CC BY
28ПАЦИЕНТООРИЕНТИРОВАННАЯ
МЕДИЦИНА И ФАРМАЦИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ш
УДК 615.036.8
Адъювантная гормональная терапия на ранней стадии эстрогенположительного рака молочной железы: систематический обзор и сетевой метаанализ
Белоусов Д. Ю. © , Чеберда А. Е.
ООО «Центр фармакоэкономических исследований», Москва, Российская Федерация
Аннотация
Актуальность. Адъювантная гормонотерапия женщин в постменопаузе на ранней стадии эстрогенположительного рака молочной железы (РМЖ) включает анастрозол, летрозол, тамоксифен, торемифен и эксеместан, однако наиболее эффективный лекарственный препарат не известен, а в этой ситуации роль адъювантной гормональной терапии становится особо дискутабельной. Цель. Проведение непрямого сравнения антагонистов эстрогенов и ингибиторов ароматазы, применяемых у женщин в постменопаузальном периоде с ранней стадией эстрогенположи-тельного РМЖ, посредством систематического поиска и отбора транзитивных данных из рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) и последующего их количественного синтеза в сетевом метаанализе. Методы. Мы провели систематический обзор в двух базах: MEDLINE и The Cochrane Central Register of Controlled Trials. Были рассмотрены полнотекстовые версии статей с РКИ для оценки сравнительной эффективности адъювантной гормональной монотерапии торемифеном, тамоксифеном, анастрозолом, летрозолом и эксеместаном у женщин на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ в постменопаузе, ранее не получавших гормональную терапию. Эффективность оценивали по общей выживаемости (ОВ). Был проведён сетевой метаанализ с помощью программы NetMetaXL. Результаты. В результате систематического поиска мы отобрали 8 РКИ с участием 25167 пациентов. При проведении синтеза полученных данных с помощью сетевого метаанализа не было получено статистически значимых различий в показателях 5-летней ОВ между препаратами сравнения. Заключение. Нет клинически значимых различий в 5-летней ОВ между сравниваемыми препаратами адъювантной гормональной монотерапии на ранней стадии РМЖ.
Ключевые слова: гормональная монотерапия; ранняя стадия рака молочной железы; первично-операбельный рак молочной железы; общая выживаемость; систематический обзор; сетевой метаанализ; анастрозол; летрозол; тамокси-фен; торемифен; эксеместан
Для цитирования: Белоусов Д. Ю., Чеберда А. Е. Адъювантная гормональная терапия на ранней стадии эстрогенположительного рака молочной железы: систематический обзор и сетевой метаанализ. Пациентоориентированная медицина и фармация. 2023;1(2):75-84. https://doi.org/10.37489/2949-1924-0017
Поступила: 12 апреля 2023 г. Принята: 15 апреля 2023 г. Опубликована: 20 мая 2023 г.
Adjuvant hormone therapy in early-stage estrogen-positive breast cancer: a systematic review and network meta-analysis
Belousov D. Yu. , Cheberda A. E. ©
Center for Pharmacoeconomic Research LLC, Moscow, Russian Federation
Abstract
Relevance. Adjuvant hormonal therapy in postmenopausal women at an early-stage of estrogen-positive breast cancer (BC) includes anastrozole, letrozole, tamoxifen, toremifene, and exemestane, but the most effective drug is not known, and in this situation, the role of adjuvant hormonal therapy becomes especially debatable. The purpose of the study. Conducting an indirect comparison of oestrogen antagonists and aromatase inhibitors used in postmenopausal women with early-stage estrogen-positive breast cancer through a systematic search and selection of transitive data from randomized controlled trials (RCTs), and their subsequent quantitative synthesis in a network meta-analysis. Methods. We conducted a systematic review in two databases: MEDLINE and The Cochrane Central Register of Controlled Trials. Full-text versions of articles from RCTs were reviewed to evaluate the comparative efficacy of adjuvant hormonal monotherapy with toremifene, tamoxifen, anastrozole, letrozole, and exemestane in women with early-stage estrogen-positive postmenopausal breast cancer who had not previously received hormone therapy. Efficacy was assessed by overall survival (OS). A network meta-analysis was carried out using the NetMetaXL programme. Results. As a result of a systematic search, we selected 8 RCTs involving 25167 patients. When performing a synthesis of the obtained data using a network meta-analysis, no statistically significant differences in 5-year OS were obtained between the comparators. Conclusions. There are no clinically significant differences in 5-year OS between the compared drugs of adjuvant hormonal monotherapy in early-stage breast cancer.
тв"^» ПАЦИЕНТООРИЕНТИРОВАННАЯ в СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ МЕДИЦИНА И ФАРМАИИЯ
Keywords: hormonal monotherapy; early-stage breast cancer; primary operable breast cancer; overall survival; systematic review; network meta-analysis; anastrozole; letrozole; tamoxifen; toremifene; exemestane
For citation: Belousov DYu, Cheberda AE. Adjuvant hormone therapy in early-stage estrogen-positive breast cancer: a systematic review and network meta-analysis. Patient-oriented medicine and pharmacy. 2023;l(2):75-84. https://doi. org/10.37489/2949-1924-0017
Received: April 12, 2023. Accepted: April 15, 2023. Published: May 20, 2023.
Введение
Эндокринная терапия рака молочной железы (РМЖ) остаётся приоритетной по эффективности системной терапией женщин, страдающих эстро-генположительным РМЖ [1, 2].
