CC BY
58Адреногенитальный синдром —
общая проблема эндокринологов и педиатров
Карева М. А.
Институт детской эндокринологии ФГУ ЭНЦ, Москва
В 2006 г. в рамках программы «Национальные приоритетные проекты» в России был введен неонатальный скрининг на адреногенитальный синдром (АГС). По результатам скрининга частота данной патологии в Москве составила 1:10 000 новорожденных. Таким образом, в Москве ежегодно рождается около 10 детей с АГС. Этот наследственный синдром является одним из самых распространенных среди всех моногенных заболеваний.
В задачи эндокринологов входят диагностика АГС, определение тактики лечения и контроль адекватности терапии. На педиатра ложится весь груз ежедневного наблюдения за пациентами с данным заболеванием на участке. Необходимо помнить, что АГС — это хроническая надпочечниковая недостаточность, следовательно, острые сольтеряющие кризы могут возникнуть у таких детей при адекватном лечении на любой стресс, будь то острая инфекция, тяжелая травма или погрешности в режиме. Только совместные усилия педиатра и эндокринолога могут обеспечить их полноценную реабилитацию и избежать опасных для жизни осложнений.
АГС — группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов, участвующих в синтезе кортизола. До 95% всех случаев АГС составляет дефицит 21-гидроксилазы [3]. Он приводит к недостаточной продукции кортизола, что вызывает повышение секреции адренокортикотропного гормона (АКТГ) и обусловливает гиперплазию коры надпочечников. Надпочечники активно секретируют стероиды, предшеству-
ющие ферментативному блоку, — прогестерон и 17-гидро-ксипрогестерон (17ОНП), — а также андрогены, биосинтез которых не зависит от 21-гидроксилазы (рис. 1) [8].
Ген CYP 21, кодирующий фермент 21-гидроксилазу, локализован на коротком плече 6-й хромосомы. Описано более 50 мутаций этого гена, приводящих к синтезу фермента со степенью активности от 0 до 60% [12]. Минералокортикоидная недостаточность развивается только при нулевой активности фермента (отмечается в 60% всех случаев). Так как в норме секреция альдостерона в 1000 раз меньше секреции кортизола, то уже 1% активности фермента в условиях гиперстимуляции надпочечников АКТГ и в большей степени ренин-ангиотензиновой системой оказывается достаточным для поддержания водно-солевого баланса.
Классификация дефицита 21-гидроксилазы основана на клинической картине заболевания и включает в себя три клинические формы: сольтеряющую, вирильную и неклассическую. Разница в клинических проявлениях между формами заболевания определяется степенью снижения активности фермента 21-гидроксилазы.
При сольтеряющей и вирильной формах повышенное количество надпочечниковых андрогенов внутриутробно приводит к активной вирилизации наружных гениталий. К моменту рождения наружные гениталии девочки имеют бисексуальное строение: клитор гипертрофирован, отмечается сращение мошоночного шва различной степени выраженности. В некоторых случаях внутриутробная андрогенизация
Рис. 1. Схема стероидогенеза (красным цветом выделен фермент 21-гидроксилаза, синим — соединения, которые накапливаются при дефиците 21-гидроксилазы)
выражена настолько сильно, что наружные гениталии практически соответствуют мужским, и девочка ошибочно регистрируется и воспитывается как мальчик (рис. 2). У мальчиков при рождении наружные гениталии соответствуют полу, может отмечаться небольшое увеличение полового члена.
После рождения симптомы андрогенизации у детей обоего пола нарастают. У девочек увеличиваются размеры клитора, отмечается его напряжение. У мальчиков увеличиваются размеры полового члена, появляются эрекции. Постнатально избыток андрогенов приводит также к ускорению темпов физического развития и прогрессированию темпов костного созревания.
При сольтеряющей форме заболевания через 3-4 дня после рождения как у мальчиков, так и у девочек нарастают гиперкалиемия и гипонатриемия. Потеря соли приводит к выраженной дегидратации, которая усугубляется частыми и массивными рвотами. При отсутствии терапии может наступить смерть ребенка в результате коллапса и кардиогенного шока.
Неклассическая форма заболевания проявляется в возрасте 4-5 лет клинической картиной преждевременного адре-
шШ
Рис. 2. Неправильное строение наружных гениталий при АГС, кариотип 46ХХ, пациент зарегистрирован в мужском паспортном поле
78
№ 6 — 2008 год
Ооюнор.Й/
нархе (преждевременного появления полового оволосения). Клинических проявлений надпочечниковой недостаточности при этой форме не бывает.
