CC BY
35https://doi.org/10.26442/18151434.2020.3.200350
Клинический случай
Применение ниволумаба при колоректальном раке, ассоциированном с синдромом Линча
Г.А. Хакимов1'2, А.А. Трякин34, Г.Г. Хакимован3
1Ташкентский педиатрический медицинский институт, Ташкент, Республика Узбекистан;
2Ташкентский городской филиал Республиканского специализированного научно-практического медицинского центра онкологии и радиологии Минздрава Республики Узбекистан, Ташкент, Республика Узбекистан;
3ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина» Минздрава России, Москва, Россия; 4ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы, Москва, Россия Hhgg_doc@mail.ru
Аннотация
Синдром Линча (СЛ), возникающий в результате нарушений репарации неспаренных оснований ДНК, характеризуется повышенным риском развития рака толстой кишки, эндометрия и мочевыводящих путей. При этом известно, что при колоректальном раке наличие высокого уровня микросателлитной нестабильности (MSI-H) сопровождается лучшей выживаемостью, не зависящей от каких-либо других факторов прогноза, включая стадию опухоли. Так, у пациентов со II стадией спорадического колоректального рака MSI-H встречается в 22% случаев, при III - в 12%, а при IV - только в 2%. Независимо от типа опухоли, иммунотерапия ингибиторами контрольных точек была одобрена для лечения пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями с нарушением системы репарации ДНК (dMMR), что может быть опцией для лечения пациентов с СЛ. В статье описывается клиническое наблюдение пациентки с терминальной мутацией MLH1 и с первично-множественными злокачественными образованиями ободочной кишки, получавшей лечение ниволумабом в течение 26 мес. Это наблюдение демонстрирует успех иммунотерапии после 6 линий химиотерапии, подразумевая потенциальный контроль опухолевого роста у пациентов с СЛ.
Ключевые слова: иммунотерапия, рак толстой кишки, микросателлитная нестабильность, анти-Рй-1-моноклональные антитела, ниволумаб, пембролизумаб.
Для цитирования: Хакимов Г.А., Трякин А.А., Хакимова Г.Г. Применение ниволумаба при колоректальном раке, ассоциированном с синдромом Линча. Современная Онкология. 2020; 22 (3): 114-119. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200350
Clinical Case
Use of nivolumab for colon cancer with Lynch syndrome
Golib A. Khakimov12, Alexey A. Tryakin34, Gulnoz G. Khakimova^3
'Tashkent Pediatric Medical Institute, Republic of Uzbekistan;
2Tashkent City branch Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of Oncology and Radiology, Tashkent, Republic of Uzbekistan; 3Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Moscow, Russia; 4Loginov Moscow Clinical Scientific Center, Moscow, Russia Hhgg_doc@mail.ru
Abstract
Lynch syndrome (LS), which occurs as a result of the defects in DNA mismatch repair, is characterized by an increased risk of colon, endometrial and urinary tract cancers. It is known that in case of colorectal cancer, the presence of high-frequency microsatellite instability (MSI-H) is associated with better survival rates, independent of other prognostic factors, including the stage of tumor development. Thus, in stage II sporadic colorectal cancer, MSI-H occurs in 22% of cases, in stage III - in 12% of cases, and in stage IV - only in 2% of cases. Regardless of the type of the tumor, immunotherapy using checkpoint inhibitors has been approved for treating patients with unresectable or metastatic tumors with deficient DNA mismatch repair (dMMR), this fact can be used as an approach to treatment patients with LS. The article describes the clinical observation of the patient with germline mutation in MLH1 gene, suffering from multiple primary malignancies of the colon, who has been receiving nivolumab for 26 months. This observation demonstrates the success of immunotherapy after sixth-line chemotherapy, showing the potential control of tumor growth in patients with LS. Key words: immunotherapy, colon cancer, microsatellite instability, anti-PD-1 monoclonal antibodies, nivolumab, pembrolizumab. For citation: Khakimov G.A., Tryakin A.A., Khakimova G.G. Use of nivolumab for colon cancer with Lynch syndrome. Journal of Modern Oncology. 2020; 22 (3): 114-119. DOI: 10.26442/18151434.2020.3.200350
Введение
Синдром Линча (СЛ) - высокопенетрантный аутосомно-доминантный наследственный онкологический синдром, ассоциированный с повышенным риском развития злокачественных новообразований (ЗНО) желудочно-кишечного тракта, в первую очередь колоректального рака (КРР), а также рака эндометрия у женщин [1]. Ежегодно в мире диагно-
стируется около 36-60 тыс. случаев КРР, ассоциированных с СЛ [2]. По данным популяционных исследований, СЛ диагностируют в 1 из 35 вновь зарегистрированных случаев КРР [3]. Окончательный диагноз СЛ основан на выявлении нарушений системы репарации ДНК (dMMR), главным образом MLH1, РМ82, М8Ы2 и М8Ы6. Эти дефекты приводят к накоплению генетических ошибок во время репликации ДНК и, сле-
GOLIB A. KHAKIMOV, et al. I JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2020; 22 (3): 114-119.
довательно, к высокому уровню микросателлитной нестабильности (MSI-H) [4]. Ниволумаб, антитело против рецептора программируемой клеточной смерти-1 (PD-1), эффективен у пациентов с опухолями с MSI-H или dMMR. При локализованном КРР MSI-H выявляется в 15% случаев, при метастатическом - в 4-5% случаев [5]. На сегодняшний день иммунотерапия анти-PD-1-антителами является опцией выбора у пациентов с метастатическим КРР с MSI-H начиная со 2-й линии терапии, а также может применяться в 1-й линии у пациентов, не подлежащих химиотерапии [6].
Представляем клинический случай пациентки с первично-множественным злокачественным образованием ободочной кишки, ассоциированным с СЛ.
