. P. 399-409.
11. Acromegaly is associated with an increased prevalence of colonic diverticula: a case-control study / M. J. Wassenaar, M. Cazemier, N. R. Biermasz, A. M. Pereira [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab.
2010. Vol. 95. N 5. P. 2073-2079.
12. Acromegaly: the disease, its impact on patients, and managing the burden of long-term treatment / D. T. Adelman, K. J. Liebert, L. B. Nachtigall, M. Lamerson [et al.] // Int. J. Gen. Med. 2013. Vol. 6. P. 31-38.
13. American Association of Clinical Endocrinologists medical guidelines for clinical practice for the diagnosis and treatment of acro-
megaly — 2011 update / L. Katznelson, J. L. Atkinson, D. M. Cook, S. Z. Ezzat [et al.]; American Association of Clinical Endocrinologists // Endocr. Pract. 2011. Vol. 17. Suppl. 4. P. S1-44.
14. Arthropathy in acromegaly / Z. Killinger, J. Payer, I. Lazúrová, R. Imrich [et al.] // Rheum. Dis. Clin. North Am. 2010. Vol. 36. N 4. P. 713-720.
15. Basal and glucose-suppressed GH levels less than 1 microg/L in newly diagnosed acromegaly / P. U. Freda, C. M. Reyes, A. T. Nuru-zzaman, R. E. Sundeen [et al.] // Pituitary. 2003. Vol. 6. N 4. P. 175-180.
16. Cardiovascular risk factors in patients with uncontrolled and longterm acromegaly: comparison with matched data from the general population and the effect of disease control / C. Berg, S. Petersenn,
H. Lahner, B. L. Herrmann [et al.]; Investigative Group of the Heinz Nixdorf Recall Study and the German Pegvisomant Observational Study Board and Investigators // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2010. Vol. 95. N 8. P. 3648-3656.
17. Changing patterns in diagnosis and therapy of acromegaly over two decades/ L. Nachtigall, A. Delgado, B. Swearingen, H. Lee [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. N 6. P. 2035-2041.
18. Colao A. Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis, and management/ A. Colao, D. Ferone, P. Marzullo, G. Lombardi// Endocr. Rev. 2004. Vol. 25. N 1. P. 102-152.
19. Endoscopic endonasal approach for growth hormone secreting pituitary adenomas: outcomes in 53 patients using 2010 consensus criteria for remission / S. S. Shin, M. J. Tormenti, A. Paluzzi, W. E. Rothfus [et al.] // Pituitary. 2013. Vol. 16. N 4. P. 435-444.
20. Endoscopic transsphenoidal surgery for acromegaly: remission using modern criteria, complications, and predictors of outcome / J. A. Jane, R. M. Starke, M. A. Elzoghby, D. L. Reames [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. N 9. P. 2732-2740.
21. Epidemiology and long-term survival in acromegaly. A study of 166 cases diagnosed between 1955 and 1984 / B. A. Bengtsson,
S. Edén, I. Ernest, A. Odén [et al.] // Acta Med. Scand. 1988. Vol. 223. N 4. P. 327-335.
22. Epidemiology, clinical characteristics, outcome, morbidity and mortality in acromegaly based on the Spanish Acromegaly Registry (Registro Espanol de Acromegalia, REA) / A. Mestron, S. M. Webb, R. Astorga, P. Benito [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2004. Vol. 151. N 4. P. 439-446.
23. Etxabe J. Acromegaly: an epidemiological study / J. Etxabe, S. Gaz-tambide, P. Latorre, J. A. Vazquez // J. Endocrinol. Invest. 1993. Vol. 16. N 3. P. 181-187.
24. Evaluation of left ventricular diastolic function according to new criteria and determinants in acromegaly / B. Akdeniz, A. Gedik, O. Turan, E. Ozpelit [et al.] // Int. Heart J. 2012. Vol. 53. N 5. P. 299-305.
