CC BY
242
УДК 616.858-092:615.862:615.214.21 ОО!: 10.22141/2224-0713.5.91.2017.110857
Карабань 1.М., Карасевич Н.В.
ДУ «1нститутгеронтологиiменiД.Ф. Чеботарьова НАМН Украни», м. Ки!в, Укра'/на
Агонгсти дофамшових рецепторiв у комплексна патогенетичнiй терапп хвороби Паркiнсона
Резюме. У сmаmmi докладно розглянутi патогенетичш фактори розвитку хвороби Паркщсона. При-длено увагу питаниям лжування з огляду на роль дофамту. Наведена характеристика групи агонiсmiв дофамтовихрецепmорiв, зокрема прамтексолу.
Ключовi слова: хвороба Паркнсона; дофамш; агошсти дофамiновихрецеnmорiв
ш
М1ЖНАРОДНИЙ НЕВРОЛОГ1ЧНИЙ ЖУРНАЛ
INTERNATIONAL NEUROLOGICAL JOURNAL |
МЕЖДУНАРОДНЫЙ НЕВРОЛОГИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ПРАКТИКУЮЧОМУ НЕВРОЛОГУ /TO PRACTICING NEUROLOGIST/
Хвороба Паркшсона (ХП) (за МКХ-10 — G20) -одне з найбтьш поширених хрошчно прогресуючих ней-родегенеративних захворювань, що вибiрково вражае дофамiнсинтезуючi нейрони шгросщатного комплексу. Захворювання зустрiчаеться повсюдно, його частота варiюе вiд 60 до 200 на 100 000 населення, рiзко збть-шуючись iз вiком. У вiковiй групi старше вщ 60 рокiв хвороба Паркшсона вражае 1—2 % популяци i е другим за поширенiстю нейродегенеративним захворюванням пiсля хвороби Альцгеймера.
Медикаментозне л^вання ХП, яке е довiчним, на сучасному етапi становить основу комплексно! патоге-нетично! терапи ще! хвороби, адекватне застосування яко! дозволяе хворим активно продовжувати роботу, не почувати себе в сощальнш iзоляцif. Останнi досягнення в галузi нейрофармакологи, а також новi уявлення про патофiзiологiю нейротрансмiтерних порушень при ХП дозволяють уже сьогоднi досягти ще! мети, навiть якщо лiкування розпочато на шзшх стадiях захворювання.
Патогенетичш основи розвитку хвороби Паркшсона, обфунтування стратеги л1кування
ХП е полiетiологiчним захворюванням, що виникае внаслiдок найрiзноманiтнiших уражень ЦНС — деге-неративних, шфекцшних, токсичних, травматичних, судинних та ш.
ХП, як топiчний синдром ураження екстрашрамщ-но! нервово! системи, характеризуеться поеднанням брадикшези, тремору, рипдносп та постурально! не-
стiйкостi. На сьогодш вважаеться загальновизнаним, що ХП характеризуеться не лише руховими розладами, але й широким спектром так званих немоторних по-рушень, яю вiдзначаються практично в усiх пащенпв незалежно вiд вiку дебюту й стада хвороби. До немо-торних проявiв, що порушують якiсть життя пацiентiв, належать: нервово-психiчнi симптоми (емощйш, ког-нiтивнi, психотичнi, поведiнковi), порушення сну та бадьоростi, вегетативнi порушення, сенсорш розлади та бiль, втомлювашсть. Багато немоторних порушень з'являються вже на доклшчшй стада ХП, випереджаю-чи манiфестацiю класичних рухових симптомiв паркш-сонiзму. Видiляють первинний (хвороба Паркшсона) i вторинний паркiнсонiзм, який розвиваеться на фонi хронiчно! iшемiчно! хвороби мозку (з iнсультом або без нього), прийому лшарських засобiв (частiше нейро-лептикiв), екзогенних отруень (чадним газом, марганцем тощо), повторних черепно-мозкових травм, пiсля перенесеного енцефалггу, а також паркiнсонiзм плюс, до якого належить група дегенеративних захворювань центрально! нервово! системи (ЦНС), у клшчшй кар-тинi яких присутнiй синдром паркiнсонiзму — прогре-суючий над'ядерний паралiч, мультисистемна атрофiя, кортико-базальна дегенерацiя та iн.
Основним патогенетичним фактором, що спри-яе розвитку ХП, вважаеться прогресуюча дегенера-щя дофамiнергiчних нейронiв (ДА-нейронiв) чорно! субстанци середнього мозку, у результат чого зни-жуеться синтез дофамшу (ДА) i активнiсть дофамь нерпчних систем. Загибель клiтин чорно! субстанцГ!