Тамоксифен, как антиэстрогенный препарат, применяется у пациентов с эстрогенположитель-ным РМЖ с 1977 г. Кроме того, было доказано, что адъювантная терапия тамоксифеном в течение 5 лет эффективна и может снизить частоту рецидивов и частоту смерти [3]. Одновременно исследование ATLAS [4] и исследование aTTom [5] показали, что продолжение лечения тамоксифеном в течение 10 и более лет продемонстрировало преимущество предшествующей терапии для повышения общей выживаемости (ОВ), в сравнении с применением в течение 5 и менее лет. Эти результаты соответствуют результатам других исследований: CRC [6], SBCCG [7], ECOG [8] и Delozier Tet al. [9].
Торемифен, как и тамоксифен, является одним из антиэстрогеновых препаратов и связывается с эстрогеновыми рецепторами [10, 11]. Предыдущие исследования показали, что существенной разницы между применением в течение 5 лет тамокси-фена и торемифена для пациентов не было [10, 12].
Ингибиторы ароматазы, включающие анастро-зол, летрозол и эксеместан, применяют в лечении женщин в постменопаузе с ранней стадией (англ. early-stage breast cancer) эстрогенположительно-го и/или прогестеронположительного РМЖ [1, 13, 14]. Исследование ATAC [15] и исследование BIG 1-98 [16] показали большую эффективность и безопасность монотерапии анастрозолом и летрозолом в сравнении с тамоксифеном у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенположительного и/или прогестеронположительного РМЖ. Сравнение эксеместана и анастрозола в качестве 5-летней адъювантной монотерапии в исследовании MA. 27 не выявило превосходства по результатам лечения РМЖ [17]. Клиническое исследование FACE [18] продемонстрировало одинаковую эффективность при лечении больных летрозолом и анастрозолом.
Однако в опубликованных рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), посвящён-ных адъювантной гормонотерапии ранней стадии РМЖ, могут быть выбраны как разные схемы лечения, так и разные препараты сравнения, что затрудняет выбор наиболее эффективной гормональной
терапии ранней стадии РМЖ в реальной клинической практике. Для того, чтобы ответить на вопрос о наиболее эффективном лекарственном препарате (ЛП) для адъювантной гормонотерапии, необходим метаанализ, который объединил бы прямые и косвенные доказательства, сравнил эффективность разных видов гормональной монотерапии, тем самым обеспечил в реальной клинической практике поддержку принятия решений по выбору оптимальной терапии для женщин на ранней стадии эстро-генположительного РМЖ.
В проведённом Уи 2 et al (2017 г.) систематическом обзоре и сетевом метаанализе [19] было показано, что у пациентов, принимавших тамоксифен, максимальную эффективность демонстрировала 10-летняя монотерапия, которая может снизить смертность при ранней стадии РМЖ (ОВ: ТАМ 10 лет га ТАМ 5 лет отношение угроз (ОУ): 0,886 (95% ДИ 0,81-0,96)). У торемифена ОУ 0,95 (95% ДИ 0,71-1,26), при непрямом сравнении с 5-летним лечением тамоксифеном. Эксеместан и летрозол не показали большей эффективности в отношении анастрозола по ОВ (ОУ: ЭКС га АНА: 0,93 (95% ДИ 0,77-1,13), ЛЕТ га АНА: 0,98 (95% ДИ 0,82-1,17)). Таким образом, в данном сетевом метаанализе не наблюдалась статистически достоверная разница в эффективности между препаратами сравнения по показателю «общая выживаемость» [19]. Данный сетевой метаанализ имеет несколько ограничений: были объединены исследования разной длительности наблюдения, не все пациенты были в постменопаузальном периоде с эстрогенположительным РМЖ, поэтому его следует интерпретировать с осторожностью.
Таким образом, сегодня существует необходимость ответить на вопрос о наиболее эффективном ЛП для адъювантной монотерапии на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ у женщин в по-стменопаузальном периоде, ранее не получавших гормональную терапию.
Целью настоящей работы стало проведение непрямого сравнения антагонистов эстрогенов и ингибиторов ароматазы, применяемых у женщин в постменопаузальном периоде с ранней стадией эстрогенположительного РМЖ, посредством систематического поиска и отбора транзитивных данных из РКИ и последующего их количественного синтеза в сетевом метаанализе.
Материалы и методы
Для решения поставленной цели был проведён систематический обзор литературных данных, по-свящённых этой теме, с последующей их критической оценкой. По заранее разработанному Плану проведения систематического обзора нами был проведён поиск и отбор имеющихся на момент проведения релевантных РКИ, посвящённых изучению применения адъювантной гормонотерапии на ранней стадии РМЖ.
Показания к применению препаратов сравнения: адъювантная монотерапия на ранней стадии эстрогенположительного (гормоноположительно-го) рака молочной железы у женщин в постменопа-узальном периоде, ранее не получавших гормональную терапию.
Популяция пациентов, согласно коду МКБ-10: С50 — злокачественные новообразования молочной железы.
Популяция пациентов, на которых распространяются результаты данного исследования:
женщины, находящиеся в постменопаузальном периоде, с вновь диагностированным, на ранней стадии, эстрогенположительным РМЖ, ранее не получавшие гормональную терапию.
Препараты сравнения: в систематический обзор были включены пероральные противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов (гормональная терапия), применяемые для уменьшения активности эстрогенов, к которым относят: антагонисты эстрогенов: тамоксифен и торемифен, ингибиторы ароматазы: анастрозол, летрозол и эксеместан.
Выбор критериев эффективности (исходов). В качестве основного критерия эффективности, демонстрирующего прямую клиническую эффективность гормональной терапии РМЖ для пациентов, был взят показатель общей выживаемости (ОВ; англ. overall survival; OS), который определён как время от момента рандомизации до момента смерти пациента от любой причины. Учитывались все смертельные случаи, в том числе не связанные с РМЖ. В анализ были включены все рандомизированные пациенты.
