CC BY
491
http://dx.doi.org/10.26787/nydha-2226-7425-2018-20-3-84-88
УДК 616
АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ. 10 ЛЕТ СКРИНИНГА В ОРЛОВСКОЙ
ОБЛАСТИ. ИТОГИ
Ставцева1 С.Н., Колесникова1 Ю.Г., Зубцова2 Т.И., Кирсанова В.А., Андреева Н.И.
1БУЗ Орловской области «Научно-клинический многопрофильный центр медицинской помощи матерям и детям имени З.И.
Круглой», г. Орел, Российская Федерация 2ФГБОУ ВО «Орловский государственный университет имени И. С. Тургенева», г. Орел, Российская Федерация
Аннотация. Адреногенитальный синдром (АГС, врожденная дисфункция коры надпочечников - ВДКН, врожденная гиперплазия коры надпочечников - ВГКН) - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов стероидогенеза. АГС встречается относительно часто, проявляется надпочечниковой недостаточностью, нарушением формирования пола или преждевременным половым развитием. Без соответствующей заместительной терапии заболевание представляет угрозу для жизни пациента, особенно в период новорожденности. Своевременная диагностика и лечение позволяют обеспечивать пациенту и его семье хорошее качество жизни и полную социальную адаптацию. С 2006 года в России АГС включен в программу неонатального скрининга.
Ключевые слова: адреногенитальный синдром, врожденная дисфункция коры надпочечников, врожденная гиперплазия коры надпочечников, надпочечниковая недостаточность, дефицит 21-гидроксилазы, неонатальный скрининг, вирильная форма, сольтеряющая форма.
В последние десятилетия в нашей стране остро обозначилась проблема демографического кризиса: низкая рождаемость, высокая детская смертность, рост инвалидизирующей патологии. В структуре её причин важное значение имеет наследственная и врожденная патология, а именно наследственные болезни обмена веществ. При условии их своевременной диагностики и начала терапии на раннем доклиническом этапе (в настоящее время разработаны эффективные способы лечения) можно избежать летального исхода и предотвратить инвалидизацию пациентов.
К группе наследственных болезней относится врожденная гиперплазия коры надпочечников (ВКГН) или адреногенитальный синдром (АГС), или синдром Дебре-Фигера, или псевдопилоростеноз - группа заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, в основе которых лежит дефект одного из ферментов или транспортных белков, принимающих участие в биосинтезе кортизола в коре надпочечников. Описано 7 форм заболевания, однако 95% пациентов имеют дефицит 21-гидроксилазы. [1] Распространенность АГС в мире составляет 1:14 000 новорожденных, в РФ - 1: 9500, в Орловской области - 1:9250.
Упрощенная схема патогенеза заболевания такова: в результате дефекта выработки 21-гидроксилазы снижается синтез кортизола, что по механизму обратной
связи стимулирует выработку АКТГ в гипофизе. Это приводит к гиперплазии коры надпочечников, где усиленно продуцируются те гормоны, синтез которых не нарушен - преимущественно андрогены, тестостерон. Образуется много промежуточных продуктов синтеза кортизола, в частности 17-гидрооксипрогестерон (17-ОГП), оказывающий натрийуретическое действие. Однако, синтез кортизола и альдостерона остается низким. Это и обеспечивает клинику нарушений обмена электролитов - усиленное выведение натрия, хлоридов, гиперкалиемию. Пациенты с данной наследственной патологией, особенно девочки, подвержены вирилизации наружных половых органов (рис. 1). Выделяют вирильную и сольтеряющую формы (СТФ) АГС. Тяжесть состояния пациентов связана с последней формой. Гиперкалиемия развивается к 3-4 дню жизни ребенка, затем (5-15 день) - гипонатремия и гипер-натриурия приводят к обезвоживанию, потере веса, частым рвотам, коллапсу, кардиогенному шоку. По литературным данным смертность новорожденных без своевременной постановки диагноза составляла 410%, неправильное определение пола у девочек - до 10%. [2]
Рис.1 Вирилизация наружных