© <^жнародний неврологiчний журнал», 2017 © «International Neurological Journal», 2017
© Видавець Заславський О.Ю., 2017 © Publisher Zaslavsky O.Yu., 2017
Для кореспонденцп: Карабань 1рина Микола'1'вна, доктор медичних наук, професор, ДУ «1нститут геронтологй' iMeHi Д.Ф. Чеботарьова НАМН Украши», вул. Вишгородська, 67, м. Ки'в, 04114, Укра'на; e-mail: [email protected]
For correspondence: Iryna Karaban, MD, PhD, Professor, State Institution "D.F. Chebotarev Institute of Gerontology of NAMS Ukraine", Vyshgorod-ska st., 67, Kyiv, 04114, Ukraine; e-mail: [email protected]
певною мiрою пов'язана з накопиченням у них бтка — а-синуклешу. Ще до появи симптомiв захворювання ильтсть дофамiну в CTpiaTyMi зменшуеться на 70—90 %, при цьому гине 60—80 % нейрошв чорно! субстанцй'. Цi данi нещодавно були тдтверджеш дослiдженнями i3 застосуванням методiв прижиттево! нейровiзуалiза-ци, зокрема позитронно-емiсшноi' томографй (ПЕТ) та однофотонно! емiсшноi' комп'ютерно! томографй' (SPECT). Тяжкiсть ХП i вираженiсть симптоматики прямо пов'язаш з темпом та ступенем загибелi зазна-чених нейронiв i стосуються вираженостi ригiдностi, брадикшезп, постуральних порушень, змiни ходи та мовлення, меншою мiрою — тремору спокою. Крiм де-генерацп ДА-нейронiв, до патогенетичних механiзмiв ХП вiдносять оксидантний стрес i ексайтотоксичнiсть, якi призводять до передчасного апоптозу клiтин мозку, мггохондр1ально1 дисфункцй', автоiмунних реакцiй, де-фщиту нейротрофiчних факторiв та iнших нейропепти-дав, гшергомоцистешеми, що призводить до зменшен-ня вмiсту дофамiну в мозку.
Повертаючись до ролi дофамшу, важливо вщзначи-ти, що його синтез здшснюеться не в аксош, а в тiлi ДА-нейрона, розташованого в чорнiй субстанцй середнього мозку, де вщбуваються поетапнi ферментативш пере-творення в ланцюгу «фенталанш — тирозин — L-ДОФА (L-дюксифенталанш) — дофамш». Тут ДА формуеться в гранули зберiгання й при необхщносп транспорту-еться до мшрогранул, що розгалужуються та являють собою пресинаптичну частину ДА-синапса (рис. 1).
Взаемодшчи з ДА-рецептором постсинаптично1 мембрани, ДА викликае ii деполяризацiю, тсля чого бiльша частина медiатора, що видтився, видаляеться в пресинаптичний проспр за механiзмом зворотного захвату (reuptake); частина ДА, що залишилася, шакти-вуеться за допомогою МАО-В i КОМТ.
Крiм нiгрострiатного шляху, дофамш вiдiграе важ-ливу роль у процесах передачi нервового iмпульсу в ш-
Рисунок 1. ДофамШерпчний синапс
Примтки: МАО-В — моноамноксидаза-В; КОМТ — катехол-О-метилтрансфераза.
ших системах головного мозку. Так, дефщит дофамшу в мезолiмбiчному та мезокортикальному шляхах проявляемся когнiтивним дефiцитом, який характеризуемся порушенням пам'ятi та уваги, а також афективними й поведшковими розладами. Особливо часто когнiтивнi порушення розвиваються в лiтнiх пацiентiв iз тривалим перебiгом ХП.
1снують рiзнi шляхи поповнення дефiциту дофамiну. Перший шлях полягае в активаци ендогенних запасiв дофамiну, для чого використовуються препарати, що посилюють вив1льнення дофамшу з пресинаптичних заюнчень нiгрострiатних нейрошв, а також препарати, що гальмують зворотний захват дофамшу та зменшують його руйнування. Застосування цих препаратав е опти-мальним на раншх стадiях ХП. Це пов'язано з тим, що на початковш стади захворювання дефiцит дофамiну мшмально виражений, незважаючи на дегенерацiю значно! частини клггин чорно! субстанци. Кпiтини, яы збереглися, здатнi забезпечувати достатнiй рiвень до-фамiну за рахунок збтьшення швидкостi його синтезу та видтення.
Ще один шлях поповнення дофамшу — це безпо-середня стимуляшя дофамiнових рецепторiв за допомогою агошслв дофамiнових рецепторiв (АДР). Незважаючи на неухильну прогресуючу дегенерацш ниро-стрiатних нейронiв, АДР, безпосередньо взаемодшчи з постсинаптичними рецепторами с^атума, певною мiрою вiдтворюють ефект дофамшу, який не пов'язаний iз перетворенням леводопи в дофамш.
Роль агошсш дофамшових рецепторiв у комплекснiй патогенетичнiй терапií хвороби Паркiнсона
Сучасна стратепя лiкування хворих на ХП передба-чае застосування засобiв патогенетичного впливу при одночаснш профiлактицi побiчних явищ лшарсько! те-рапи, що виникають через значну токсичшсть багатьох протипаркшсошчних препаратiв при !х тривалому за-стосуваннi.