Гормональным маркером дефицита 21-гидроксилазы является повышение уровня 17ОНП в крови [6].
АГС диагностируется у новорожденных девочек (карио-тип 46ХХ) с неправильным строением наружных гениталий и повышенным уровнем 17ОНП и у новорожденных мальчиков, имеющих срыгивания, потерю веса, симптомы обезвоживания, гиперкалиемию, гипонатриемию и повышенный уровень 17ОНП. Вирильная форма у мальчиков диагностируется в возрасте 3-4 лет на основании преждевременного появления полового оволосения, ускорения роста и костного возраста и повышенного уровня 17ОНП.
Все пациенты с АГС получают глюкокортикоидную терапию. Препараты глюкокортикоидов возмещают дефицит собственного кортизола и по механизму отрицательной обратной связи подавляют чрезмерную секрецию АКТГ, тем самым снижая высокий уровень надпочечниковых андроге-нов. Пациенты с сольтеряющей формой 21-гидроксилазной недостаточности получают дополнительно к глюкокорти-коидным препаратам лекарственное средство (ЛС) с минера-локортикоидной активностью — флудрокортизон.
Согласно международному консенсусу по диагностике и лечению 21-гидроксилазной недостаточности у детей, принятому в 2002 г. на объединенном конгрессе Европейского общества педиатров-эндокринологов и общества педиатров-эндокринологов им. Лоусона Вилкинса (США), препаратом выбора у детей с открытыми зонами роста является таблетированный гидрокортизон (Кортеф), принимаемый 3 р/сут в равных дозах и с равными промежутками времени [6]. У детей пубертатного и постпубертатного возраста возможно применение пролонгированных ЛС — преднизолона и де ксаметазона. Средние дозы гидрокортизона для всех возрастов составляют 10-20 мг/м2. Указанные дозы выше, чем физиологическая секреция кортизола — 6-7 мг/м2 у детей старшего возраста и 7-9 мг/м2 у новорожденных и грудных детей [13]. Применяемые при лечении АГС супрафизиоло-гические дозы глюкокортикоидов необходимы для подавления гиперсекреции андрогенов и предупреждения развития острой надпочечниковой недостаточности. Имея короткий период полужизни, гидрокортизон оказывает минимальное супрессивное воздействие на процессы роста ребенка по сравнению с другими глюкокортикоидными препаратами.
Наш опыт применения гидрокортизона у детей в препу-бертатный период показал его преимущество перед предни-золоном в отношении влияния на рост и ростовой прогноз. Мы проанализировали скорость роста пациентов в двух сопоставимых по возрасту группах: в одной группе пациенты с рождения получали гидрокортизон, в другой — предни-золон. Отклонение роста от средней величины роста) к 5 годам жизни в группе гидрокортизона составило +1,1, а в группе преднизолона--1,1 (рис. 3). При этом костный возраст пациентов в двух группах достоверно не различался, следовательно, дети в них имели одинаковый ростовой потенциал. Соответственно, прогнозируемый конечный рост для детей, получающих гидрокортизон, является более высоким.
Следует отметить, что особую сложность представляет подбор адекватной дозы глюкокортикоидов. Контроль адек-
Группа на терапии преднизолоном, п = 31
2 1 -0 -1 -2 -3 -А -5
Возраст = 5,4 ±1,1 года Костный возраст = 3,7 ± 1,1 года Медиана дозы преднизолона = 14,7 мг/м2
Группа на терапии гидрокортизоном, п = 18
2 1 -О -1 -2 -3 -4 -5
Возраст = 5,8 ± 1,5 года Костный возраст = 3,9 ± 1,1 года Медиана дозы гидрокортизона = 12,8 мг/м2
р < 0,01
ЭОБ = +1,1
Рис. 3. Сравнение SDS роста на различных схемах терапии
ватности терапии дефицита 21-гидроксилазы основан на показателях физического развития и данных гормонального обследования. Недостаточная доза глюкокортикоидов не подавляет АКТГ и обусловливает высокий уровень андро-генов, что проявляется высокими темпами роста, быстрым прогрессированием темпов скелетного созревания и про-грессированием признаков вирильного синдрома. Костное созревание опережает ускорение темпов роста, что приводит к низкорослости. Передозировка глюкокортикоидов негативно влияет на рост ребенка — снижение скорости роста указывает на длительную передозировку. Об избыточной дозе могут свидетельствовать быстрая прибавка в весе, повышение аппетита. Адекватная терапия глюкокортикоид-ными препаратами обеспечивает нормальные темпы роста и костного созревания [2].