25. Features at diagnosis of 324 patients with acromegaly did not change from 1981 to 2006: acromegaly remains under-recognized
and under-diagnosed / T. J. Reid, K. D. Post, J. N. Bruce, M. Nabi Kanibir [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010. Vol. 72. N 2. P. 203-208.
26. Fernandez A. Prevalence of pituitary adenomas: a community-based, cross-sectional study in Banbury (Oxfordshire, UK) / A. Fernandez, N. Karavitaki, J. A. Wass// Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2010. Vol. 72. N 3. P. 377-382.
27. Grasso L. F. Somatostatin analogs as a first-line treatment in acromegaly: when is it appropriate?/ L. F. Grasso, R. Pivonello, A. Colao// Curr. Opin. Endocrinol. Diabetes Obes. 2012. Vol. 19. N 4. P. 288-294.
28. Guidelines for acromegaly management: an update / S. Melmed, A. Colao, A. Barkan, M. Molitch [et al.]; Acromegaly Consensus Group // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 94. N 5. P. 1509-1517.
29. High output heart failure in patients with newly diagnosed acromegaly / S. S. Damjanovic, A. N. Neskovic, M. S. Petakov, V. Popovic [et al.] // Am. J. Med. 2002. Vol. 112. N 8. P. 610-616.
30. High prevalence of pituitary adenomas: a cross-sectional study in the province of Liege, Belgium / A. F. Daly, M. Rixhon, C. Adam, A. Dempegioti [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91. N 12. P. 4769-4775.
31. High prevalence of vertebral fractures despite normal bone mineral density in patients with long-term controlled acromegaly / M. J. Wassenaar, N. R. Biermasz, N. A. Hamdy, M. C. Zillikens [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2011. Vol. 164. N 4. P. 475-483.
32. Holdaway I. M. A meta-analysis of the effect of lowering serum levels of GH and IGF-I on mortality in acromegaly/1. M. Holdaway, M. J. Bolland, G. D. Gamble // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. N 2. P. 89-95.
33. Holdaway I. M. Epidemiology of acromegaly /1. M. Holdaway, C. Ra-jasoorya // Pituitary. 1999. Vol. 2. N 1. P. 29-41.
34. Hormonal and metabolic effects of radiotherapy in acromegaly: long-term results in 128 patients followed in a single center / G. Barrande, M. Pittino-Lungo, J. Coste, D. Ponvert [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 85. N10. P. 3779-3785.
35. Increased prevalence of gallbladder polyps in acromegaly / A. K. An-namalai, E. L. Gayton, A. Webb, D. J. Halsall [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011. Vol. 96. N 7. P. E1120-1125.
36. Increased prevalence of regurgitant valvular heart disease in acromegaly / A. M. Pereira, S. W. van Thiel, J. R. Lindner, F. Roelfsema [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2004. Vol. 89. N 1. P. 71-75.
37. Loeffler J. S. Radiation therapy in the management of pituitary adenomas / J. S. Loeffler, H. A. Shih // J. Clin. Endocrinol. Metab.
2011. Vol. 96. N 7. P. 1992-2003.
38. Long-acting somatostatin analog therapy of acromegaly: a meta-analysis / P. U. Freda, L. Katznelson, A. J. van der Lely, C. M. Reyes [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005. Vol. 90. N 8. P. 4465-4473.
39. Long-term (up to 18 years) effects on GH/IGF-1 hypersecretion and tumour size of primary somatostatin analogue (SSTa) therapy in patients with GH-secreting pituitary adenoma responsive to SSTa / J. C. Maiza, D. Vezzosi, M. Matta, F. Donadille [et al.] // Clin. Endocrinol. (Oxf.). 2007. Vol. 67. N 2. P. 282-289.
40. Lugo G. Clinical manifestations and diagnosis of acromegaly / G. Lugo, L. Pena, F. Cordido // Int. J. Endocrinol. 2012. Vol. 2012. Art. ID 540398. 10 p.