Основнi напрямки патогенетично! терапп ХП на сьогоднi:
1) регуляшя дофамшерпчно! нейротрансмюп у функщональних умовах ДА-синапса й пулу ДА-ней-рошв;
2) управлiння синтезом ДА за впливом на недофамь нергiчну нейротрансмюш;
3) зменшення ступеня прогресування захворювання за допомогою нейропротекцп пошкоджених ДА-нейронiв.
Незважаючи на те, що препарати леводопи вважа-ються найбiльш ефективними в лшуванш ХП, бшь-шють неврологiв вiдкладають !х призначення до бтьш пiзнього термiну для уникнення раннього розвитку моторних флюктуацш i лiкарських дискiнезiй. Остан-нiми роками як препарати вибору для патогенетичного л^вання ХП застосовують АДР. Це дозволяе на раннш стади ХП зменшити виражешсть тремору спокою, ри-гiдностi та акшезп, а також вщстрочити призначення препаратiв леводопи.
Агошсти дофамiну вже давно застосовуються в симптоматичному лшуванш хвороби Паркшсона. Це ефективш протипаркшсошчш засоби, яш добре переносяться й застосування яких супроводжуеться, зокрема, ютотним зниженням швидкост розвитку ру-хових ускладнень порГвняно з такими при застосуванш леводопи. Агошсти дофамшових рецепторГв е антиок-сидантами, вони сповГльнюють швидысть метаболГзму леводопи Г таким чином зменшують утворення вГльних радикалГв пГд час цього процесу; можуть зменшувати ексайтотоксичшсть унаслГдок надмГрно! активност субталамГчних ядер, що вГдзначаеться при хворобГ Паркшсона, а також мають антиапоптичну дю в рГзних кль тинних моделях.
Основною перевагою агошстав дофамшових рецепторГв е !х пряма дГя на рецептори, у тому числГ й пост-синаптичнГ Завдяки цьому фармакодинамГчна дГя здшснюеться в обхГд нейрошв, що дегенерують, Г не пов'язана з перетворенням леводопавмюних препара-пв у дофамш.
До моменту вГдкриття рГзних щдтишв дофамшових рецепторГв залишалось незрозумГлим, яким чином рГз-номаштшсть рухових, поведшкових, психГчних функ-цш при ХП реалГзуеться лише одним медГатором — до-фамшом. У 80-т роки минулого столптя були Гденти-фшоваш D1- и D2-пiдтипи дофамшових рецепторГв. У подальшому були видГлеш 5 пГдтишв дофамшових рецепторГв, що функцюнально пов'язаш з родинами D1- Г D2-рецепторiв.
РГзш пГдтипи дофамшових рецепторГв вГдрГзняють-ся локалГзащею на пре- та шслясинаптичних мембранах Г рГзним афшГгетом до ендогенного дофамшу та дофамшу, який синтезуеться з екзогенно! леводопи. Антипаркшсошчний ефект агошспв цих рецепторГв пов'язаний зГ стимулящею D2 -рецепторГв.
АДР здатш безпосередньо стимулювати ДА-ре-цептори на стрГатних нейронах (у тому числГ й постси-наптичш) в обхГд дегенеруючих шгрострГатних клгган, ГмГтуючи дш ендогенного медГатора. АДР подГляють на два класи — ерголшовГ (бромокриптин, перголГд, лГзурид, каберголш) та неерголшовГ (прамшексол, т-рибедил, рошнерол, апоморфш). Перевагою неерго-лшових АДР е вузький спектр побГчних ефеклв, який не включае вазоспазм, еритромелалпю, плевропульмо-нальний та заочеревинний фГброз. Ефект АДР залежить вГд типу ДА-рецепторГв, з якими вони взаемодшть. Традицшно видГляють два основних пГдтипи ДА-ре-цепторГв: D1 (пГдгрупи D1 Г D5) та D2 (пГдгрупи D2, D3 Г D4). Рецептори пГдтипу D2 локалГзуються на холшер-пчних Г ГАМКерпчних нейронах стрГатума та ДА-ней-ронах чорно! субстанцГ!; рецептори пГдтипу D1 — на стрГатних нейронах, що проектуються на ретикулярну частину чорно! субстанцГ!. ЕрголшовГ препарати з ви-сокою афшшстю зв'язуються з D2-рецепторами й у той же час проявляють рГзний стушнь афГнностГ до D1-ре-цепторГв, адренергГчних Г 5НТ-рецепторГв. СучаснГ препарати (неерголшовГ), навпаки, з високою афшшстю зв'язуються тГльки з D2- Г D3-рецепторами; прамГпексол сильнГше зв'язуеться з D3-рецепторами.