Систематический поиск и отбор релевантных РКИ производился с учётом определённых ранее показаний к применению ЛП сравнения и оцениваемых исходов согласно рекомендации «Предпочтительные параметры отчётности для систематических обзоров и метаанализа» (англ. Preferred Reporting Items for Systematic reviews and Meta-Analysis; PRISMA) [20].
Два исследователя (Белоусов Д. Ю., Чебер-да А. Е.) независимо друг от друга проводили поиск, отбор и извлечение данных в двух библиографических базах данных: MEDLINE® [21] (через
PubMed) и Кокрейновском регистре контролируемых исследований (Cochrane Control Trials Registry, CENTRAL) [22] на предмет наличия резюме по проведённым РКИ. Разногласия по выбору исследования были решены путём консенсуса.
Язык публикации не являлся критерием отбора найденных работ. Просматривали резюме всех имеющихся исследований, включая библиографии для других значимых публикаций (например, из систематических обзоров и метаанализов). Если одно и то же исследование было опубликовано в разных источниках и использовались примерно одинаковые данные, в анализе применяли только самые последние, крупные или полные РКИ и данные. Мы использовали только полнотекстовые версии научных публикаций. Извлекаемую информацию заносили в специально разработанную электронную базу данных в MS Excel. Пример поисковой стратегии в базе PubMed:
("Tamoxifen"[All Fields] AND ("breast neo-plasms"[MeSH Terms] OR ("breast"[All Fields] AND "neoplasms"[All Fields]) OR "breast neoplasms"[All Fields] OR ("breast"[All Fields] AND "cancer"[All Fields]) OR "breast cancer"[All Fields])) AND ((Clinical Study [ptyp] OR Clinical Trial [ptyp] OR Clinical Trial, Phase III [ptyp] OR Clinical Trial, Phase IV [ptyp] OR Controlled Clinical Trial [ptyp] OR Randomized Controlled Trial [ptyp]) AND "loattrfull text"[sb] AND "humans"[MeSH Terms]) AND "humans"[MeSH Terms] NOT "Observational Study"[ptyp] NOT "ad-vanced"[All Fields] NOT "premenopausal"[All Fields]
По каждой публикации из списка, полученного в результате сформированного поискового запроса, оценивали соответствие её критериям включения и невключения. Применялась следующая схема анализа и проверки соответствия публикации критериям, указанным ниже:
• оценка после прочтения названия;
• оценка после прочтения резюме;
• оценка после прочтения полного текста публикации.
Критерии включения: дизайн исследований: РКИ; стадия РМЖ: первично-операбельный РМЖ (I стадия или ранняя стадия); возраст: > 60 лет; менструальный статус: постменопауза; гормональный статус: эстрогенположительный РМЖ; РКИ должны содержать информацию об основном исходе (критерии эффективности) — общей выживаемости; длительность наблюдения в РКИ: 5 лет; способ введения ЛП: пероральный приём; предшествующая гормональная терапия не проводилась или с момента её отмены прошло более 1 года.
Критерии невключения: дизайн исследований: нерандомизированные проспективные клиниче-
ские исследования, ретроспективные когортные исследования, литературные обзоры, клинические исследования I и II фазы, исследования фармако-кинетики, исследования биодоступности, исследования биоэквивалентности, исследования качества жизни, изучение комплаентности, превентивные исследования, фармакоэкономические исследования, систематические обзоры и метаанализы; другая стадия РМЖ: местно-распространённый (первично-неоперабельный) инвазивный РМЖ, метастатический РМЖ или рецидив болезни, прото-ковая карцинома in situ; способ введения ЛП: в/м или п/к введение; метод лечения: неоадьювантная гормональная терапия, адъювантная гормональная терапия проводилась в течение ближайшего года, режимы «переключения» (например, с тамоксифе-на на ингибиторы ароматазы или наоборот), комбинированная гормональная терапия.
Результаты
По сформированному запросу было найдено 2105 потенциально значимых статей, соответствующих поисковому запросу, для дальнейшего анализа их заголовков и аннотаций. Всего по препарату анастро-зол было выявлено 330 статей, по летрозолу — 371, тамоксифену — 1068, торемифену — 63, эксеместа-ну — 273. Как видно из данных, представленных в поэтапной схеме отбора исследований в систематический обзор и сетевой метаанализ по рекомендации PRISMA [20] на рис. 1, для полнотекстового прочтения были отобраны и оценены на их приемлемость критериям включения/невключения 95 публикаций, которые были разделены на две группы: включены в систематический обзор и последующий сетевой метаанализ — 8 РКИ, отклонены авторами — 87 публикаций, так как они соответствовали описанным ранее критериям невключения.
