CC BY
0
Раздел - обзоры, лекции
Агностические маркеры злокачественных новообразований
Новикова Е.И., Бахтина Л.И., Кудинова Е.А., Боженко В.К.
ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Министерства Здравоохранения Российской Федерации, г. Москва 117997, ул. Профсоюзная, 86 Информация об авторах
Новикова Екатерина Ивановна - к.б.н., с.н.с. лаборатории клеточной и генной терапии научно-исследовательского отдела молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4437-3661, e-mail: e.novikova.rncrr@mail.ru Бахтина Лилия Игоревна - м.н.с. лаборатории клеточной и генной терапии научно-исследовательского отдела молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, e-mail: libakhti na@rncrr. ru
Кудинова Елена Александровна - д.м.н., профессор, заведующая клинико-диагностической лабораторией ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591, e-mail: dockudinova@mail.ru
Боженко Владимир Константинович - д.м.н., профессор, заведующий научно-исследовательским отделом молекулярной биологии и экспериментальной терапии опухолей ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии» Минздрава России, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152, e-mail: vbojenko@mail.ru Контактное лицо
Новикова Екатерина Ивановна, e-mail: e.novikova.rncrr@mail.ru
Резюме
Агностическая терапия открыла новую эру в разработке схем противоопухолевой терапии, учитывающей молекулярные характеристики опухоли и не зависящей от ее локализации или гистологического типа. В 2018 году FDA одобрило шесть препаратов с показаниями, не зависящими от локализации опухоли: пембролизумаб (как для опухолей с нарушением в системе репарации неспаренных нуклеотидов ДНК (dMMR) /высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H), так и для опухолей с высокой опухолевой мутационной нагрузкой (TMB-H)), достарлимаб (для опухолей с dMMR), ларотректиниб и энтректиниб (для опухолей, содержащих транслокации генов нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK)) и комбинацию дабрафениба с траметинибом (для опухолей, имеющих мутацию V600 в гене BRAF). Хотя этот подход может интуитивно казаться рациональным, нельзя упускать из внимания тот факт, что невозможно точно предсказать эффект препарата при неизученных типах опухолей. Однако для ряда пациентов данная терапия может являться единственной возможностью получать препараты не в зависимости от морфологического типа опухоли, а по факту наличия молекулярного признака, свидетельствующего о высоком шансе ответа на терапию.
Ключевые слова: агностическая терапия, микросателлитная нестабильность, слияние генов NTRK, опухолевая мутационная нагрузка, dMMR, BRAFV600
Agnostic markers of malignant neoplasms
Novikova E.I., Kudinova E.A., Bakhtina L.I., Bozhenko V.K.
Federal State Budgetary Institution "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation (RSCRR), Moscow 117997, Profsoyuznaya, 86 Authors
Novikova E.I. - PhD, Senior Researcher at the Laboratory of Cell and Gene Therapy of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0003-4437-3661, e-mail: e.novikova.rncrr@mail.ru Bakhtina L.I. - Junior Researcher at the Laboratory of Cell and Gene Therapy of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, e-mail: libakhti na@rncrr. ru
Kudinova E.A. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Clinical Diagnostic Laboratory of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation. ORCID: https://orcid.org/0000-0002-5530-0591, e-mail: dockudinova@mail.ru
Bozhenko V.K. - Doctor of Medical Sciences, Professor, Head of the Department of Molecular Biology and Experimental Tumor Therapy of the FSBI "Russian Scientific Center of Roentgenoradiology" of the Ministry of Healthcare of the Russian Federation, ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8351-8152, e-mail: vbojenko@mail.ru Contact person
Ekaterina Ivanovna Novikova, e-mail: e.novikova.rncrr@mail.ru Summary
Agnostic therapy opened the new era in the development of antitumor therapy schemes that take into account the molecular characteristics of the tumor and do not depend on its localization or histological type. In 2018, the FDA approved six drugs with indications that do not depend on the localization of the tumor: pembrolizumab (both for tumors with defects in the repair system of unpaired DNA nucleotides (dMMR)/ high microsatellite instability (MSI-H), and for tumors with a high tumor mutation burden (TMB-H)), dostarlimab (for tumors with dMMR), larotrectinib and
entrectinib (for tumors containing gene translocations of neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK)) and a combination of dabrafenib with trametinib (for tumors with the V600 mutation in the BRAF gene).