У доказову базу фармакокГнетики АДР мГцно увш-шла методика нейровГзуалГзацГ!, що може надати маркер функцюнально! цГлГсностГ нГгрострГатно! системи опосередковано через вимГрювання або спо-живання стрГатумом мГченого 18F-фтор-ДОФА при позитронно-емГсшнш томографГ! (FD-PET) або спо-живання 2р-карбометокси-3р-[йодофенГл]-тропану (Р-С1Т) при однофотоннш позитронно-емГсГйнГй комп'ютернГй томографГ! (Р-С1Т-8РЕСТ). НейровГзуа-лГзацГя Гз застосуванням FD-PET оцшюе здатнГсть до-фамГнергГчних нейронГв декарбоксилювати й накопи-чувати леводопу/дофамГн, а Р-С1Т-8РЕСТ вГдображае щГльнГсть транспортерГв дофамшу на пресинаптичних дофамшових закГнченнях. Обидва щ вГзуалГзацГйнГ ме-тоди виявляють у хворих на ХП картину асиметрич-но! втрати сигналу, головним чином у заднш частинГ шкаралупи. ДослГдження з тривалим спостереженням показали, що обидва щ маркери лшшно знижуються в мГру прогресування хвороби Паркшсона, а перехрес-нГ дослГдження показали кореляцГю з оцГнками бради-кГнезГ! в тих випадках, коли компенсаторш змГни були вже малоймовГрнГ На пГдставГ цих уявлень швидысть зниження споживання фтор-ДОФА стрГатумом при позитронно-емГсГйнГй томографГ! Г Р-С1Т при однофотоннш позитронно-емГсГйнГй комп'ютернГй томографГ! була використана як основна кшцева точка при дослщженш можливо! нейрозахисно! дГ! агонГстГв дофамГну.
Як вГдомо, нейрохГмГчний баланс при хворобГ Паркшсона зводиться до пригшчення синтезу дофамшу й пГдвищення вироблення глутамату й ацетилхолшу; тому основним напрямком фармакотерапГ! е стиму-ляцГя дофамшерпчно! мГжнейронно! взаемодГ!. Аго-нГсти дофамГнових рецепторГв повнГстю вГдповГдають цГй метГ.
АгонГсти дофамшових рецепторГв зв'язуються з пре-та постсинаптичними дофамГновими нейрональними структурами, ГмГтуючи дГю ендогенного дофамГну в об-хГд апоптизованих дофамГнергГчних нейронГв. При цьому !х клГнГчна ефективнГсть не знижуеться в мГру прогресування захворювання, оскГльки вони не беруть участ в синтезГ дофамГну з екзогенно! леводопи, що надходить до органГзму.
ПорГвняно з препаратами леводопи АДР мають ряд важливих переваг. Так, АДР прямо стимулюють дофамГновГ рецептори, у той час як леводопа е лише метаболГчним попередником дофамГну й мае неви-соку бюдоступшсть. АДР не конкурують з бшками !жГ у процесГ всмоктування з шлунково-кишкового тракту й транспортування через гематоенцефалГчний бар'ер.
АДР мають тривалГший перГод нашввиведен-ня, нГж бГльшГсть леводопавмГсних препаратГв, що зумовлюе бГльш тривалу й близьку до фГзюлопчно! взаемодГю з дофамшовими рецепторами, вГдсуваючи термГни розвитку моторних флюктуацш Г знижуючи ризик виникнення лГкарських дискГнезГй, патогенез яких пов'язаний з нефГзюлопчним, пульсуючим ритмом стимуляцГ! дофамГнових рецепторГв. Якщо АДР
призначаються хворим, у яких флюктуаци та дискше-3ii' вже наявш на фонi тривалого прийому леводопи, ix тяжкiсть iстотно зменшуеться, i цей факт тдтвердже-ний у декшькох клiнiчниx дослiдженняx. При цьому на фош прийому АДР з'являеться можливють знизити до-бову дозу препарапв леводопи на 10—30 %.
На раншх стадiяx хвороби Паркшсона клiнiчна ефективнiсть АДР у режимi монотерапii порiвнянна з ефективнiстю препаратав леводопи. Цi препарати та-кож можуть комбiнуватися з амантадином, селегшном i xолiнолiтиками. На пiзнix стадiяx хвороби Паркшсона вони застосовуються в комбшаци з леводопою.
АДР ефективно коригують три основнi руxовi симп-томи хвороби Паркшсона: тремор, що вважаеться одним з найбтьш резистентних до терапii', ригiднiсть i гiпокiнезiю. Крiм того, АДР впливають на афективну сферу, знижуючи виражешсть депресп та тривоги. Та-кож слщ вiдзначити, що АДР продемонстрували висо-ку ефективнiсть у л^ванш синдрому неспокшних нiг, який зус^чаеться приблизно в 40 % пащенпв з хворобою Паркшсона й значно знижуе яюсть життя через виражений вплив на сон.
Як вже вщзначалось, у ЦНС видшяють 5 пiдтипiв дофамiнергiчниx рецепторiв, частина з яких розташова-на субкортикально, частина — у корi головного мозку. Селектившсть взаемоди з ними окремих АДР визначае клМчш й побiчнi ефекти препаратiв.