Обнаружено потенциально значимых статей (N = 2105)
Отобранные статьи, оценённые на приемлемость критериям включения/невключения (N = 95)
РКИ, включённые в систематический обзор и метаанализ (N = 8)
Невключённые статьи (N= 87)
• другая длительность наблюдения (п = 7)
• изучение экспрессии ЭР+рецепторов (n = 1)
• изучение концентрации гормонов (n = 1)
• изучение липидного профиля (n = 1)
• исследования КЖ (n = 1)
• исследования комплаентности (п = 3)
• исследования метаболизма (п = 2)
• изучение гистологических подтипов (п = 3)
• изучение биомаркёров (n = 1)
• изучение когнитивной способности (п = 2)
• другие конечные точки (п = 6)
• анализ подгрупп (n = 1)
• другие дозировки (п = 4)
• комбинированная терапия (п = 2)
• местно-распространённый первично-неоперабельный РМЖ (п = 10)
• метастатическийРМЖ (п = 4)
• повторная публикация (п = 12)
• режим «переключения» (п = 17)
• пременопауза (n = 1)
• протоковая карцинома in situ (n = 2)
• другие причины (п = 6)
Рис. 1. Поэтапная схема отбора исследований в систематический обзор и сетевой метаанализ
Из отобранных 8 РКИ [10, 12, 15, 17, 18, 23, 24, 25] мы извлекли информацию в электронную базу данных в MS Excel, включающую дозировки ЛП сравнения, дизайн клинического исследования, процент больных в менопаузе, процент больных с эстроген-положительным РМЖ, средний возраст пациентов, длительность наблюдения в РКИ (см. табл. 1), а также исходы — общую выживаемость (см. табл. 4).
Как видно из табл. 1, сравниваемые базовые характеристики пациентов с РМЖ на ранней стадии совпадали и могли бы существовать в рамках одного РКИ, то есть они транзитивны, поэтому могут
быть перенесены из одного исследования в другое: ЛП сравнения имели одинаковые показания — адъ-ювантная гормональная монотерапия на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ, средняя длительность наблюдения — около 5 лет или были отобраны данные за 5 лет наблюдения; средний возраст женщин > 60 лет, количество в менопаузе > 95%.
Для оценки методологического качества отобранных исследований мы использовали методику, разработанную ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России в Методических рекомендациях по проведению сравнительной клинической эффективности и без-
опасности ЛП [26], в которой в качестве обоснования для вынесения оценки используются сведения из вопросников для оценки методологического ка-
Далее мы оценили уровень доказательности данных и методологическое качество отобранных РКИ, в зависимости от их дизайна и риска систематических ошибок (СО) [27]. Уровень доказательности IIa (высокое методологическое качество)
чества исследований (выявляется риск возникновения систематической ошибки) в зависимости от их дизайна (см. табл. 2).
присваивается при низком риске всех СО или неопределённом риске одной (любой) СО; уровень IIb (удовлетворительное методологическое качество) — при неопределённом риске двух и более СО; уровень IIc (низкое методологическое ка-
Таблица 1. Характеристика отобранных рандомизированных контролируемых исследований
РКИ, год Изучаемый препарат, мг (n = кол-во больных*) Препарат сравнения, мг (n = кол-во больных*) Средняя длительность наблюдения, мес. Кол-во в менопаузе, % Кол-во с ЭР+, % Средний возраст, лет
IBCSG, 2004 ТОР 60 (n=399) ТАМ 20 (п=374) 66,0 Н. Д. 75 70
SBCSG,2007 ТАМ 40 (n=1374) нет лечения (п=1364) 60,0 98 68 62
ATAC, 2010 АНА 1 (n=3125) ТАМ 20 (п=3116) 68,0 100 88 64
NAFTA, 2010 ТОР 60 (n=906) ТАМ 20 (п=907) 59,0 95 100 68
BIG 1-98, 2011 ЛЕТ 2,5 (n=2463) ТАМ 20 (п=2459) 60,0 95 100 61
MA. 27, 2013 АНА 1 (n=3787) ЭКС 25 (п=3789) 49,2 100 99 64
Kimura, 2014 ТОР 40 (n=126) ТАМ 20 (п=126) 66,5 100 96 63
FACE, 2017 ЛЕТ 2,5 (n=2061 ) АНА 1 (п=2075) 60,0 99 99 62
Примечания: * — все данные по ITT-популяции (intention-to-treat) — в анализ включены все пациенты, которые были рандомизированы в группы сравнения; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; Н. Д. — нет данных; ЭР+— эстрогенположительный рак молочной железы; ТОР — торемифен; ЛЕТ — летрозол; АНА — анастрозол; ТАМ — тамоксифен; ЭКС — эксеместан.
Таблица 2. Оценка риска систематических ошибок
РКИ IBCSG, 2004 SBCSG, 2007 ATAC, 2010 NAFTA, 2010 BIG 1-98, 2011 MA. 27, 2013 Kimura, 2014 FACE, 2017 Вопросы для оценки риска систематических ошибок
? + + ? + + ? ? Метод рандомизации
^ ю ? + + ? + ? ? ? Сокрытие рандомизационной последовательности
х 3 о - - + ? + + ? + «Ослепление» пациентов и медперсонала в процессе лечения
> х о ^ ? - + ? + + ? ? «Ослепление» лиц, оценивающих эффективность
и Ol X ? + + + + + + ? Пропуски в данных об исходах
то ? + ? + + + + + + Представление результатов исследования
Ol Ь X ? + + + + + + + Другие источники систематических ошибок: % женщин в менопаузе
и ^ и X Р + + + + + + + + Другие источники систематических ошибок: % эстрогенположительных
? + ? ? ? ? ? ? Конфликт интересов
Примечания: +— низкий риск ошибки;--высокий риск ошибки;? — неопределённый риск ошибки. Другие источники
систематических ошибок: процент женщин в менопаузе и эстрогенположительных: низкий риск ошибки: > 50 %; высокий риск ошибки: < 50 %; неопределённый риск ошибки: не упоминается в статье.
тв"^» ПАЦИЕНТООРИЕНТИРОВАННАЯ в СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ МЕДИЦИНА И ФАРМАИИЯ
чество) — при высоком риске одной и более СО. и уровня доказательности отобранных РКИ показа-Результаты оценки методологического качества ны в табл. 3.