Пациентка 1940 г. р., впервые заболела КРР в 1980 г., по поводу чего ей выполнена правосторонняя гемиколэктомия. В 2008 г. диагностирован рак сигмовидной кишки и выполнена резекция кишки. В 2010 г. выявлен рак нисходящей кишки, по поводу чего выполнена резекция ободочной кишки. В 2012 г. диагностировали рецидив в ложе удаленной опухоли.
Гистологически опухоль представлена аденокарциномой, G2. При генетическом исследовании в гене MLH1 обнаружена мутация c1896+1G>C.
По месту жительства проведено 4 курса химиотерапии по схеме FOLFOX с последующим удалением опухоли с резекцией передней брюшной стенки, краевой резекцией V сегмента печени, холецистэктомией, резекцией нижней горизонтальной ветви двенадцатиперстной кишки, резекцией головки поджелудочной железы (ПЖЖ), антропилориче-ской резекцией желудка с формированием анастомоза по Ру.
В феврале 2013 г. у пациентки вновь выявлен рецидив (образование, размером 7,8x5,4 см, между передней брюшной стенкой и краем печени). При эксплоративной лапарото-мии выявлен конгломерат петель тонкой кишки с метастазом 5 см в проекции ложа желчного пузыря, фиксированный к головке ПЖЖ, краю печени.
В апреле 2013 г. пациентка обратилась в Ташкентский городской филиал Республиканского специализированного научно-практического центра онкологии и радиологии, где с учетом объема хирургического лечения начата химиотерапия 2-й линии.
Между апрелем 2013 г. и мартом 2018 г. пациентка получила 5 линий химиотерапии (рис. 1): FOLFIRI (9 циклов) с последующей поддержкой капецитабином и бевацизумабом в течение 4 мес, FOLFIRI + цетуксимаб (14 циклов) с последующей поддержкой цетуксимабом в течение 7 мес, повторение FOLFIRI с цетуксимабом (11 циклов) с поддержкой це-туксимабом в течение 4 мес, FOLFOX + бевацизумаб (12 циклов), FOLFIRI + цетуксимаб (10 циклов). Каждый раз смена терапии обусловливалась прогрессированием заболевания.
Очередное, 5-е прогрессирование заболевания, выявлено в марте 2018 г. По решению консилиума с участием А.А. Тря-кина, учитывая число ранее проведенных линий терапии, наличия СЛ, указывающего на возможность высокой эффективности иммунотерапии, рекомендовано применение анти-PD-1-терапии (ниволумаб 3 мг/кг внутривенно каждые 2 нед либо пембролизумаб 200 мг внутривенно каждые 3 нед). С марта 2018 г. по настоящее время пациентка находится на иммунотерапии ниволумабом 180 мг внутривенно каждые 2 нед. Данных по поводу рецидива и наличия метастазов не выявлено (период наблюдения - 26 мес). Состояние пациентки удовлетворительное, ECOG-2.
Обсуждение
На сегодняшний день выявление генетической предрасположенности к КРР предоставляет возможности для прицельного лечения, раннего выявления, а также предотвращения последующих онкологических заболеваний у пациентов и их родственников из группы риска. Показано, что осуществление рутинного скрининга КРР на dMMR улучшает выявление СЛ за пределами, ограниченными критериями наследственности [7].
В целом наследственный неполипозный КРР можно условно подразделить на 2 группы: вариант с микросател-литной нестабильностью и герминальными мутациями в генах системы репарации неспаренных оснований ДНК
Рис. 1. Схема лечения больной РТК с СЛ.
Fig. 1. The therapeutic management of colon cancer patients with Lynch syndrome (LS).
Первично-множественный метахронный рак ободочной кишки 09.04.2013
2-я линия FOLFIRI (9 курсов) Бевацизумаб (с 5-м курсом) ^пецитабин (8 мес) \ PЭA 11 нг/мл (10.04.2013) PЭA 2,04 нг/мл, CA19.9 -Г 8,29 E/мл (15.08.2013)
Прогресс ирование
KT OБП - рост очагов по брюшине. Pост рецидивной опухоли PЭA - 11,55 нг/мл, СА19.9 -18,82 E/мл (08.04.2014) PЭA - 0,64 нг/мл, СА19.9 -И 5,2 E/мл (04.10.2014)
Прогрессирование
4-я линия FOLFIRI (11 курсов) + Цетуксимаб (+4 мес) KT OБП - рост очагов по брюшине. Pост рецидивной опухоли PЭA - 5,02 нг/мл, CA19.9 -Г 12,73 E/мл (03.11.2015)
Прогресс ирование
KT OБП - рост рецидивной опухоли. Частичная кишечная непроходимость PЭA - 18,48 нг/мл (12.08.2016)
PЭA - 2,7 нг/мл (22.01.2017)
Прогресс ирование
6-я линия FOLFIRI (10 курсов) + Цетуксимаб KT OБП - частичная кишечная непроходимость Г PЭA - 18,4 нг/мл (28.10.2017)
Прогрессирование
6-я линия (ниволумаб) KT OБП - рост рецидивной опухоли. Болевой синдром PЭA - 8,98 нг/мл, CA19.9 -, 13,26 E/мл (17.04.2018)
Продолжительность наблюдения 26 мес
Примечание. КТ - компьютерная томография, ОБП - органы брюшной полости.