Прамiпексол мае високу спорщнешсть до D2-i D3-пiдтипiв рецепторiв, але не взаемодiе з пiдтипом D1 Саме зi стимуляцiею D2-рецепторiв пов'язують здатнiсть препарату зменшувати вираженiсть осно-вних рухових симптомiв паркiнсонiзму, у той час як лшарсьы дискшезп виникають внаслщок стимуляци D1-рецепторiв. Також вiдомо, що D3-рецептори, якi розташованi у мезолiмбiчнiй дофамiнергiчнiй системi, залучеш в процеси вищо! нервово! дiяльностi, а саме у формування настрою та поведшки. Переважною стимулящею D3-рецепторiв пояснюються властивост прамiпексолу.
Дослiдження CALM-PD (Comparison of the Agonist Pramipexole With Levodopa on the Motor Complication in Early PD) стало першим контрольованим клМчним випробуванням, у якому порiвнювали вщдалеш ефекти дофамiнергiчноi терапи в 301 пащента на раннix стадь ях захворювання, якi потребували протипаркшсошч-но! терапи. Учасникiв рандомiзували для терапи актив-ним прамiпексолом, 0,5 мг тричi на добу в комбшаци з плацебо карбщопи/леводопи (1) або активною кар-бiдопою/леводопою, 25/100 мг тричi на добу з плацебо прамшексолу (2); починаючи з 11-го тижня в обох групах лiкування дозволялось додаткове вщкрите при-значення леводопи. Головною кшцевою точкою був час до першо! появи будь-якого з трьох дофамшерпчних ускладнень: феномену виснаження ефективностi тера-mi, дискiнезiй або флюктуацiй, перiодiв «включення» та «виключення» [1].
Встановлено, що в пащенпв, яю отримували прамь пексол як стартову тератю, значно рiдше розвивались феномен виснаження, дискшезп та руxовi флюктуа-
ци (28 %) порiвняно з хворими, якi приймали леводо-пу (51 %) (вщносний ризик 0,45; 95% довiрчий штер-вал 0,30—0,66; p < 0,001). У той же час було вщзначено бiльше середне покращення загально! оцiнки за шкалою Unified Parkinson's Disease Rating Scale (UPDRS) на 23,5 мю. лшування порiвняно з початковим показ-ником у групi леводопи (прамшексол — 4,5 бала, ле-водопа — 9,2 бала; p < 0,001). Денна сонливють, пери-феричш набряки й галюцинацп зустрiчались частше в пацiентiв, якi отримували прамшексол (32,4 проти 17,3 % у груш леводопи; p = 0,003). Шсля закшчення дослiдження в пащенпв, рандомiзованиx для прийому леводопи, вщбулося бiльше покращення за руховими шдшкалами UPDRS, нiж у групi прамшексолу (7,3 та 3,4 бала вщповщно; p < 0,001). Однак середш показ-ники якостi життя мiж групами лiкування вiрогiдно не вiдрiзнялись.
Здатнiсть прамiпексолу уповiльнювати прогресу-вання захворювання вивчали в пiдгрупi дослщження CALM-PD-CIT, у якому у 82 пащентав iз раннiми стадь ями хвороби Паркшсона проводили вiзуалiзацiю транспорту дофамшу — маркера ктькосп функцiонуючиx дофамiнергiчниx нейронiв — на початку дослщження та через 22, 32 i 46 мiс. лшування. За даними однофотон-но! емiсiйноi комп'ютерно! томограф!!, середня втрата сщатного захвату пор!вняно з початковим показником значно знижувалась у труп прамшексолу пор1вняно з групою леводопи [2].
Агонюти AA-peuenTopiB (npaMineKCOA) i нeйропротeкцiя
Особливостями дизайну сучасних клМчних досль джень !з вивчення можливих нейропротектор!в е велик! розм!ри популяцп пашенпв та трив^! термши спостереження за ними, оскшьки тшьки так можна визначити, чи здатен конкретний препарат уповть-нити процеси нейродегенераци. Под!бне дослщження проводиться на даний час i з прамшексолом. У червш цього року на XII М!жнародному конгреш з хвороби Паркшсона та рухових розладiв був наведений дизайн подвшного слшого плацебо-контрольованого дослщження PROUD (Assessment of Potential Impact of Pramipexole on Underlying Disease), у якому пор1в-нювались стратегй раннього та вщстроченого призна-чення прамшексолу пашентам з уперше виявленою хворобою Паркiнсона для перевiрки гiпотези про те, що ранне призначення препарату може уповтьнити попршення рухово! функци в пацiента з початковими стадгями хвороби Паркiнсона (n = 535). Унiкальнiсть дослiдження полягае в тому, що в нього включена па-ралельна нейровiзуалiзацiйна гшка SPECT, у рамках яко! методом позитронно-емiсiйноi томографи пара-лельно з оцшкою клМчних результатiв терапи буде визначатися стушнь дегенераци нейронiв головного мозку, тобто стушнь прогресування морфолопчного субстрату хвороби [2].