Таким образом, одним из основных параметров эффективности и адекватности глюкокортикоидной терапии является рост пациентов. Во всех публикациях, посвященных анализу роста пациентов с АГС, конечный рост пациентов оказывался ниже популяционного или целевого роста [4, 5, 7, 9, 11] (табл.).
Помимо клинических данных, при оценке адекватности терапии используют гормональные показатели. Основным критерием является уровень 17ОНП сыворотки крови, можно ориентироваться также на уровень андростендиона в крови и экскрецию прегнантриола с мочой. При гормональном контроле в процессе терапии следует опасаться снижения уровня 17ОНП до минимальных нормативных показателей — желательно поддерживать его в верхних пределах нормы или несколько выше нормальных для возраста значений.
Все пациенты с сольтеряющей формой нуждаются в заместительной терапии минералокортикоидами. Единственным препаратом с минералокортикоидными свойствами является флудрокортизон. Стартовая доза флудрокортизона составляет 0,05-0,2 мг/сут [6]. У новорожденных детей потребность в минералокортикоидах самая высокая — 0,1-0,3 мг/сут. Грудным детям в дополнение к флудрокортизону обычно требуется добавление к пище хлористого натрия (поваренной соли) в виде соленой воды из расчета 1-2 г/сут. В большинстве случаев необходим двухкратный прием флудрокортизона: в утренние часы (7.00) и в дневное или непозд-
Конечный рост пациентов с АГС на фоне глюкокортикоидной терапии Таблица
Исследование SDS роста (средний ± SD)
Сольтеряющая форма Вирильная форма
Мальчики Девочки Мальчики Девочки
Brunelli V. L. et al. -1,3 ± 1,2 -1,8 ± 0,9
Cabrera M. S. et al. -1,65 ± 1,2
Van der Kamp H. J. et al. -1,27 -1,25 -1,5 -0,96
Manoli I. et al. -0,57 ± 0,8 -0,61 ± 1 -1,05 ± 1 -1,4 ± 1
Pinto G. et al. -2 ± 0,2
нее вечернее время (15.00-18.00). С возрастом потребность в минералокортикоидах снижается.
Коррекция дозы проводится на основании наличия клинических симптомов дефицита минералокортикоидов: частых срыгиваний, особенно «фонтанирующих», плохой прибавки в весе, сниженного тургора кожи у маленьких детей, тошноты, плохого аппетита, рвоты, низкого артериального давления (АД) у детей более старшего возраста. Для оценки адекватности лечения и решения вопроса о том, следует ли корректировать дозу флудрокортизона, существуют объективные лабораторные критерии: о необходимости увеличения дозы свидетельствуют повышение уровня калия и снижение уровня натрия в крови, рост активности ренина плазмы [2]. Наиболее чувствительным критерием недостаточной дозы флудрокортизона является уровень ренина плазмы, который необходимо измерять всем пациентам вне зависимости от наличия симптомов потери соли. Поскольку повышение уровня ренина предшествует развитию клинических симптомов потери соли, назначение флудрокортизона пациентам с повышенной активностью ренина позволяет предотвратить сольтеряющий криз у таких детей. Кроме того, назначение им минералокортикоидных препаратов уменьшает потребность в глюкокортикоидах, следовательно, делает возможным достижение максимального роста во взрослом состоянии [10].
Клиническими симптомами передозировки минералокортикоидов являются отеки, особенно в области лица, повышение АД, беспокойный сон и головные боли. О передозировке и необходимости снижения дозы говорят также тенденция к гипокалиемии и сниженный уровень активности ренина плазмы. Повышение дозы флудрокортизона может потребоваться летом у пациентов, проживающих в жарком климате, в связи с тем что недостаток альдостерона приводит к повышенному выведению натрия через потовые железы.
Эндогенная секреция кортизола у здоровых людей повышается в случаях интеркуррентных заболеваний и оперативных вмешательств. Пациентам с АГС необходимо увеличивать дозу глюкокортикоидов в 2-3 раза равномерно в течение суток в случае инфекционного заболевания с лихорадкой или при проведении травматичных медицинских процедур (экстракции зуба, гастроскопии, профилактических прививок). Дозу минералокортикоидов оставляют неизмененной. При невозможности перорального приема ЛС необходимо в/м или в/в введение гидрокортизона в увеличенной дозе. Крайне важно ознакомить родителей или опекунов (нянь, воспитателей, учителей) пациента с правилами поведения в чрезвычайных обстоятельствах, объяснить им необходимость постоянного приема ЛС и наличия в пределах быстрой
доступности инъекционных форм глюкокортикоидов, обучить технике в/м введения гидрокортизона. Даже чрезмерная настороженность и не вполне оправданные повышение дозы глюкокортикоидов на 1-2 дня и однократное в/м введение гидрокортизона или преднизолона менее опасны для пациента, чем адреналовый криз.