(dMMR) и наследственный рак с интактной системой репарации, т.е. с отсутствием MSI [8]. К 1-й группе относятся СЛ (чаще всего мутации в генах MLH1 и MSH2 [9-16]) и синдром конститутивного дефицита в системе репарации (би-аллельная терминальная инактивация генов системы MMR). Вторая группа включает синдром, ассоциированный с мутациями в генах POLE, POLD1, и семейный КРР типа X (СКРТХ). Подтверждение генетического диагноза позволяет определить стратегию клинического наблюдения и профилактики, лечения и прогнозирования течения заболевания у больных наследственным неполипозным раком толстой кишки (РТК) и их родственников. MSI-H является отличительной чертой большинства онкологических заболеваний, связанных с СЛ, и также определяет чувствительность опухоли к ингибиторам контрольных точек. Для отбора пациентов с КРР, нуждающихся в исследовании микросателлитной нестабильности, сегодня применяются Амстердамские критерии II и исправленные критерии Bethesda [17]. Согласно Амстердамским критериям II у пациента должно быть по крайней мере 3 родственника с КРР или опухолево-ассо-циированным СЛ: раком эндометрия, раком тонкой кишки, раком мочеточника или раком почки. Один родственник должен быть родственником 1-й линии родства по отношению к двум другим; как минимум 2 последующих поколения должны быть поражены; по крайней мере один случай обнаружения опухоли должен быть диагностирован до 50-летнего возраста; в любом случае возникновения КРР
3-я линия FOLFIRI (14 курсов) + Цетуксимаб (+13 мес)
5-я линия FOLFOX (12 курсов) + Бевацизумаб (+9 мес)
Риск развития различных ЗНО, ассоциированных с СЛ [26] The risk of development of different malignant neoplasms as a part of LS [26]
MLH1/MSH2 [27, 28] MSH6 [28, 29] PMS2 [8]
ЗНО Обще-популяцион-ный риск, % риск, % средний возраст манифестации, лет риск, % средний возраст манифестации, лет риск, % средний возраст манифестации, лет
РТК 4,5 52-82 44-61 10-22 54 15-20 61-66
Рак тела матки 2,7 25-60 48-62 16-26 55 15 49
Рак желудка <1 8-13 56 <3 63 + 70-78
Рак яичников 1,6 <24 [30, 31] 43-45 1 [30, 31] 46 + 42
ЗНО гепатобилиарной системы <1 1-4 50-57 н/д н/д + н/д
ЗНО мочевыводящей системы <1 1-7 [32] 54-60 <1 65 + н/д
ЗНО тонкой кишки <1 3-6 47-49 н/д 54 + 59
Опухоли головного мозга <1 1-3 ~50 н/д н/д + 45
Опухоли сальных желез <1 1-9 н/д н/д н/д н/д н/д
Опухоли ПЖЖ <1 1-6 [33] н/д н/д н/д н/д н/д
Примечание. н/д - нет данных, + - кумулятивный риск развития рака почки, рака желудка, рака яичников, рака тонкой кишки, рака мочеточника и ЗНО головного мозга составляет 6% к 70-летнему возрасту [34].
необходимо исключить семейный аденоматозный полипоз. К исправленным критериям Bethesda относятся диагностика КРР у пациента моложе 50 лет; наличие синхронного, ме-тахронного КРР или опухоль-ассоциированного СЛ независимо от возраста; КРР с фенотипом МСН в высокой степени, диагностированным у пациентов в возрасте до 60 лет; пациент с КРР и родственником 1-й линии родства, который страдает СЛ, ассоциированным с опухолью, диагностированной после 50 лет; пациент с КРР с двумя или более родственниками 1 или 2-й линии родства, страдающими СЛ, ассоциированным с опухолью, независимо от возраста.
Опухоли с MSI-H характеризуются благоприятным прогнозом при ранних стадиях, что приводит к значимому снижению частоты идентификации MSI-H у больных с диссемина-цией заболевания. В связи с этим вероятность обнаружить MSI-H при IV стадии составляет около 6% при раке эндометрия и 3-4% при раке ободочной кишки, тонкой кишки и раке желудка [18]. В то же время прогностическое значение MSI-H при IV стадии заболевания у больных КРР остается противоречивым. В совместном анализе 4 рандомизированных исследований (CAIRO, CAIRO2, COIN, FOCUS) больные с MSI-H характеризовались худшей общей выживаемостью - ОВ (отношение рисков 1,33). Однако после исключения пациентов с мутацией в гене BRAF (34% больных в группе MSI-H), которая известна как негативный прогностический фактор, достоверные различия в показателях выживаемости между wtBRAF/MSI-H и wtBRAF/MSS группами потеряны [19]. В анализе базы данных ACCENT, включившей 7 рандомизированных исследований по адъювантной химиотерапии, изучена выживаемость после прогрессирования 2630 пациентов с исходной III стадией заболевания. Пациенты с MSI-H характеризовались большей продолжительностью жизни вне зависимости от наличия или отсутствия мутации BRAF [20]. Предиктив-ное значение MSI-H в выборе таргетной терапии у пациентов с распространенным КРР продемонстрировано в исследовании CALGB/SWOG 80405 (сравнение в 1-й линии терапии режимов FOLFOX/FOLFIRI с добавлением бевацизумаба или це-туксимаба). Оказалось, что у пациентов с MSI-H отмечалась достоверно большая ОВ в группе бевацизумаба (медиана 30 мес) по сравнению с цетуксимабом (медиана 11,9 мес), в то время как для MSS-опухолей оба препарата равноэффективные [21]. При этом предиктивное значение MSI-H не зависело от локализации первичной опухоли (право- или левосторонняя).
У носителей мутаций MLH1 и MSH2 MSI-H выявляется в более 90% случаев КРР. Кроме того, более 90% мутаций, обнаруженных у членов семьи больных с СЛ, были в MLH1 или MSH2 [22-25]. У данной пациентки, иммуногистохимиче-ское исследование выявило потерю экспрессии белка MLH1, что подразумевает dMMR.
Другие ЗНО, встречающиеся в составе СЛ, а также риски их развития представлены в таблице.
РТК как компонент СЛ характеризуется рядом клинико-морфологических особенностей [1, 8, 26, 27]:
• средний возраст манифестации КРР составляет 45-50 лет;
• тенденция к правосторонней локализации опухолевого очага (в более молодом возрасте - поражение дистальных отделов ободочной и прямой кишки);
• повышенный риск развития синхронных и метахронных ЗНО толстой кишки (16 и 41% соответственно к 10 и 20 годам наблюдения после диагностирования первичной опухоли);
• наличие единичных полипов толстой кишки (для СЛ нехарактерно множественное полипозное поражение, однако единичные полипы могут встречаться и появляться на протяжении жизни);
• морфологически Линч-ассоциированный КРР характеризуется вариабельной гистологической картиной: наряду с классическими аденокарциномами кишечного типа наблюдается высокая частота муцинозных аденокарцином, медуллярного и перстневидноклеточного рака;
• высокий процент образований с низкой степенью диффе-ренцировки;
• наличие муцинозного компонента и перстневидных клеток в опухоли;
• лимфоцитарная инфильтрация опухоли. Совокупность анамнестических, клинических и морфологических данных позволяет на первичном этапе идентифицировать пациентов с формально-генетическим диагнозом СЛ.