Although this approach may intuitively seem rational, one should not overlook the fact that it is impossible to accurately predict the effect of the drug in unexplored types of tumors. However, for a number of patients, this therapy may be the only opportunity to receive drugs not depending on the morphological type of the tumor, but on the fact of the presence of a molecular sign indicating a high chance of the response to therapy.
Keywords: agnostic therapy, microsatellite instability, NTRK gene fusions, tumor mutation burden, dMMR, BRAFV600
Введение
На сегодняшний день все больше исследователей в сфере онкологии проявляют интерес к агностической терапии, независимой от локализации злокачественного образования (tumor-agnostic) для лечения солидных опухолей. При данной терапии для назначения препарата ориентируются не на анатомическую локализацию или гистологический тип опухоли, а на наличие в ней специфического и общего для разных опухолей биомаркера, выявленного в результате молекулярно-генетического исследования опухоли конкретного больного. Иными словами, в рамках этой концепции предполагается, что в показаниях к применению препарата будет указываться не тип опухоли, а наличие определенного биомаркера, что позволит применять данную терапию при любом типе опухоли [1].
Молекулярные повреждения генетического аппарата клеток (мутации ДНК, транслокации, делеции и т.д.) ответственны за происхождение и поведение большинства опухолей. Исследователи начали менять фокус терапии рака с органоспецифичных методов лечения на подходы, специфичные для молекулярных маркеров. В 2018 году эта новая
концепция лекарственной терапии рака была одобрена Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для уже зарегистрированных ранее препаратов. Одним из них был пембролизумаб - моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2 у пациентов с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями с дефицитом репарации неспаренных оснований (dMMR) или микросателлитной нестабильностью (MSI). Препарат применялся при прогрессировании злокачественных новообразований после предшествующий терапии у пациентов, не имеющих удовлетворительных альтернативных вариантов лечения [2]. Данная терапия, независимая от локализации опухоли, создала новую парадигму в онкологии. Агностические биомаркеры
Агностическая модель имеет огромный потенциал для изменения терапевтического сценария в онкологии. Таргетные препараты, нацеленные на специфические молекулярные мишени, уже стали стандартом терапии при немелкоклеточном раке легкого (мутации генов EGFR, ALK, ROS1, BRAF), меланоме (мутация BRAF) и раке молочной железы (амплификация гена ERBB2) [3,4]. Сегодня исследования демонстрируют эффективность ряда таргетных препаратов при драйверных мутациях в различных типах злокачественных новообразований, вне зависимости от локализации опухоли [5]. Примерами одобренных рядом стран показаний к назначению агностической терапии являются транслокации генов NTRK, микросателлитная нестабильность (MSI), высокая мутационная нагрузка (TMB-H) и мутация V600 в гене BRAF. Транслокации в генах NTRK
Гены нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK1, NTRK2 и NTRK3) кодируют семейство трансмембранных белков тропомиозиновых рецепторных киназ TRKA (высокоаффинный рецептор фактора роста нервов), TRKB (рецептор факторов роста BDNF/NT-3) и TRKC (рецептор фактора роста NT-3) [6].
Было показано, что хромосомные перестройки NTRK1-3 являются онкогенными факторами, характерными для широкого спектра онкологических заболеваний (рак молочной железы, колоректальный рак, рак легкого, меланома, папиллярный рак щитовидной железы, рак поджелудочной железы, гастроинтестинальные стромальные опухоли, глиомы у детей и др.) [7]. В результате перестройки образуется химерный ген, содержащий на 3'-конце последовательность киназного домена NTRK, присоединенную к 5'-последовательности гена-партнера. Это приводит к независимой от лиганда активации киназы TRK. Таким образом, внутрихромосомные или межхромосомные перестройки приводят к значительному повышению уровня экспрессии химерного гена благодаря попаданию под сильный промотор гена-партнера. Высокая транскрипционная активность такого гена наряду с постоянным включением киназной активности белкового продукта приводят к включению метаболических путей, отвечающих за уход клетки от апоптоза и нарушение регуляции клеточного цикла.