За попередшми даними, нейропротективний по-тенщал АДР може бути пов'язаний з декшькома меха-нiзмами:
— зменшенням синаптичного кругообГгу дофамшу;
— антиоксидантним ефектом внаслГдок стимуляцГ! D1-рецепторiв Г стимуляци синтезу ендогенних бтыв-антиоксидантГв;
— стимуляцГею автотрофГчно! функцГ! нейронГв;
— зниженням тонусу субталамГчного ядра Г при-гнГченням вироблення глутамату.
У субдослщженш CALM-PD-CIT, що було продо-вженням дослГдження CALM-PD (п = 301), у яке були включенГ 82 пацГенти з хворобою ПаркГнсона на раннГй стада, яы тривалий час приймали прамГпексол, порГв-няно з групою прийому леводопи методом ПЕТ було констатовано уповГльнення тенденцГ! до прогресивного зменшення поглинання в стрГатумГ [123J] Р-С1Т — бю-маркера функцГонально! активностГ дофамшерпчних нейронГв. На фонГ прийому прамшексолу протягом 46 мГсяцГв (п = 40) поглинання [123J] Р-С1Т порГвняно з вихГдним знизилось у середньому на 16 % (13,3 %), у той час як таке ж тривале лГкування хворих препаратами леводопи (п = 42) тсля заынчення перГоду спо-стереження вГдзначилось 25,5% (14,1 %) зниженням (р = 0,01). У кшшчному розумГннГ це може означати, що АДР здатнГ уповГльнювати прогресування дегене-рацГ! дофамГнергГчних нейронГв та розвиток моторно! симптоматики у хворих [2].
ПрамГпексол може поеднуватись як з леводопою, так Г з протипарынсошчними препаратами шших груп. ПерГод його натввиведення з органГзму становить вГд 8 до 12 годин, у той час як у стандартних лГкарських форм леводопи вш дорГвнюе максимум 1,5 год. Бюдос-тупнГсть цього АДР — понад 90 %; прамГпексол виво-диться переважно нирками й майже не метаболГзуеться в печшщ, що важливо для пащентав лГтнього вГку, як змушенГ приймати велику кГлькГсть лГкГв.
У багатоцентровому дослщженш CALM-PD упер-ше було показано, що в пащентав, як Гз самого початку приймали прамГпексол, порГвняно з групою хворих, яы отримували терапГю стандартними препаратами леводопи, за результатами 54 мГсяцГв спостереження на 20 % рГдше розвивались першГ моторнГ флюктуацГ!. У субаналГзГ дослГдження за дво- Г чотирирГчний перю-ди спостереження було вГропдно встановлено, що при-йом прамшексолу порГвняно з леводопою дозволяе в середньому на 50 % знизити ризик розвитку лГкарських дисынезш [1].
Встановлено, що, окрГм високо! ефективностГ в лГ-куванш рипдносп та аынези, прамГпексол знижував паркГнсонГчний тремор у пацГентГв Гз пГзнГми стадГями хвороби ПаркГнсона Г вираженим тремором спокою в перюди «включення».
В Гншому подвГйному слшому рандомГзованому плацебо-контрольованому дослГдженнГ порГвнювали треморолГтичнГ властивостГ прамГпексолу та плацебо у 84 пащентав з хворобою ПаркГнсона Г вираженим тремором, резистентним до лшарсько! терапи [3].
ПорГвняно з плацебо прамГпексол значно (на 34,7 %) Г вГропдно (р < 0,001) зменшував тремор. АналГз змш вираженосп тремору вГд вГзиту до вГзиту показав, що покращення на фонГ лГкування прамь
пексолом пГдвищувалось дозозалежно у фазу титра-цп, пГсля чого залишалось стабГльним протягом шд-тримуючо! фази. Середня добова доза прамшексолу протягом ще! фази дослГдження становила 4,1 мг. Для об'ективно! оцшки тремору застосовували електро-мГографГю; значне покращення було вГдзначено лише в групГ прамГпексолу.
Настрм: мотивац1я й прам1пексол
Серед немоторних проявГв хвороби ПаркГнсона значну питому вагу мае депрешя. На той час як частота депресп в загальнш популяцп становить вГд 3 до 10 %, серед пащенпв Гз хворобою ПаркГнсона вона зустрГчаеться з частотою 30—90 % [4]. Депрешя зна-чно знижуе щоденну актившсть хворих Г яысть лГкування, що в ынцевому пГдсумку погГршуе прогноз захворювання.
У бшьшосп дослГджень з вивчення антидепре-сивного ефекту АДР застосовувався прамГпексол [5]. У подвГйному слшому плацебо-контрольованому дослГдженнГ (п = 174) показано, що ефективнють прамь пексолу при ендогеннГй депресГ! порГвнянна з ефек-тивнГстю популярного антидепресанту флуоксетину [6]. У подальшому антидепресивний ефект прамГпексолу шдтвердився й на популяцп хворих на хворобу ПаркГнсона [7]. ДослГдження в паралельних групах показало, що на фонГ прийому прамГпексолу симп-томи депресп регресували в 60,6 % пащенпв, у той час як ефективнГсть сертралГну становила 27,3 %, що вщповщае середнш ефективностГ бГльшостГ анти-депресантГв при первинному лшуванш ендогенного депресивного розладу.