В свое время заведующий отделением патологии новорожденных ДОКБ г. Орла Л.А. Шепилов проанализировал группу пациентов с АГС, которые лечились в отделении с 1995 по 2002 г. Их оказалось 7 (6 мальчиков и 1 девочка) в возрасте от 2 до 5 недель. Направительными диагнозами при поступлении в стационар были пилоростеноз, гипотрофия, перинатальное поражение ЦНС, острая кишечная инфекция, токсико-экси-коз, сепсис, ОРЗ. Лишь в одном случае была заподозрена надпочечниковая недостаточность, сосудистый криз. При этом пациентка (девочка) была зарегистрирована в мужском поле. Клинически новорожденных объединяли макросомия при рождении и гипотрофия при поступлении в стационар, эксикоз без урежения мочеиспусканий, у большинства - рвота, глухость тонов сердца. В анализах крови отмечались гипонатре-мия, гиперкалиемия, характерные изменения на ЭКГ. Именно обезвоживание без снижения частоты мочеиспусканий и характерные признаки гиперкалиемии на ЭКГ признавались как наиболее достоверными симптомами АГС.
Возможности диагностики наследственных заболеваний кардинально изменились после введения в практику скрининговых исследований у новорожденных.
половых органов у девочки.
Скрининг (от англ. to screen - просеивать) - быстрый и доступный метод обследования видимо здоровых новорожденных с целью подразделения их на группы с высокой и низкой вероятностью заболевания для дальнейшей более точной диагностики (2-й этап - молеку-лярно-генетическое обследование - поиск мутаций в ответственных генах). Методика скрининга на 21-гид-роксилазную недостаточность была разработана в 1977 году (Pang et all.), в 1999 году скрининг внедрен в 29 странах мира. [3] В РФ в 2006 году приказом МЗ РФ №185 от 22.03.06 г. «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» утвержден скрининг на 5 заболеваний: фенилкетону-рию, галактоземию, муковисцидоз, врожденный гипотиреоз и адреногенитальный синдром. Многочисленные исследования, проведенные в разных странах мира, показали, что затраты на массовое обследование новорожденных обеспечивает государству 5-10-кратную экономию бюджетных средств. [4] В 2016 году состоялся 10-летний юбилей скрининга, охватившего более 99% новорожденных Орловской области и можно подвести определенные итоги (табл.1).
Исследовалась кровь новорожденных методом сухого пятна на 4-5 день жизни у доношенных и на 7 день у недоношенных детей с определением уровня 17-ок-сигидропрогестерона. При положительном тесте проводилась дальнейшая доклиническая диагностика заболевания, что позволило своевременно начать лечение детей с данной патологией. За 10 лет в Орловской области по данным неонатального скрининга АГС выявлен у 10 новорожденных.
Приводим клинические наблюдения, представляющие особый интерес:
Пример 1. Мальчик 12 дней направлен генетиком НКМЦ им. З.И. Круглой в стационар для уточнения диагноза: АГС. Результат неонатального скрининга на 17-ОГП - 117,32 нмоль/л, в ретесте - 170 нмоль/л (норма - до 30 нмоль/л для доношенных и до 60 нмоль/л для недоношенных детей). Анамнез жизни и заболевания: от 3 беременности у женщины 29 лет. Известно, что ребенок от I родов страдает сольтеряющей формой АГС, имеет медикаментозную компенсацию. Настоящая беременность протекала с неоднократной угрозой прерывания. Роды II срочные, масса тела 3640 г, длина 53 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Выписан домой на 5 сутки. При поступлении в стационар состояние оценивается как тяжелое. Вяло сосет грудь, масса тела 3250 г, признаки гипотрофии II степени. Рвоты нет. При УЗИ внутренних органов патологии не выявлено. Уровень калия крови - 6,9 ммоль/л, натрия -128,0 ммоль/л, 17-ОГП - 100 нмоль/л, альдостерона -1000 пг/мл, кортизола 160 - нмоль/л. На ЭКГ - высокий зубец Т, ЧСС - 160 в мин. Эндокринологом подтвержден диагноз АГС, синдрома потери соли. Проведено лечение: в/в глюкозо-солевые растворы, заместительная терапия кортефом и кортинеффом. Выписан с улучшением. В этом случае без предварительных данных неонатального скрининга клиническая диагностика заболевания как на догоспитальном, так и на стационарном этапе представляется затруднительной.