Сообщалось также о точечных мутациях и амплификациях генов NTRK в злокачественных опухолях человека, но являются ли эти типы мутационных событий онкогенными факторами в настоящее время неясно, и требует дальнейшего изучения [3-6].
Несколько низкомолекулярных ингибиторов TRK в настоящее время находятся на стадии клинических испытаний. В частности, два таргетных препарата (селективный ингибитор TRK - ларотректиниб и ингибитор мультикиназы TRK/ROS1/ALK - энтректиниб) получили одобрение регулирующих органов FDA для независимого от типа злокачественного новообразования лечения пациентов с солидными опухолями, содержащими химерный ген NTRK.
Дефицит репарации неспаренных оснований и микросателлитная нестабильность
Система репарации неспаренных оснований ДНК (MMR) играет важную роль в поддержании стабильности генома. Белки этой системы являются продуктами 7 генов:
MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, PMS1 и PMS2. Они отвечают за точность репликации ДНК, удаляя ошибки во вновь синтезированных цепях [8].
Однако при дефиците экспрессии одного из белков MMR, вследствие наличия терминальных и возникновения соматических мутаций в кодирующих областях генов MMR, либо метилирования промоторов данных генов, нарушается механизм репарации неспаренных оснований ДНК, что приводит к генетической нестабильности, которая определяется высокой частотой мутаций в геноме и является причиной развития онкологических заболеваний [9].
Маркером наличия генетической нестабильности является микросателлитная нестабильность (MSI). Микросателлиты - некодирующие последовательности ДНК, состоящие из повторяющихся фрагментов длиной от одного до шести пар оснований. Функции микросателлитной ДНК не до конца изучены. По существующим представлениям, она играет важную роль в организации структуры хроматина, регуляции транскрипции и репликации генома, репарации нуклеотидов, клеточном цикле, мейотической рекомбинации и других процессах. Дефицит белков MMR приводит к большому числу ошибок в микросателлитах, что является причиной формирования MSI фенотипа [10].
Микросателлиты бывают мононуклеотидными (например, NR21, NR24, NR27, BAT25, BAT26), динуклеотидными (например, D2S123, D5S346, D17S250) и далее вплоть до пента- и секстануклеотидных. Все они могут быть использованы для определения наличия генетической нестабильности.
Геном опухолей с dMMR характеризуется наличием большего количества мутаций (в 10-100 раз), чем опухолей, способных к репарации несоответствий. Это состояние гипермутабельности сопровождается повышенной экспрессией опухолевых неоантигенов, что облегчает иммунное распознавание [11]. Было высказано предположение, что этот иммуногенный фенотип, который создается более высокой геномной мутационной нагрузкой, обеспечивает более высокую восприимчивость к реактивации
противоопухолевого ответа при лечении ингибиторами контрольных точек иммунного ответа[12].
На основании комбинированного анализа пяти клинических испытаний (KN-164, KN-012, KN-028, KN-158 и KN-016) FDA одобрило пембролизумаб в качестве первого не зависящего от локализации опухоли препарата для солидных опухолей с dMMR/MSI-H в 2018 году [1], а в 2021 году был одобрен пембролизумаб, еще один ингибитор белка запрограммированной клеточной гибели-1 (PD-1), для пациентов с рецидивирующими или распространенными солидными опухолями с dMMR/MSI-H [13].