Учитывая, что дефицит MMR является подтвержденным биомаркером для назначения иммунотерапии [18, 35], после использования всего арсенала химиопрепаратов (оксалиплатин, иринотекан, фторурацил) и таргетных средств (бевацизумаб, цетуксимаб) пациентке назначена иммунотерапия ниволумабом. Отсутствие изменений рецидивной опухоли и имплантационных метастазов рассматривается как стабилизация заболевания.
Ингибиторы иммунных контрольных точек при опухолях с и без MSI-H впервые исследованы в работе D. Le и со-авт. (2015 г.) [35]. Всего в исследование включен 41 пациент с MSI-H опухолями, 10 из которых имели РТК, и 21 больной - с MSS. Среди больных РТК и MSI-H, получавших пем-бролизумаб, у 40% отмечен объективный эффект, еще у 50% - стабилизация. У 11 пациентов с СЛ частота объективных ответов (ЧОО) составила 27%, в то время как у 6 больных с MSI-H опухолями, не ассоциированными с СЛ, ЧОО составила 100%. В случае нормальной функции механизмов репарации неспаренных оснований ни у одного из пациентов не зарегистрирован объективный эффект, и только у 2 (11%) отмечена стабилизация. Интересно отметить, что частота объективных эффектов в опухолях с MSI-H, но локализацией не в толстой кишке также была высокой и составила 71% (5/7) [35]. Такие результаты послужили предпосылкой инициации исследования II и III фаз с пембролизумабом
„ ' 4s
ОПДЙВО + ЕРВОЙ.%
(ипилимумаб) *
(ниволумаб)
ВТРЕХ1^
ЕИМУЩ
еСТВАХ
»
k
вь.жива^^ИоТВЕТОВ
1-5
частоте
дЛИТЕЛЬ
ГВЪЕКТИВН^
ности
ответов
1-5
yf
т НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЁГКОГО
• ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНЫЙ РАК
• МЕЛАНОМА
ЗАРЕГИСТРИРОВАНО В РФ • ПОЧЕЧНО-КЛЕТОЧНЫЙ РАК ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ СЛЕДУЮЩИХ ВИДОВ ОПУХОЛЕЙ": Ш КОЛОРЕКТАЛЬНЫЙ РАК
КРАТКАЯ ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного препарата ОПДИВО®"*
ОПДИВО® РЕГ. НОМЕР. ЛП-004026. ТОРГОВОЕ НАИМЕНОВАНИЕ. ОПДИВО®. МНН. Ниволумаб (nivoLumab).ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий. СОСТАВ. 1 флакон с концентратом для приготовления раствора для инфузий содержит активное вещество ниволумаб 47,0 мг или 107,0 мг. МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ. Ниволумаб является человеческим монокло-нальным антителом, которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и еголигандами (PD-L1 и PD-L2). ПОКАЗАНИЯ: в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для неоперабельной или метастатической мелано-мы у взрослых пациентов, независимо от мутации в гене BRAF; в качестве адьювантной терапии пациентов с меланомой с поражением лимфатических узлов или с метастазами после хирургического лечения, независимо от мутации в гене BRAF; в качестве монотерапии местнораспространённого или метастатического немел ко клеточного рака лёгкого (НМРЛ) у взрослых после платиносодержащей химиотерапии; в комбинации с ипилимумабом и двумя циклами платиносодержащей химиотерапии для метастати-ческого или рецидивирующего немел ко клеточного рака лёгкого (НМРЛ) у взрослых при отсутствии мутаций в генах EGFR или ALK, ранее не получавших лечения; в качестве монотерапии распространённого почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых после предшествующей системной терапии; в комбинации с ипилимумабом для распространённого почечно-клеточного рака (ПКР) у взрослых с промежуточным или плохим прогнозом, ранее не получавших лечения; в качестве монотерапии метастатического мелкоклеточного рака лёгкого у взрослых с прогрессированием после химиотерапии на основе препаратов платины и минимум одной другой линии терапии; в качестве монотерапии рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомы Ходжкина (кЛХ) у взрослых после предшествующей ауто-ТСК и терапии с использованием брентуксимаба ведотина или после 3-х и более линий системной терапии, включающей ауто-ТСК; в качестве монотерапии рецидивирующего или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи после платуносодержащей терапии; в качестве монотерапии местнораспространённого неоперабельного или метастатического уротелиального рака после плати носоде ржа щей терапии, а также с прогрессированием в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной платиносодержащей химиотерапии; в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для гепатоцеллюлярного рака после предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназ (ИТК); в качестве монотерапии или в комбинации с ипилимумабом для метастатического колоректального рака с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) после терапии с использованием фтор пиримидина, оксалиплатина и иринотекана у взрослых пациентов; в качестве монотерапии распространённого или рецидивирующего рака желудкаили пищеводно-желудочного перехода после 2-х и более линий системной терапии. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ: гиперчувствительность к любому компоненту препарата; детский возраст до 18 лет в связи с отсутств ие м да н н ых по зффе кти в н ости и безо п а сности; бе ремен но сть и п ер и о д грудн о го вскарм л и ва н ия. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ: тяжёлые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени тяжёлой степени; нарушение функции почек тяжёлой степени. ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома P4S0 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба. СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ. Препарат ОПДИВО® вводят в виде 60- или 30-минутной внутривенной инфузии. Лечение должно продолжаться до прогрессирования или развития непереносимой токсичности. В адъювантном режиме при терапии пациентов с меланомой лечение должно продолжаться до развития рецидива заболевания или непереносимой токсичности, максимально до 1 года. Неоперабельная или метастатическая меланома: - в качестве монотерапии - ОПДИВО* - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели; - в комбинации с ипилимумабом -ОПДИВО® в дозе 1 мг/кг с последующим в/в введением ипилимумаба в тот же день в дозе 3 мг/кг в виде 90-минутной внутривенной инфузии