Пациентам с АГС возможно и необходимо проведение профилактических прививок. Глюкокортикоидная терапия детям с АГС проводится в заместительных дозах или чуть выше. Глюкокортикоиды в таких дозах не оказывают иммуносупрес-сивного действия. Единственным условием для проведения вакцинации является хорошая компенсация заболевания.
Наряду с консервативной терапией девочкам с классическими формами АГС проводится хирургическое лечение наружных гениталий. Феминизирующая пластика наружных гениталий выполняется в возрасте 1-2 лет и включает резекцию клитора с сохранением сосудисто-нервного пучка, головки и препуциальной кожи и формирование входа во влагалище. При большой степени вирилизации гениталий может потребоваться второй этап оперативного лечения, включающий интроитопластику. Он осуществляется через 1-2 года после наступления менархе, но до начала половой жизни.
Введение неонатального скрининга позволяет диагностировать АГС на первом месяце жизни, до начала развития сольтеряющего криза, и назначать своевременное лечение. Проведение молекулярно-генетического анализа и выявление мутаций в гене CYP 21 позволяют определить форму заболевания, спрогнозировать его течение, а также объяснить родителям вероятность рождения больного ребенка и возможность пренатальной диагностики и лечения [1].
Литература
1. Alien W. Root neonatal screening for 21-hydroxylase deficient congenital adrenal hyperplasia — the role of CYP 21 analysis // J. Clin. Endocrinol. Metab., 1999; 84:1503-1504.
2. Bachelot A., Chakhtoura Z., Rouxel A. et al. Hormonal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency// Ann. Endocrinol. (Paris), 2007 Sept.; 68 (4): 274-280.
3. Bongiovanni A. M., Root A. M. The adrenogenital syndrome// N. Engl. J. Med., 1963; 268: 1283-1289.
4. Brunelli V. L., Russo G., Bertelloni S. et al. Final height in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: the Italian experience // J. Pediatr. Endocrinol. Metab., 2003; 16 (2): 277-283.
5. Cabrera M. S., Vogiatzi M. G., New M. I. Long term outcome in adult males with classic congenital adrenal hyperplasia // J. Clin. Endocrinol. Metab., 2001; 86 (7): 3070-3078.
80
№ 6 — 2008 год
6. JOINT LWPES/ESPE CAH WORKING GROUP Consensus Statement on 21-Hydroxylase Deficiency from The Lawson Wilkins Pediatric Endocrine Society and The European Society for Pediatric Endocrinology// J. Clin. Endocrinol. Metab, 2002; 87 (9): 4048-4053.
7. ManoliI., Kanaka-Gantenbein C. H., Voutetakis A. et al. Early growth, pubertal development, body mass index and final height of patients with congenital adrenal hyperplasia: factors influencing the outcome// Clin. Endocrinol. (Oxf.), 2002; 57 (5): 669-676.
8. Morel Y., Miller W. L. Clinical and molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia to 21-hydroxylase deficiency// Adv. Hum. Genet., 1991; 20:1-68.
9. Pinto G., Tardy V., Trivin C. et al. Follow-up of 68 children with congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: re-
levance of genotype for management// J. Clin. Endocrinol. Metab., 2003; 88 (6): 2624-2633.
10. Rosier A., Levine L. S., Schneider B. et al. The interrelationship of sodium balance, plasma renin activity and ACTH in congenital adrenal hyperplasia// J. Clin. Endocrinol. Metab., 1977; 45: 500-512.
11. Van der Kamp H. J., Otten B. J., Buitenweg N. et al. Longitudinal analysis of growth and puberty in 21-hydroxylase deficiency patients// Arch. Dis. Child., 2002; 87 (2): 139-144.
12. Wedell A. Molecular genetics of congenital adrenal hyperplasia (21-hydroxylase deficiency): implication for diagnosis, prognosis and treatment// Acta paediatr., 1998; 87: 245-291.
13. White P. C., Speiser P. W. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency// Endocrine Rev., 2000; 21 (3): 245-291. ■
Dok#KojpMj
№ 6 — 2008 год
81