Таблица 3. Методологическое качество и уровень доказательности включённых в с исследований истематический обзор
Исследование Дизайн Методологическое качество Уровень доказательности
IBCSG, 2004 РКИ Низкое IIc
SBCSG,2007 РКИ Низкое IIc
ATAC, 2010 РКИ Высокое IIa
NAFTA, 2010 РКИ Удовлетворительное IIb
BIG 1-98, 201 1 РКИ Высокое IIa
MA. 27, 2013 РКИ Удовлетворительное IIb
Kimura, 2014 РКИ Удовлетворительное IIb
FACE, 2017 РКИ Удовлетворительное IIb
Примечание: РКИ — рандомизированное контролируемое исследование.
Методологическое качество включённых в систематический обзор РКИ различалось (табл. 3). Присутствовали два РКИ с низким методологическим качеством (уровнем доказательности IIc), четыре с удовлетворительным (уровнем доказательности IIb) и только два с высоким (уровнем доказательности IIa). Низкое методологическое качество было связано с отсутствием описания в РКИ «ослепления» пациентов и медперсонала в процессе лечения либо с отсутствием «ослепления» лиц, оценивающих эффективность (табл. 2).
По итогам выполненного систематического поиска было обнаружено одно релевантное РКИ, не включённое в ранее опубликованные сетевые метаанали-зы — Kimura и соавт., 2014 г. [25], что стало обоснованием для проведения собственного количествен-
ного синтеза результатов отобранных РКИ. В качестве обобщённой величины эффекта гормональной терапии ранней стадии РМЖ в сопоставляемых выборках мы использовали показатель общей выживаемости. Были отобраны данные по эффективности только по рандомизированным в группы сравнения эстрогенположительным больным из ITT-популяции (англ. intention-to-treat (ITT)). Кроме того, в исследовании IBCSG, 2004 г. [12], общая ITT-популяция больных в группе торемифена была равна 525 чел. и 510 чел. в группе тамоксифена, а включено в анализ только 399 и 374 больных с эстрогенположительным РМЖ соответственно; в исследовании SBCSG, 2007 г. [23], медиана наблюдения составляла 18 лет, но для данного сетевого метаанализа были взяты данные за 5 лет (см. табл. 4).
Таблица 4. Исходы: 5-летняя общая выживаемость
Изучаемый Препарат Общая выживаемость*
РКИ препарат, мг (n = кол-во больных*) сравнения, мг (n = кол-во больных*) Изучаемый ЛП, чел. ЛП сравнения, чел. Изучаемый ЛП, % ЛП сравнения, % ОШ в РКИ (95% ДИ)
IBCSG, 2004 ТОР 60 (n=399) ТАМ 20 (п=374) 344 315 86,2 84,2 0,94 (0,64-1,37) р=0,73
SBCSG, 2007 ТАМ 40 (n=1374) Нет лечения (п=1364) 1170 1137 85,2 83,4 0,90 (0,81-1,00) р=0,055
ATAC, 2010 АНА 1 (n=3125) ТАМ 20 (п=3116) 2785 2757 89,1 88,5 0,92 (0,79-1,06) р = Н. Д.
NAFTA, 2010 ТОР 60 (n=906) ТАМ 20 (п=907) 872 867 96,2 95,6 0,95 (0,62-1,45) р=0,951
BIG 1-98, 2011 ЛЕТ 2,5 (n=2463) ТАМ 20 (п=2459) 2160 2121 87,7 86,3 0,82 (0,70-0,95) р = Н. Д.
MA. 27, 2013 АНА 1 (n=3787) ЭКС 25 (п=3789) 3563 3581 94,1 94,5 0,93 (0,77-1,13) р=0,46
Kimura, 2014 ТОР 40 (n=126) ТАМ 20 (п=126) 123 123 97,6 97,6 р=0,94
ПАЦИЕНТООРИЕНТИРОВАННАЯ
МЕДИЦИНА И ФАРМАЦИЯ СИСТЕМАТИЧЕСКИЙ ОБЗОР И МЕТААНАЛИЗ ш
Таблица 4. Исходы: 5-летняя общая выживаемость
Изучаемый Препарат Общая выживаемость*
РКИ препарат, мг (n = кол-во больных*) сравнения, мг (n = кол-во больных*) Изучаемый ЛП, чел. ЛП сравнения, чел. Изучаемый ЛП, % ЛП сравнения, % ОШ в РКИ (95% ДИ)
FACE, 2017 ЛЕТ 2,5 (n=2061) АНА 1 (n=2075) 1638 1611 79,5 77,6 0,98 (0,82-1,17) р=0,79
Примечания: * — все данные по ITT-популяции (intention-to-treat) — в анализ включены все пациенты, которые были рандомизированы в группы сравнения; РКИ — рандомизированное контролируемое исследование; ТОР — торемифен; ЛЕТ — летрозол; АНА — анастрозол; ТАМ — тамоксифен; ЭКС — эксеместан; ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал; р — уровень значимости; Н. Д. — нет данных.
Непрямое сравнение проводили в программе NetMetaXL версии 1.6.1 [28] на основе программного обеспечения MS Excel, которая обеспечивает интерфейс для проведения метаанализа байесовской сети с использованием WinBUGS. Этот инструмент позволяет подготавливать и вводить данные, устанавливать предположения модели и выполнять сетевой метаанализ, при этом результаты автоматически отображаются в электронной таблице MS Excel.
На рис. 2 показан график допустимых сравнений в сетевом метаанализе. Пациенты общим количеством 25167 человек рандомизированно получали лечение по одной из 6 схем адъювантной гормональной монотерапии РМЖ.