каждые 3 недели, всего 4 введения, далее - монотерапия - ОПДИВО"1 в дозе 3 мг/кг или 240 мг первое введение через 3 недели после последнего совместного введения и далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг через 6 недель после последнего совместного введения и далее каждые 4 недели. Адъювантная терапия пациентов с меланомой, рецидивирующая или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи, местнораспрогтранённый неоперабельный или метастатический уротелиальный рак, рак желудка или пищеводно-желудочного перехода: - ОПДИВО®- в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели. Немелкоклеточный рак лёгкого: - в качестве монотерапии препарат ОПДИВО® в дозе
3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели, - в комбинации с ипилимумабом и платиносодержащей химиотерапией препарат ОПДИВО® в дозе 360 мгв виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, ипилимумаб в дозе 1мг/кгввиде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 6 недель и плати носоде ржа щая химиотерапия в каждые 3 недели. Первой должна проводится инфузия препарата ОПДИВО®, далее проводится инфузия ипилимумаба с поледующей инфузией химиотерапии в тот же день. После завершения двух циклов химиотерапии лечение продолжают препаратом ОПДИВО® в дозе 560 мг каждые 3 недели и ипилимумабом в дозе 1мг/кг каждые 6 недель до прогрессирования заболевания, непереносимой токсичности или не более 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания. Распространённый почечно-клеточныйрак: -в качестве монотерапии - препарат ОПДИВО® - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели; - в комбинации с ипилимумабом - ОПДИВО® в дозе 3 мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 1 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения, далее - монотерапия - ОПДИВО® в дозе 3 мг/кг или 240 мг - первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг - первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели. Метастатический мелкоклеточный рак лёгкого: - препарат ОПДИВО® - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели. Гепатоцеллюлярный рак: - в качестве монотерапии - препарат ОПДИВО® в дозе 3 мг/кг или 240 мгкаждые2 недели или 480 мг каждые 4 недели; - в комбинации с ипилимумабом - ОПДИВО® в дозе 1мг/кг с последующим введением ипилимумаба в тот же день в дозе 3 мг/кг в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели, всего 4 введения, далее - монотерапия -препарат ОПДИВО® в дозе 3 мг/кг или 240 мг - первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг - первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые 4 недели. Метастатический кол о ректальный рак: - в качестве монотерапии - препарат ОПДИВО® - в дозе 3 мг/кг или 240 мг каждые 2 недели ил и 480 мг каждые 4 недели; - в комбинации с ипилимумабом - препаратОПДИВО®вдозеЗмг/кгс последующим введением и п и л и му маба в тот же де н ь в дозе 1 м г/кг в ви де 30 -м и ну™ ой в нутри ве н ной и нфузи и кажды е 3 не де л и, все го 4 в ве ден ия, да л ее - монотерапия - препарат ОПДИВО® в дозе 3 мг/кг или 240 мг - первое введение через 3 недели после последнего совместного введения, далее каждые 2 недели или в дозе 480 мг - первое введение через 6 недель после последнего совместного введения, далее каждые
4 недели. ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ. Чаще всего отмечались иммуно-опосредованные побочные реакции, большинство таких побочных реакций, включая тяжёлые, купировались при помощи соответствующей терапии или путём отмены препарата. ФОРМА ВЫПУСКА. Концентрат для приготовления раствора для инфузий 10 мг/мл.По4мл или 10 мл во флакон прозрачного бесцветного стекла типа I, герметично закрытий бутил резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с защитной пластиковой крышкой. По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. СРОК ГОДНОСТИ. 3 года. ВЛАДЕЛЕЦ РУ. Бристол-Майерс Сквибб Компани, США.
ИНФОРМАЦИЮ О НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХЯВЛЕНИЯХ СЛЕДУЕТ СООБЩАТЬ В КОМПАНИЮ БРИСТОЛ-МАЙЕРС СКВИББ потел.: «7495 755-92-67, ♦7 800 555-00-23, факс *7 495 755-92-67, safety_russJa@bms.com
1.Martin Reck et aL. J Clin Oncol 38, no. I5_suppl (May 20, 2020) 9501-9501 2.Thomas Yau et at.,J Clin OncoL 37, no. 15_suppl (May 20,2019) 4012-4012 3.MichaeLJ Overman at aL, J Clin OncoL. 2018 Mar 10;36(8}:773-779 4.James Larkin etal., N Engl J Med 2019 Oct 17;381(16):1535-1546 5.MotzerRJ,etal.J immunother Cancer 2020;8:e000891. doi:10.1136/jitc-2020-000891
Комбинация препаратов Опдиво и Ервой ** Инструкция по применению препаратов
* Инструкция по медицинскому применению препарата ОПДИВО® ЛП-004026 от 19.08.2020
р Bristol Myers Squibb™
ООО «Бристол-Майерс Сквибб»
105064 Россия, Москва, ул. Земляной Вал, 9
Тел. +7 495 755-92-67
www.b-ms.ru
опдиво. + ервой5
(ниволумаб) (ипилимумаб)
Рис. 2. Механизм действия ниволумаба. Fig. 2. Mechanism of action of nivolumab.
Рис. 3: а -Fig.3. a -
■ ВБП; б - ОВ больных РТК в исследовании CheckMate-142. PFS; b - the OS of colon cancer patients in the CheckMate-142 study.