МетааналГз з оцГнкою ефективностГ прамГпексо-лу [8] для медикаментозно! корекцп порушень настрою й мотивацГ! в осГб Гз ХП показав покращення показникГв настрою за UPDRS (I частина) у 64,7 % хворих групи прамГпексолу порГвняно з 43,4 % осГб з ХП — плацебо. Показано покращення показникГв мотивацп у 63,2 % осГб групи прамГпексолу й 45 % — плацебо.
Ефектившсть прамГпексолу в лшуванш пору-шень настрою й мотивацГ! бГльшГсть авторГв по-яснюють його спорГднешстю до дофамшових D3-рецепторГв. Припускають, що наявнГсть депресГ! та Гнших порушень (зокрема, апаш) пов'язана з нейро-дегенерацГею мезолГмбГчних Г мезокортикальних шляхГв, яы йдуть вГд вентрально! покришки серед-нього мозку.
Хвороба Пармнсона, б1ль I прам1пексол
ВГдомо, що при ХП спостерГгаеться ряд больових вщчутв, пов'язаних з моторними ускладненнями, такими як м'язова дистошя, дисынези та ш. При цьому слГд вважати, що характерний для ХП церебральний дофамГнергГчний дефГцит змГнюе стан ноцицептивно! системи Г може приводити до зниження порогу болю. Показаний взаемозв'язок болю, моторних ускладнень Г депреси при ХП з урахуванням впливу агонюта дофа-
мшових рецепторiв прамiпексолу на вираженють вка-заних клiнiчних явищ. Доказами причинного зв'язку болю з ХП були його посилення у перюд «виключення» i зменшення у перiод «включення», топiчна локалiза-цiя болю в найбтьш вражених кiнцiвках або рухових сегментах.
Множинний регресiйний аналiз показав наявшсть кореляцiйного зв'язку мiж виражешстю болю за в1-зуально-аналоговою шкалою та сумою батв за шкалою моторних ускладнень IV роздту шкали UPDRS (г = 0,44, р < 0,05), мiж виражешстю моторних флюкту-ацiй i станом хворого у перiодi «виключення» (г = 0,31, р < 0,05). Встановлений позитивний кореляцшний зв'язок (г = 0,33, р < 0,05) мiж виражешстю болю й тяж-ыстю депреси.
Хворi, якi отримували прамiпексол, вщзначали зменшення вираженостi болю в перiодi «включення» в середньому на 48,2 % (р < 0,001). Меншою мь рою, але вiрогiдно штенсившсть болю знизилась у перiодi «виключення» — на 23,7 % (р < 0,05). Якщо зменшення болю в перiодi «виключення» напряму пов'язане зi здатшстю прамiпексолу знижувати вира-женiсть моторних флюктуацш i тяжкiсть рухових по-рушень у перiодi «виключення», то зменшення болю у «включеному» сташ може бути пов'язане бiльшою мiрою з антидепресивним ефектом препарату. Тяж-кiсть симптомiв депреси зменшилась до кшця 12-го тижня прийому прамшексолу з 15,2 ± 2,3 бала до 10,4 ± 3,5 бала (р < 0,0001) [3].
Одержат результата дозволяють вважати, що мiж болем i моторними ускладненнями при ХП юнуе зв'язок. Вираженiсть болю позитивно корелюе з тяж-ыстю депреси. У терапи болю при ХП слщ застосо-вувати препарати, яы зменшують тяжкiсть моторних флюктуацш, i антидепресанти. З урахуванням наяв-ностi антидепресивного ефекту й здатност знижувати вираженiсть моторних ускладнень агошст дофамiнових рецепторiв прамiпексол можна розглядати як препарат вибору в таких пащенпв.
Висновки
Дослщження ефективностi застосування неерголь нового агонiста ДА-рецепторiв прамшексолу у хворих на хворобу Парынсона показало високу ефектившсть препарату як при монотерапи на початкових стадiях за-хворювання, так i в комплекснш патогенетичнiй терапи на фош стабтьного застосування леводопавмiсних пре-парапв.
Узагальнюючи досв1д застосування агонiстiв дофа-м1нових рецепторiв у хворих на ХП, доцшьно вщзна-чити, що прамшексол мае властивостi, як дозволяють здшснювати ефективну корекцiю широкого спектра не лише рухових, але й немоторних симптом!в захворю-вання (когштивш функци, емоцiйно-тривожнi симп-томи, порушення сну).
Предиктором ефективностi прамiпексолу можна вважати вихщну вираженiсть тремору спокою в поед-наннi з порушенням фону настрою. Слд пiдкреслити, що на ефектившсть прамшексолу не впливали таи
фактори, як bík, тривалють захворювання, тяжкiсть рухового дефекту, вираженють афективних i когштив-них порушень, доза леводопи. Проведенi дослiдження дають пiдстави вiдзначити, що в ошб вiком вiд 70 роыв показники ефективностi прамiпексолу не вiдрiзнялись вщ таких у пацieнтiв молодого вшу.