метаанализа выявили, что отношение шансов (ОШ) больше 1, а доверительный интервал для ОШ включает 1 для всех препаратов сравнения (см. рис. 3).
Лечение 1 v.v Лечение 2
ЛЕТ га АНА AHA га ЭКЗ
ЛЕТ га ТАМ
ТАМ та НЕТ ЛЕЧЕНИЯ
ТОР та НЕТ ЛЕЧЕНИЯ
ЭКЗ га НЕТ ЛЕЧЕНИЯ
АНА гаНЕТЛЕЧЕНИЯ
ЛЕТ га НЕТ ЛЕЧЕНИЯ
QUI rQ5% Tim
1,01(0,89-1,15) 1,02 (0,91 -1,14) 1,03(0,87-1,22) 1,05(0,80-1,38)
1.06 (0,85 -1,32)
1.07 (0,83 -1,37) 1,08(0,84-1,38) 1,12 (0,95 -1,32) 1,14 (1,01 -1,29) 1,15(1,02-1,29) 1,49(1,26-1,75) 1,58 (1,20-2,07) 1,66(1,31-2,09) 1,69(1,38-2,08) 1,71 (1,40 - 2,09)
[е 2 Эффектнее лечевне 1
Рис. 2. График сетевого метаанализа Примечание: каждая точка представляет один препарат; линии между двумя точками представляют собой прямое сравнение ЛП в РКИ; диаметр точки и толщина линии прямо пропорциональны количеству РКИ на одно сравнение; А — торемифен; В — тамоксифен; С — эксеместан; D — нет лечения; Е — летрозол; F — анастрозол.
Результаты непрямого сравнения 5-летней общей выживаемости путём проведения сетевого метаана-лиза показали, что статистически значимая гетерогенность отсутствует (р > 0,10 в тесте х2), поэтому для обобщения результатов мы использовали модель с фиксированным эффектом [29]. Результаты
—О— Фиксированные эффекты
Рис. 3. Форест-график: результаты непрямого сравнения гормональной терапии ранней стадии рака молочной железы по показателю «5-летняя общая выживаемость»
Примечания: ОШ — отношение шансов; ДИ — доверительный интервал.
Данные результаты означают, что не было получено статистически значимых различий в показателях 5-летней общей выживаемости у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенполо-жительного РМЖ между ЛП сравнения: анастро-золом, летрозолом, тамоксифеном, торемифеном и эксеместаном.
Обсуждение
Для ответа на вопрос о наиболее эффективном ЛП для адъювантной гормонотерапии мы провели систематический обзор РКИ и сетевой метаанализ, в котором объединили и прямые, и непрямые доказательства, сравнили эффективность разных видов адъювантной монотерапии на ранней стадии эстрогенположительного РМЖ у женщин в постме-нопаузальном периоде, ранее не получавших гормональную терапию. По заранее разработанному Плану проведения систематического обзора нами был проведён поиск и отбор имеющихся на момент проведения РКИ, посвящённых изучению применения адъювантной гормонотерапии на ранней стадии РМЖ. В систематический обзор были включены пероральные антагонисты эстрогенов (тамоксифен, торемифен) и ингибиторы ароматазы (анастрозол, летрозол, эксеместан). В качестве основного критерия эффективности, демонстрирующего прямую клиническую эффективность гормональной терапии РМЖ для пациентов, мы взяли показатель 5-летней общей выживаемости. В результате информационного поиска было найдено 2105 потенциально значимых статей, из которых было отобрано и оценено на их соответствие критериям включения/невключения 95 статей, а после применения критериев отбора было включено в систематический обзор и последующий сетевой метаанализ 8 РКИ. Методологическое качество включённых в систематический обзор РКИ различалось: присутствовали 2 РКИ с низким методологическим качеством (уровнем доказательности IIc), 4 с удовлетворительным (уровнем доказательности IIb) и только 2 с высоким (уровнем доказательности IIa). Низкое методологическое качество было связано с отсутствием описания в РКИ «ослепления» пациентов и медперсонала в процессе лечения либо с отсутствием «ослепления» лиц, оценивающих эффективность. Сравниваемые базовые характеристики популяции пациентов, лечебных стратегий, режимов дозирования и форм выпуска ЛП принципиально не различались, то есть РКИ были транзитивны. Пациенты общим количеством 25167 человек рандомизированно получали лечение по одной из 6 схем адъювантной гормональной монотерапии РМЖ, а результаты непрямого сравнения 5-летней ОВ путём проведения сетевого метаанали-за показали, что статистически значимая гетерогенность отсутствует, поэтому для обобщения результатов мы использовали модель с фиксированным эффектом. Результаты сетевого метаанализа пока-
ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Конфликт интересов
Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
зали, что ОШ больше 1, а ДИ для ОШ включает 1 для всех ЛП сравнения, что говорит об отсутствии статистически значимых различий в 5-летней общей выживаемости у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенположительного РМЖ между ЛП сравнения (анастрозол, летрозол, тамоксифен, торе-мифен и эксеместан).
Ограничения
Основные ограничения данного систематического обзора и сетевого метаанализа связаны с методологическим качеством включённых в систематический обзор РКИ: оно было разным, присутствовали два исследования с низким методологическим качеством (уровнем доказательности IIc), четыре с удовлетворительным (уровнем доказательности IIb) и только два с высоким (уровнем доказательности IIa). Низкое методологическое качество было связано либо с отсутствием информации об «ослеплении» пациентов и медперсонала в процессе исследования, либо с отсутствием информации об «ослеплении» лиц, оценивающих эффективность, что может привести к риску возникновения систематической ошибки в результатах РКИ, что ведёт к ослаблению достоверности при оценке методологического качества проведённого нами сетевого метаанализа.