Мутации в гене BRAF
Мутации в гене BRAF также представляют собой мишень, не зависящую от локализации опухоли. Эти мутации были впервые идентифицированы при развитии рака у человека в 2002 году [14]. Активирующие мутации в гене BRAF были зарегистрированы в 715% случаев всех онкологических заболеваний у человека, причем при меланоме частота данных мутаций наибольшая (40-70%) [15]. Другие типы опухолей с высокой распространенностью мутаций в гене BRAF включают волосатоклеточный лейкоз, множественную миелому, папиллярный рак щитовидной железы, гистиоцитарные опухоли (например, болезнь Эрдхейма-Честера и гистиоцитоз клеток Лангерганса), серозный рак яичников, немелкоклеточный рак легких и колоректальный рак [16].
В настоящее время существуют высокоэффективные методы лечения, нацеленные на эту мутацию у пациентов с меланомой, такие как ингибиторы тирозинкиназ BRAF: дабрафениб, вемурафениб и энкорафениб, а также комбинации ингибиторов BRAF с ингибиторами MEK (белок, расположенный ниже BRAF в сигнальном каскаде). Комбинация дабрафениба и траметиниба была одобрена регулирующими органами FDA для лечения немелкоклеточного рака легкого с мутацией в гене BRAF в июне 2017 года [17-19].
Таким образом, существует повышенный интерес к оценке этих методов лечения солидных опухолей с мутациями V600 в гене BRAF, отличных от меланомы. Мутационная нагрузка опухоли
Мутационная нагрузка опухоли (TMB) - количество соматических несинонимичных мутаций (инсерций, делеций и однонуклеотидных замен) на 1 мегабазу (Мб) кодирующей области опухолевого генома.
Высокий уровень TMB в опухоли связан с повышенным уровнем экспрессии неоантигенов, которые распознаются Т-лимфоцитами как чужеродные, вызывая более сильный иммунный ответ в присутствии ингибиторов иммунных контрольных точек [20]. В 2020 г. FDA одобрило пембролизумаб (моноклональное антитело, селективно блокирующее взаимодействие между рецептором PD-1 и его лигандами PD-L1 и PD-L2) для лечения взрослых и детей с нерезектабельными или метастатическими солидными опухолями с TMB-H (>10 Мутаций/МЬ) (по данным одобренного FDA теста) при прогрессировании злокачественных новообразований после предшествующий терапии у пациентов, не имеющих удовлетворительных альтернативных вариантов лечения. В результате ингибирования связывания рецептора PD-1 с его лигандами пембролизумаб реактивирует опухольспецифичные цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и таким образом реактивирует противоопухолевый иммунитет [21].
Таким образом, ТМВ является биомаркером, который, как показано во многих клинических исследованиях, предсказывает ответ на иммунотерапию ингибиторами иммунных контрольных точек. Заключение
Агностическая терапия является новой парадигмой в противопухолевой терапии. Данный подход очень перспективен, так как базируется на определении молекулярных характеристик опухоли, вне зависимости от локализации злокачественного новообразования
и его гистологического типа, что открывает новые возможности для успешного лечения
онкологических больных, особенно для пациентов с редкими типами опухоли.
Список литературы
1. Корман Д.Б. Мишени и механизмы действия противоопухолевых препаратов. Москва: Практическая медицина. 2015. 333 с.
2. Belli C., Trapani D., Viale G., et al. Targeting the miroenvironment in solid tumors. Cancer Treat Rev. 2018. V. 65. P. 22-32. DOI: 10.1016/j.ctrv.2018.02.004.
3. Злокачественное новообразование бронхов и легкого. Рубрикатор клинических рекомендаций. 2021. Адрес доступа https://cr.minzdrav.gov.ru/schema/30_3 (дата доступа 20.11.22).
4. Меланома кожи и слизистых оболочек. Рубрикатор клинических рекомендаций. 2020. Адрес доступа https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/73_3 (дата доступа 20.11.22).
5. Krzakowski M.J., Lu S., Cousin S., et al. Updated analysis of the efficacy and safety of entrectinib in patients (pts) with locally advanced/metastatic NTRK fusion-positive (NTRK-fp) solid tumors. J Clin Oncol. 2022. V. 40. No 16. Article ID 3099. D0I:10.1200/JC0.2022.40.16_suppl.3099.