(NCT02460198 [36] и NCT02563002 [37]) у больных метастатическим РТК и dMMR. Результаты данных исследований послужили основой для беспрецедентного события в истории онкологии: в 2017 г. пембролизумаб зарегистрирован в США не по нозологическому принципу, а по типу молекулярного нарушения. Немного позже другой анти-РЭ-1-ин-гибитор ниволумаб одобрен для терапии пациентов с опухолями толстой кишки и MSI-H (в Российской Федерации одобрен с 2018 г.) [38].
Пембролизумаб и ниволумаб относятся к группе ингибиторов иммунных контрольных точек. Препараты блокируют связывание рецептора PD-1 лимфоцитов и моноцитов с лигандами PD-L1 и PD-L2, которое приводит к ингибиро-ванию рецептора Т-лимфоцитов (TCR) и супрессии Т-кле-точной эффекторной функции. Соответственно, активность PD-1 проявляется главным образом в опухолевом микроокружении, где стимуляция данных рецепторов ограничивает Т-клеточный лизис опухолевых клеток
(рис. 2). Гиперэкспрессия PD-L1 на опухолевых клетках указывает на то, что сигнальный путь PD-1 является одним из механизмов уклонения опухоли от иммунного ответа [39].
В отличие от других опухолей желудочно-кишечного тракта, где анти-PD-терапия применяется и при MSS-фено-типе (рак желудка, рак пищевода, рак анального канала), при MSS КРР иммунотерапия оказалась неэффективной [40, 41]. Самым большим исследованием, изучавшим иммунотерапию при MSI-H метастатическом КРР, явилось CheckMate-142 (рис. 3). Оно состояло из 3 параллельных (нерандомизированных) рукавов: ниволумаб 3 мг/кг каждые 2 нед (до прогрессирования) [42], ниволумаб 3 мг/кг + ипилимумаб
1 мг/кг каждые 3 нед (4 введения, далее монотерапия ниволу-мабом до прогрессирования) [42], ниволумаб 3 мг/кг каждые
2 нед + ипилимумаб 1 мг/кг каждые 6 нед (до прогрессирования) [43]. В первых 2 когортах иммунотерапия применялась у ранее предлеченных пациентов - свыше 2 линий химиотерапии уже получили 54 и 40% соответственно. Несмотря на это, объективного ответа в группе ниволумаба удалось достичь у 31%, в течение 1 года без признаков прогрессирования оставалась 1 /2 пациентов. Добавление к ниволумабу ипилимумаба позволило повысить ЧОО до 55%, а одногодичную выживаемость без прогрессирования (ВБП) - до 71%. Ценой этому однако, стало повышение частоты нежелательных явлений 3-4-й степени, связанных с лечением, с 20% (обычной для монотерапии анти-PD-1-антителами) до 32%.
В 3-й когорте изучалась комбинация ниволумаба с ипили-мумабом в 1-й линии терапии, причем ипилимумаб применялся каждые 6 нед вместо обычных 3-недельных интервалов [43]. Уменьшение дозы ипилимумаба не привело к снижению эффективности по сравнению со стандартными дозами, однако позволило существенно редуцировать частоту нежелательных явлений 3-4-й степени, связанных с лечением, до 16% - уровня, сравнимого с монотерапией ан-ти-PD-1-антителами. Высокая эффективность иммунотерапии послужила основой для проведения пилотного исследования, где пациенты с I—III стадиями резектабельного рака ободочной кишки получили 6 нед терапии комбинацией ниволумаб + ипилимумаб, после чего радикально прооперированы. У 4 из 7 пациентов с MSI-H достигнут полный лечебный патоморфоз, у 3 остальных доля жизнеспособных опухолевых клеток не превышала 2% [44]. В то же время у всех 8 больных с MSS-опухолями отсутствовали признаки лечебного патоморфоза.
Известным фактором, предсказывающим чувствительность к ингибиторам контрольных точек иммунного ответа, является мутационная нагрузка в опухоли (tumor mutational burden - TMB). Один из первых метаанализов выявил четкую корреляцию между большей TMB и ЧОО при использовании монотерапии анти-PD-!- или анти-PD-L1-антителами [45], частично подтвержденный и в более поздней работе: TMB ассоциировалась с лучшей выживаемостью на иммунотерапии при большинстве опухолей, за исключением рака молочной железы, глиом и рака почки [46]. К сожалению, в данных работах отдельно не проанализирован статус MSI.
Значение TMB у пациентов с MSI-H впервые проанализировано в небольшой рестропективной работе, включившей 22 пациента с MSI-H КРР, которые получали пембролизумаб. Пограничным уровнем TMB установлено 37-41 мутация на мегабазу, пациенты разделены на группы с TMB-high (13 больных имели более 41 мутации) и TMB-low (9 больных в диапазоне от 37 до 41 мутации на мегабазу). TMB достоверно предсказывал эффективность иммунотерапии: 12-месячная ВБП составила 90 и 0% соответственно [47]. Полученные результаты о предиктивном значении TMB требуют подтверждения на больших когортах больных до того, как это войдет в рутинную практику селекции больных [38].
Таким образом, у пациентов с метастатическим КРР, MSI-H с СЛ иммунотерапия ингибиторами иммунных контрольных точек является опцией выбора, начиная со 2-й линии терапии, а также может применяться у пациентов, не подлежащих химиотерапии, и в 1-й линии [5]. Возможными опциями являются комбинация ниволумаба и ипилимумаба (предпочтительнее), монотерапия ниволумабом или пем-бролизумабом.
GOLIB A. KHAKIMOV, et al. / JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY. 2020; 22 (3): 114-119.
Заключение
При выявлении злокачественных опухолей толстой кишки в рамках наследственных синдромов особенности болезни помогают не только определиться с объемом хирургического вмешательства при ранних стадиях, но и определить прогноз болезни и потенциальную чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных точек при метастатическом заболевании. По частоте ответов приближаясь к эффективности таргетных препаратов, ингибиторы РЭ-1
Литература/References
1. Burt R. Inheritance of colorectal cancer. Drug Discov Today Dis Mech 2007; 4 (4): 293-300. DOI: 10.1016/j.ddmec.2008.05.004
2. Recommendations from the EGAPP Working Group: genetic testing strategies in newly diagnosed individuals with colorectal cancer aimed at reducing morbidity and mortality from Lynch syndrome in relatives. Evaluation of Genomic Applications in Practice and Prevention (EGAPP) Working Group. Genet Med 2009; 11 (1): 35-41.