41. Mehta G. U. Pituitary tumors/ G. U. Mehta, J. A. Jane// Curr. Opin. Neurol. 2012. Vol. 25. N 6. P. 751-755.
42. Molitch M. E. Clinical manifestations of acromegaly // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1992. Vol. 21. N 3. P. 597-614.
43. Mortality in acromegaly: a metaanalysis / O. M. Dekkers, N. R. Bi-ermasz, A. M. Pereira, J. A. Romijn [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. N 1. P. 61-67.
44. Nomikos P. The outcome of surgery in 668 patients with acromegaly using current criteria of biochemical 'cure' / P. Nomikos, M. Buchfelder, R. Fahlbusch // Eur. J. Endocrinol. 2005. Vol. 152. N 3. P. 379-387.
45. Pituitary tumours: acromegaly/ P. Chanson, S. Salenave, P. Kamen-icky, L. Cazabat [et al.] // Best Pract. Res. Clin. Endocrinol. Metab. 2009. Vol. 23. N 5. P. 555-574.
46. Place of preoperative treatment of acromegaly with somatostatin analog on surgical outcome: a systematic review and meta-analy-sis/ F. Pita-Gutierrez, S. Pertega-Diaz, S. Pita-Fernandez, L. Pena [et al.] // PLoS One. 2013. Vol. 8. N 4. P. e61523-61529.
47. Predictors of morbidity and mortality in acromegaly: an Italian survey/ M. Arosio, G. Reimondo, E. Malchiodi, P. Berchialla [et al.]; Italian Study Group of Acromegaly // Eur. J. Endocrinol. 2012. Vol.167. N 2. P. 189-198.
48. Prevalence of Prevalence of vertebral fractures in men with acro-megaly/ G. Mazziotti, A. Bianchi, S. Bonadonna, V. Cimino [et al.]// J. Clin. Endocrinol. Metab. 2008. Vol. 93. N12. P. 4649-4655.
49. Risk of colorectal neoplasm in patients with acromegaly: a meta-analysis / T. Rokkas, D. Pistiolas, P. Sechopoulos, G. Mar-gantinis [et al.] // World J. Gastroenterol. 2008. Vol.14. N 22. P. 3484-3489.
50. Screening and surveillance for the early detection of colorectal cancer and adenomatous polyps, 2008: a joint guideline from the American Cancer Society, the US Multi-Society Task Force on Colorectal Cancer, and the American College of Radiology / B. Levin,
D. A. Lieberman, B. McFarland, K. S. Andrews [et al.]; American Cancer Society Colorectal Cancer Advisory Group; US Multi-Society Task Force; American College of Radiology Colon Cancer Committee // Gastroenterology. 2008. Vol. 134. N 5. P. 1570-1595.
51. Skeletal involvement in female acromegalic subjects: the effects of growth hormone excess in amenorrheal and menstruating patients/ A. Scillitani, I. Chiodini, V. Carnevale, G. M. Giannatempo [et al.] // J. Bone Miner. Res. 1997. Vol. 12. N 10. P. 1729-1736.
52. Sleep apnoea syndrome is highly prevalent in acromegaly and only partially reversible after biochemical control of the disease / M. V. Davi', L. Dalle Carbonare, A. Giustina, M. Ferrari [et al.] // Eur. J. Endocrinol. 2008. Vol. 159. N 5. P. 533-540.
53. The cardiovascular system in growth hormone excess and growth hormone deficiency / G. Lombardi, C. Di Somma, L. F. Grasso, M. C. Savanelli [et al.] // J. Endocrinol. Invest. 2012. Vol. 35. N11. P. 1021-1029.
54. The pathology of median neuropathy in acromegaly / P. J. Jenkins, S. A. Sohaib, S. Akker, R. R. Phillips [et al.] // Ann. Intern. Med. 2000. Vol. 133. N 3. P. 197-201.
55. Vitale G. Cardiac abnormalities in acromegaly. Pathophysiology and implications for management / G. Vitale, R. Pivonello, G. Lombardi, A. Colao // Treat. Endocrinol. 2004. Vol. 3. N 5. P. 309-318. I