Вывод
В результате проведённого систематического обзора и последующего сетевого метаанализа не было получено статистически значимых различий в 5-летней общей выживаемости у женщин в постменопаузе с ранней стадией эстрогенполо-жительного рака молочной железы между лекарственными препаратами сравнения: анастрозолом, летрозолом, тамоксифеном, торемифеном и эксе-местаном.
Заключение
Наше исследование продемонстрировало, что эффективность, выраженная в показателе 5-летней общей выживаемости, между препаратами анастрозол, летрозол, тамоксифен, торемифен или эксеместан сопоставима. Эти выводы позволяют провести сравнительный клинико-экономический анализ для исследуемых лекарственных препаратов, что расширит понимание их фармакоэкономических свойств и обеспечит более надёжное лечение ранней стадии рака молочной железы, с точки зрения как эффективности, так и экономической выгоды.
ADDITIONAL INFORMATION
Conflict of interests
The authors declare no conflict of interest.
Участие авторов. Все авторы внесли существенный вклад в подготовку работы, прочли и одобрили финальную версию статьи перед публикацией. Белоусов Д. Ю., Чеберда А. Е. — разработка Плана проведения систематического обзора, методологии сетевого метаанализа, поиск публикаций и систематический обзор, анализ и интерпретация результатов, написание текста, редактирование, финальное утверждение рукописи. Финансирование
Работа выполнялась без спонсорской поддержки.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Белоусов Дмитрий Юрьевич — генеральный директор ООО «Центр фармакоэкономических исследований», Москва, Российская Федерация e-mail: clinvest@mail.ru © https://orcid.org/0000-0002-2164-8290
Чеберда Алексей Евгеньевич — исполнительный директор ООО «Центр фармакоэкономических исследований», Москва, Российская Федерация e-mail: aecheberda@healtheconomics.ru © https://orcid.org/0000-0001-8201-7321
Литература/References
1. Рак молочной железы. Клинические рекомендации, 2021 г. Режим доступа: https://cr.minzdrav. gov.ru/recomend/379_4.
2. Dodwell D, Williamson D. Beyond tamoxifen: extended and late extended endocrine therapy in postmenopausal early breast cancer. Cancer Treat. Rev. 2008;34(2):137-44.
3. Davies C, Godwin J, Gray R, Clarke M, Cutter D, Early Breast Cancer Trialists' Collaborative G, et al. Relevance of breast cancer hormone receptors and other factors to the efficacy of adjuvant tamoxifen: patient-level meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2011;378(9793):771-84.
4. Davies C, Pan H, Godwin J, Gray R, Arriagada R, Raina V, et al. Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years after diagnosis of oestrogen receptor-positive breast cancer: ATLAS, a randomised trial. Lancet. 2013;381(9869):805-16.
5. Gray RG, Rea D, Handley D, Bowden SJ, Perry P, Earl HM, et al. aTTom: Long-term effects of continuing adjuvant tamoxifen to 10 years versus stopping at 5 years in 6,953 women with early breast cancer. J. Clin. Oncol. 2013 (suppl; abstr 5).
6. Preliminary results from the cancer research campaign trial evaluating tamoxifen duration in women aged fifty years or older with breast cancer. Current Trials working Party of the Cancer Re-
Authors' participation. All authors made a significant contribution to the preparation of the work, read, and approved the final version of the article before publication. Belousov DYu, Cheberda AE — development of the Systematic Review Plan, network meta-analysis methodology, search for publications and systematic review, analysis and interpretation of the results, writing the text, editing, and final approval of the manuscript.
Financing
The work was carried out without sponsorship.
ABOUT THE AUTHORS
Belousov D. Yu. — General Director of Center for Pharmacoeconomics Research LLC, Moscow, Russian Federation
e-mail: clinvest@mail.ru © https://orcid.org/0000-0002-2164-8290
Cheberda A. E. — Executive Director of Center for Pharmacoeconomics Research LLC, Moscow, Russian Federation
e-mail: aecheberda@healtheconomics.ru © https://orcid.org/0000-0001-8201-7321
search Campaign Breast Cancer Trials Group. J. Natl. Cancer Inst. 1996;88(24):1834-9.
7. Tormey DC, Gray R, Falkson HC. Postchemother-apy adjuvant tamoxifen therapy beyond five years in patients with lymph nodepositive breast cancer. Eastern Cooperative Oncology Group. J. Natl. Cancer Inst. 1996;88(24):1828-33.
8. Delozier T, Spielmann M, Mace-Lesec'h J, Janvier M, Hill C, Asselain B, et al. Tamoxifen adjuvant treatment duration in early breast cancer: initial results of a randomized study comparing short-term treatment with long-term treatment. Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer Breast Group. J. Clin. Oncol Off J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2000;18(20):3507-12.
9. Machin D, Andersen KW. Randomized trial of two versus five years of adjuvant tamoxifen for postmenopausal early stage breast cancer. J. Natl. Cancer Inst. 1997;89(9):659-60.
10. Lewis JD, Chagpar AB, Shaughnessy EA, Nurko J, McMasters K, Edwards MJ. Excellent outcomes with adjuvant toremifene or tamoxifen in early stage breast cancer. Cancer. 2010 May 15;116(10): 2307-15. doi: 10.1002/cncr.24940
11. Warri AM, Huovinen RL, Laine AM, Mar-tikainen PM, Harkonen PL. Apoptosis in to-remifene-induced growth inhibition of human breast cancer cells in vivo and in vitro. J. Natl. Cancer Inst. 1993;85(17):1412-8.