3. Yurgelun MB, Kulke MH, Fuchs CS et al. Cancer susceptibility gene mutations in individuals with colorectal cancer. J Ciin Oncol 2017; 35 (10): 1086-95. DOI: 10.1200/JC0.2016.71.0012
4. Lynch HT, Snyder CL, Shaw TG et al. Milestones of Lynch syndrome: 1895-2015. Nat Rev Cancer 2015; 15:181-94.
5. Sinicrope FA, Sargent DJ. Clin Cancer Res 2012.
6. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN GuidelinesR) Colon Cancer. Version 2.2019. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/colon.pdf
7. Valle L, Vilar E, Tavtigian SK Stoffel EM. Genetic predisposition to colorectal cancer: syndromes, genes, classification of genetic variants and implications for precision medicine. J Pathol 2019; 247 (5): 574-88. DOI: 10.1002/path.5229
8. Carethers JM, Stoffel EM. Lynch syndrome and Lynch syndrome mimics: the growing complex landscape of hereditary colon cancer. World J Gastroenterol 2015; 21 (31): 9253-61. DOI: 10.3748/wjg.v21.i31.9253
9. Warthin AS. Hereditary with reference to carcinoma. Arch Intern Med (chic) 1913. DOI: 10.1001/archinte.1913.00070050063006
10. Lynch HT, de la Chapelle A. Hereditary colorectal cancer. N Engl J Med 2013. DOI: 10.1056/NEJMra012242
11. Lynch HT. Natural history of colorectal cancer in hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II). Dis Colon Rectum 1988; 31:439-44. DOI: 10.1007/BF02552613
12. Vasen HF. Screening for hereditary non-polyposis colorectal cancer: a study of 22 kindreds in the Netherlands. Am J Med 1989; 86:278-81. DOI: 10.1016/0002-9343(89)90296-9
13. Vasen HF. The international collaborative group on hereditary non polyposis colorectal Cancer (ICG-HNPCC). Dis Colon Rectum 1991; 34:424-5. DOI: 10.1007/BF02053699
14. Lynch HT. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndromes I and II). II Biomark-er studies. Cancer 1985; 56:939-51. DOI: 10.1002/1097-0142(19850815)56:4<939::AID-CNCR2820560440>3.0.m; 2-T
15. Vasen HF. Guidelines for the clinical management of Lynch syndrome (hereditary nonpolyposis cancer) J Med Genet 2007; 44:353-62. DOI: 10.1136/jmg.2007.048991
16. Kastrinos F. Phenotype comparison of MLH1 and MSH2 mutation carriers in a cohort of 1,914 individuals undergoing clinical genetic testing in the United States. Cancer Epidemiol Biomark Prev 2008. DOI: 10.1158/1055-9965
17. Watson P. Extracolonic cancer in heredtary nonpolyposis colorectal cancer. Cancer 1993; 71: 677-85. DOI: 10.1002/1097-{)142(1W30201)71:3<677::MD-CNCR2820710305>3.0.CO; 2-#
18. Le DT, Durham JN, Smith KN et al. Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade. Science 2017; 357:409-13.
19. Venderbosch S, Nagtegaal ID, Maughan TS et al. Mismatch repair statusand BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: apooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS studies. Ciin Cancer Res 2014; 20 (20): 5322-30.
20. Taieb J, Shi Q, Pederson L et al. Prognosis of microsatellite instability and / or mismatch repair deficiency stage III colon cancer patients after disease recurrence following adjuvant treatment: results of an accent pooled analysis of 7 studies. Ann Oncol 2019. pii: mdz208. DOI: 10.1093/annonc/mdz208
21. Innocenti F, Ou FS, Qu X et al. Mutational Analysis of Patients With Colorectal Cancer in CALGB / SWOG 80405 Identifies New Roles of Microsatellite Instability and Tumor Mutational Burden for Patient Outcome. J Clin Oncol 2019; 37 (14): 1217-27.
22. Yin J, Kong D. Mutation of hMSH3 and hMSH6 mismatch repair genes in genetically unstable human colorectal and gastric carcinomas. Hum Mutat 1997. DOI: 10.1002/(SICI)1098-1004(1997)10:6<474::AID-HUMU9>3.0.m; 2-D
23. Liu B. hMSH2 mutations in hereditary nonpolyposis colorectal cancer kindreds. Cancer Res 1994; 54:4590-4.
24. Han HJ. Genomic structure of human mismatch repair gene, hMLH1, and its mutation analysis in patients with hereditary non- polyposis colorectal cancer (HNPCC). Hum Mol Genet 1995; 4:237-42. DOI: 10.1093/hmg/4.2.237
25. Wijnen J, Khan PM. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer families not complying with the Amsterdam criteria show extremely low frequency of mismatch-repair-gene mutations. Am J Hum Genet 1997. DOI: 10.1086/514847
Информация об авторах / Information about the authors
Хакимов Голиб Абдуллаевич - д-р мед. наук, проф., дир. Ташкентского городского филиала Республиканского специализированного научно-практического центра, зав. каф. онкологии, детской онкологии ТашПМИ
Трякин Алексей Александрович - д-р мед. наук, гл. науч. сотр. онкологического отд-ния лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №2 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина», зав. отд-нием «Дневной стационар по онкологическому профилю» ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова». ORCID: 0000-0003-2245-214X Хакимова Гулноз Голибовна - аспирант онкологического отд-ния лекарственных методов лечения (химиотерапевтическое) №3 ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина». E-mail: hgg_doc@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4970-5429
(ниволумаб и пембролизумаб) обладают неоспоримыми преимуществами: возможностью длительного удержания достигнутых ответов и благоприятным профилем безопасности.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
26. Эл. ресурс: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf [Available from: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_colon.pdf (in Russian).]