У щлому була показана добра переносимють прамь пексолу. Небажанi явища (нудота, блювання, набряки, денна сонливють) були вiдзначенi у 12 % пащенпв, од-нак у бтьшосп випадкiв мали транзиторний i помiр-ний характер, швидко нiвелювались на фош супутнього призначення домперидону й не були причиною при-пинення прийому препарату в майбутньому. Частота побiчних ефеклв на етапi титрування дози не залежала вщ вшу i в ошб, старших вщ 70 рокiв, була аналогiчною такш у бiльш молодих хворих.
Шдсумовуючи вищесказане, необхiдно вiдзначи-ти, що застосування прамшексолу значно розширюе можливоста протипаркiнсонiчноl терапй' як на раннш, так i на пiзнiй стадiях ХП. Так, прамiпексол iстотно покращуе якiсть життя пацieнтiв за рахунок стшкого зменшення основних симптомiв парюнсошзму, а також впливае на симптоми, яы е вiдносно резистентними до препарапв леводопи, такi як тремор та психоемоцшш порушення.
Слiд вважати, що вплив прамiпексолу на вираже-нють леводопа-викликаних флюктуацiй i дискiнезiй е клМчним пiдтвердженням топiчного впливу препарату на D1-опосередкований нейромедiаторний шлях i, вщповщно, зменшення дисбалансу мiж активнiстю прямого й непрямого моторного шляхiв при лiкуваннi прамiпексолом. Крiм того, вiдзначенi багатьма авторами антидепресивний i тимолептичний ефект прамшексолу за рахунок стимуляци D3-рецепторiв у лiмбiчнiй системi, очевидно, також роблять свш внесок в анти-диск1нетичний ефект препарату.
Конфлiкт штереав. Не заявлений.
Список AiTepaTypM
1. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: A randomized controlled trial. Parkinson Study Group// JAMA. — 2000, Oct 18. — 284(15). — 1931-8.
2. Dopamine Transporter Brain Imaging to Assess the Effects of Pramipexole vs Levodopa on Parkinson Disease Progression //JAMA. — 2002. — 287(13). — 1653-61.
3. Литвиненко И.В. и соавт. Боль и депрессия при болезни Паркинсона: новые терапевтические возможности прамипек-сола // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — 11. — С. 36-38.
4. Summary of the recomendations of the EFNS/MDS-ES review on the therapeutic management ofParkinson's disease / Ed. by J. Ferreira, R. Katzenschlager, B. Bloem et al. //European Journal ofNeu-rology. — 2013. — Vol. 20. — 5-15.
5. Aiken C.B. Pramipexole in psychiatry: a systemic review of the liter-ature// J. Clin. Psychiat. — 2007. — 68. — 1230-1236.
6. Corrigan M.H., Denahan A.Q. Comparison of pramipexole, fluoxetine, and placebo in patients with major depression // Depress Anxiety. — 2000. — 11(2). — 58-65.
7. Barone P., Scarzella R, Marconi A., Antonini L., Morgante F., Bracco M., Zappia B. Musch and the Depression/Parkinson Italian Study Group. Pramipexole versus sertraline in the treatment of depression in Parkinson's disease// Journal ofNeurology. — 2006. — 253(5). — P. 601-607.
8. Albert F.G. Leentjens, Jurgen Koester, Barbara Fruh et al. The effect of pramipexole on mood and motivational symptoms in Parkinson's disease: a meta-analysis ofplacebo-controlled studies // Clinical Therapeutics. — 2009. — № 1.
Отрuмано 05.08.2017 ■ PRAM-PUB-092017-009
Карабань И.Н., Карасевич Н.В.
ГУ «Институт геронтологии имени Д.Ф. Чеботарева
НАМН Украины», г. Киев, Украина
Агонисты дофаминовых рецепторов в комплексной патогенетической терапии болезни Паркинсона
Резюме. В статье подробно рассмотрены патогенетические факторы развития болезни Паркинсона. Уделено внимание вопросам лечения с учетом роли дофамина. Представлена характеристика группы агонистов дофаминовых рецепторов, в частности прамипексола.
Ключевые слова: болезнь Паркинсона; дофамин; агонисты дофаминовых рецепторов
I.M. Karaban, N.V. Karasevych
State Institution "D.F. Chebotaev Institute
of Gerontology of the NAMS Ukraine", Kyiv, Ukraine
Dopamine receptor agonists in comprehensive pathogenetic therapy of Parkinson's disease
Abstract. The article considers in detail the pathogenetic factors of Parkinson's disease development. The attention was paid to the treatment issues given the role of dopamine. The characteristics of the dopamine receptor agonist group, in particular, pramipexole, are given.
Keywords: Parkinson's disease; dopamine; dopamine receptor agonists