12. Pagani O, Gelber S, Simoncini E, et al. Toremifene and tamoxifen are equally effective for early-stage breast cancer: first results of International Breast Cancer Study Group trials 12-93 and 14-93. Ann. Oncol. 2004;15(12):1749-58.
13. Dowsett M, Cuzick J, Ingle J, Coates A, Forbes J, Bliss J, et al. Meta-analysis of breast cancer outcomes in adjuvant trials of aromatase inhibitors versus tamoxifen. J. Clin. Oncol. Off J. Am. Soc. Clin. Oncol. 2010;28(3):509-18.
14. Burstein HJ, Griggs JJ, Prestrud AA, Temin S. American society of clinical oncology clinical practice guideline update on adjuvant endocrine therapy for women with hormone receptor-positive breast cancer. J. Oncol. Pract. 2010;6(5):243-6.
15. Cuzick J, Sestak I, Baum M, Buzdar A, Howell A, Dowsett M, Forbes JF, ATAC/LATTE investigators. Effect of anastrozole and tamoxifen as adjuvant treatment for early-stage breast cancer: 10-year analysis of the ATAC trial. Lancet Oncol. 2010;11(12):1135-41.
16. Regan MM, Neven P, Giobbie-Hurder A, Goldhirsch A, Ejlertsen B, Mauriac L, et al. Assessment of letrozole and tamoxifen alone and in sequence for postmenopausal women with steroid hormone receptor-positive breast cancer: the BIG 1-98 randomised clinical trial at 8-1 years median follow-up. Lancet Oncol. 2011;12(12):1101-8.
17. Goss PE, Ingle JN, Pritchard KI, Sledge GW, Budd GT, Rabaglio M, Ansari RH, Johnson DB, Tozer R, D'Souza DP, Chalchal H, Spadafora S, Stearns V, Perez EA, Liedke PE, Lang I, Elliott C, Gelmon KA, Chapman JA, Shepherd LE. Ex-emestane versus anastrozole in postmenopausal women with early breast cancer: NCIC CTG MA. 27 — a randomized controlled phase III trial. J. Clin. Oncol. 2013;31:1398-404. doi: 10.1200/ JCO.2012.44.7805
18. Smith I, Yardley D, Burris H, De Boer R, Ama-dori D, McIntyre K, Ejlertsen B, Gnant M, Jonat W, Pritchard KI, Dowsett M, Hart L, Poggio S, Comarella L, Salomon H, Wamil B, O'Shaughnessy J. Comparative Efficacy and Safety of Adjuvant Letrozole Versus Anastrozole in Postmenopausal Patients With Hormone Receptor-Positive, Node-Positive Early Breast Cancer: Final Results of the Randomized Phase III Femara Versus Anastrozole Clinical Evaluation (FACE) Trial. J. Clin. Oncol. 2017 Apr 1;35(10):1041-8. doi: 10.1200/JC0.2016.69.2871
19. Yu Z, Guo X, Jiang Y et al. Adjuvant endocrine monotherapy for postmenopausal early breast cancer patients with hormone-receptor positive: a systemic review and network meta-analysis. Breast Cancer. 2018;25(8-16). doi: 10.1007/s122 82-017-0794- 8
20. Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA). Режим доступа: http://prisma-statement. org/.
21. Библиографическая база MEDLINE®. Режим доступа: https://www.nlm.nih.gov/bsd/medline. html.
22. Кокрейновский регистр контролируемых исследований (Cochrane Control Trials Registry, CENTRAL). Режим доступа: https://www.co-chranelibrary.com/central/about-central.
23. Rutqvist LE, Johansson H; Stockholm Breast Cancer Study Group. Long-term follow-up of the randomized Stockholm trial on adjuvant tamoxifen among postmenopausal patients with early stage breast cancer. Acta Oncol. 2007;46(2):133-45. doi: 10.1080/02841860601034834
24. Colleoni M, Giobbie-Hurder A, Regan MM, Thurlimann B, Mouridsen H, Mauriac L, Forbes JF, Paridaens R, Lang I, Smith I, Chirg-win J, Pienkowski T, Wardley A, Price KN, Gelber RD, Coates AS, Goldhirsch A. Analyses adjusting for selective crossover show improved overall survival with adjuvant letrozole compared with tamoxifen in the BIG 1-98 study. J. Clin. Oncol. 2011 Mar 20;29(9):1117-24. doi: 10.1200/ JC0.2010.31.6455. Epub 2011 Feb 14.
25. Kimura M, Tominaga T, Kimijima I, et al. Phase III randomized trial of toremifene versus tamoxifen for Japanese postmenopausal patients with early breast cancer. Breast Cancer. 2014;21(3):275-83. doi: 10.1007/s12282-012-0394-6
26. Методические рекомендации по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23.12.2016 № 145-од.
27. Методические рекомендации по проведению сравнительной клинико-экономической оценки лекарственного препарата. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 23.12.2016 № 145-од. [Metodicheskie rekomendacii FGBU "CEKKMP" Minzdrava Rossii po provedeniyu sravnitel'noj kliniko-eko-nomicheskoj ocenki lekarstvennogo preparata. (In Russ.)].
28. Brown S, Hutton B, Clifford T, Coyle D, Grima D, Wells G, Cameron C. A Microsoft-Excel-based tool for running and critically appraising network meta-analyses — an overview and application of NetMetaXL. Systematic Reviews 2014;3:110. https://doi.org/10.1186/2046-4053-3-110.
29. Методические рекомендации по проведению метаанализа. Утверждены приказом ФГБУ «ЦЭККМП» Минздрава России от 29.12.2017 № 181-од.