27. Tiwari AK, Roy HK, Lynch HT. Lynch syndrome in the 21st century: clinical perspectives. QJM 2016; 109 (3): 151-8. DOI: 10.1093/qjmed/hcv137
28. Lichtenstein P, Holm NV, Verkasalo PK et al. Environmental and heritable factors in the causation of cancer. Analyses of cohorts of twins from Sweden, Denmark, and Finland. Engl J Med 2000; 343 (2): 78-85. DOI: 10.1016/S0039-6257 (00)00165-X
29. Yurgelun MB, Kastrinos F. Tumor testing for microsatellite instability to identify Lynch syndrome: new insights into an old diagnostic strategy. J Clin Oncol 2019; 37 (4): 263-5. DOI: 10.1200/JC0.18.01664
30. Bonadona V, Bonaiti B, Olschwang S et al. Cancer risks associated with germline mutations in MLH1, MSH2, and MSH6 genes in Lynch syndrome. JAMA 2011; 305 (22): 2304-10. DOI: 10.1001/jama.2011.743
31. M0ller P, Seppâla T, Bernstein I et al. Cancer incidence and survival in Lynch syndrome patients receiving colonoscopic and gynaecological surveillance: first report from the prospective Lynch syndrome database. Gut 2017; 66 (3): 464-72. DOI: 10.1136/gutjnl-2015-309675
32. Joost P, Therkildsen C, Dominguez-Valentin M et al. Urinary tract cancer in Lynch syndrome; increased risk in carriers of MSH2 mutations. Urology 2015; 86 (6): 1212-7. DOI: 10.1016j.urology.2015.08.018
33. Kastrinos F, Mukherjee B, Tayob N et al. Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome. JAMA 2009; 302 (16): 1790-5. DOI: 10.1001/jama.2009.1529
34. Senter L, Clendenning M, Sotamaa K et al. The clinical phenotype of Lynch syndrome due to germ-line PMS2 mutations. Gastroenterology 2008; 135 (2): 419-28.
35. Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-20.
36. Study of Pembrolizumab (MK-3475) as Monotherapy in Participants With Previously-Treated Locally Advanced Unresectable or Metastatic Colorectal Cancer (MK-3475-164/KEYNOTE-164). http://ciinicaltrials.gov/show/NCT02460198
37. Study of Pembrolizumab (MK-3475) vs Standard Therapy in Participants With Microsatellite Instability-High (MSI-H) or Mismatch Repair Deficient (dMMR) Stage IV Colorectal Carcinoma (MK-3475-177/KEYNOTE-177). http://ciinicaltrials.gov/show/NCT02563002
38. Трякин А.А., Федянин М.Ю., Цуканов А.С. и др. Микросателлитная нестабильность как уникальная характеристика опухолей и предиктор эффективности иммунотерапии. 2019; 9 (4).
[Triakin А.А., Fedianin M.Iu., Tsukanov A.S. et al. Mikrosatellitnaia nestabil'nosf kak unikafna-ia kharakteristika opukholei i prediktor effektivnosti immunoterapii. 2019; 9 (4) (in Russian).]
39. Thompson RH, Kuntz SM, Leibovich BC et al. Tumor B7-H1 is associated with poor prognosis in renal cell carcinoma patients with long-termfollow-up. Cancer Res 2006; 66 (7): 3381-5. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-05-4303. PMIDi 16585157
40. Le DT, Uram JN, Wang H et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch-repair deficiency. N Engl J Med 2015; 372:2509-20.
41. Eng C, Kim TW, Bendell J et al. Atezolizumab with or without cobimetinib versus rego-rafenib in previously treated metastatic colorectal cancer (IMblaze370): a multicentre, open-label, phase 3, randomised, controlled trial. Lancet Oncol 2019; 20 (6): 849-61.
42. Overman MJ, Lonardi S, KYM W et al. Durable clinical benefit with nivolumab plus ipili-mumab in DNA mismatch repair-deficient/microsatellite instability-high metastatic colorec-tal cancer. J Ciin Oncol 2018; 36 (8): 773-9.
43. Lenz HJ, van Cutsem E, Limon ML et al. Durable clinical benefit with nivolumab (NIVO) plus low-dose ipilimumab (IPI) as first-line therapy in microsatellite instability-high/mismatch repair deficient (MSI-H/dMMR) metastatic colorectal cancer (mCRC). Ann Oncol 2018,29 (8). DOI: 10.1093/annonc/mdy424.019
44. Chalabi M, Fanchi LF, van den Berg JG et al. Neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in early stage colon cancer. Ann Oncol 2018; 29 (Suppl. 8): abstr LBA37.
45. Yarchoan M, Hopkins A, Jaffee EM. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. N Engl J Med 2017; 377 (25)i 2500-1.
46. Samstein R, Lee CH, Shoushtari A et al. Tumor mutational load predicts survival after im-munotherapy across multiple cancer types. Nat Genet 2019; 51:202-6.
47. Schrock AB, Ouyang C, Sandhu J et al. Tumor mutational burden is predictive of response to immune checkpoint inhibitors in MSI-high metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2019. pii: mdz134. DOI: 10.1093/annonc/mdz134
Golib A. Khakimov - D. Sci. (Med.), Prof., Tashkent Pediatric Medical Institute, Tashkent City branch Republican Specialized Scientific-Practical Medical Center of Oncology and Radiology
Alexey A. Tryakin - D. Sci. (Med.), Blokhin National Medical Research Center of Oncology, Loginov Moscow Clinical Scientific Center. ORCID: 0000-0003-2245-214X
Gulnoz G. Khakimova - Graduate Student, Blokhin National Medical Research Center of Oncology. E-mail: hgg_doc@mail.ru; ORCID: 0000-0002-4970-5429
Статья поступила в редакцию / The article received: 08.05.2020 Статья принята к печати / The article approved for publication: 16.09.2020