6. Huang E.J., Reichardt L.F. Neurotrophins: roles in neuronal development and function. Annu Rev Neurosci. 2001. V. 24. P. 677-736. DOI: 10.1146/annurev.neuro.24.1.677.
7. Cocco E., Scaltriti M., Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018. V. 15. No. 12. P. 731-747. DOI: 10.1038/s41571-018-0113-0.
8. Iannantuono G.M., Torino F., Rosenfeld R., et al. The Role of Histology-Agnostic Drugs in the Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Int J Mol Sci. 2022. V. 23. No. 15. Article ID 8535. DOI: 10.3390/ijms23158535.
9. Graham L.S., Schweizer M.T. Mismatch Repair Deficiency and Clinical Implications in Prostate Cancer. Prostate. 2022. V. 82. (Suppl. S1). P. S37-S44. DOI: 10.1002/pros.24343.
10. Gong J., Pan K., Fakin M., et al. Value-based genomics. Oncotarget. 2018. V. 9. No 21. P. 15792-15815. DOI: 10.18632/oncotarget.24353.
11. Le D.T., Durham J.N., Smith K.N., et al. Mismatch Repair Deficiency Predicts Response of Solid Tumors to PD-1 Blockade. Science. 2017. V. 357. No. 6349. P. 409-413. DOI: 10.1126/science.aan6733.
12. Tarantino P., Mazzarella L., Marra A., et al. The Evolving Paradigm of Biomarker Actionability: Histology-Agnosticism as a Spectrum, Rather than a Binary Quality. Cancer Treat Rev. 2021. V. 94. Article ID 102169. DOI: 10.1016/j.ctrv.2021.102169.
13. FDA Grants Accelerated Approval to Dostarlimab-Gxly for dMMR Advanced Solid Tumors. 2022. Available online: https: //www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-grants-accelerated-approval-dostarlimab-gxly-dmmradvanced-solid-tumors (accessed on December 02, 2022).
14. Davies H., Bignell G.R., Cox C., et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature. 2012. V. 41. No. 6892. P. 949-954. DOI: 10.1038/nature00766.
15. Dhomen N., Marais R. New insight into BRAF mutations in cancer. Curr Opin Genet Dev. 2007. V. 17. No 1. P. 31-39. DOI: 10.1016/j.gde.2006.12.005.
16. Tiacci E., Schiavoni G., Forconi F., et al. Simple genetic diagnosis of hairy cell leukemia by sensitive detection of the BRAF-V600E mutation. Blood. 2012. V. 119. No. 1. P. 192-195. DOI: 10.1182/blood-2011-08-371179.
17. Hauschild A., Grob J-J., Demidov L.V., et al. Dabrafenib in BRAFmutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet. 2012. V. 380. No. 9839. P. 358-365. DOI: 10.1016/S0140-6736(12)60868-X.
18. Dummer R., Ascierto P.A., Gogas H.J., et al. Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018. V. 19. No. 5. P. 603-615. DOI: 10.1016/S1470-2045(18)30142-6.
19. Odogwu L., Mathieu L., Blumenthal G., et al. FDA approval summary: dabrafenib and trametinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancers harboring BRAF V600E mutations. Oncologist. 2018. V. 23. No. 6. P. 740-745. DOI: 10.1634/theoncologist.2017-0642.
20. Lemery S., Fashoyin-Aje L., Marcus L., et al. Development of Tissue-Agnostic Treatments for Patients with Cancer. Annual Review of Cancer Biology. 2022. V. 6. No. 1. P. 147-165. DOI: 10.1146/annurev-cancerbio-060921 -021828.
21. FDA Approves Pembrolizumab for Adults and Children with TMB-H Solid Tumors. 2020. Available online: https://www.fda.gov/drugs/drug-approvals-and-databases/fda-approves-pembrolizumab-adults-and-children-tmb-h-solid-tumors (accessed on December 02, 2022).