Пример 2. Девочка, 7 дней, направлена генетиком Перинатального центра Орловской области для стационарного обследования с целью уточнения диагноза: АГС. Неонатальный скрининг: 17-ОПГ - 217 нмоль/л. Анамнез жизни и заболевания: ребенок от I беременности у здоровой женщины 30 лет, протекавшей с токсикозом, анемией 1 степени, отеками с ранних сроков. Во время УЗИ в 26 недель у плода отмечалось двойственное строение гениталий, что не позволяло внутриутробно определить половую принадлежность плода. Проведено пренатальное кариотипирование плода. Результат кариотипа: 46,ХХ (нормальный женский). Роды I в сроке 40-41 недель путем Кесарева сечения (крупный плод), оценка по шкале Апгар 8/9 баллов, вес 4340 г, длина 54 см. При рождении выявлена IV степень вирилизации наружных половых органов у
новорожденной. На 5-е сутки ребенок был переведен в инфекционное отделение для новорожденных детей. Состояние при поступлении в стационар тяжелое по роду заболевания. Ребенок на смешанном вскармливании, необильно срыгивает 1-2 раза в день. Подкожно-жировая клетчатка несколько истончена (потеря массы с рождения 400 грамм). Признаки мышечной дистонии в конечностях. Кожные покровы бледные, чистые с ик-теричным оттенком в 1-3 зонах с серо-бронзовым колоритом и умеренной «мраморностью», тургор снижен. По внутренним органам без особенностей. ЧД 46 в мин. ЧСС 136 в мин. Большие половые губы гипертрофированы, гипертрофирован и интенсивно пигментирован клитор. Калий крови - 6,38 ммоль/л, натрий -136,6 ммоль/л, 17ОПГ - 100 нмоль/л, кортизол 470 -нмоль/л. ЭКГ - без особенностей. Кариотип - 46,ХХ. Заключение эндокринолога: АГС, вирильная форма, сольтеряющая форма. Лечение: кортеф и кортинефф, инфузионная терапия. Выписана с улучшением. В данной ситуации без пренатальных исследований девочка могла быть зарегистрирована при рождении в мужском поле, а поиск причин, развивающихся со временем обменных нарушений мог быть пролонгирован.
Дети с дефицитом 21-гидроксилазы имеют хроническую надпочечниковую недостаточность. Выброс достаточного количества глюкокортикоидов в стрессовой ситуации у них невозможен. Необходимо повышение дозы глюкокортикоидов при оперативном лечении, лихорадке, обезвоживании, тяжелой травме. При интеркуррентных заболеваниях доза глюкокортикои-дов увеличивается в 2-3 раза, а при развитии адренало-вого криза вводится парентерально. Вне зависимости от строения наружных половых органов при дефиците 21-гидроксилазы дети с кариотипом 46,ХХ воспитываются в женском поле. [5]
Феминизирующая пластика проводится на первом году жизни в специализированных стационарах Федерального уровня, имеющих соответствующий опыт и специализированную команду (хирург, анестезиолог, эндокринолог).
Таким образом, введение неонатального скрининга открыло новую эру в диагностике и лечении врожденных генетических заболеваний, в том числе и АГС. В доскрининговую эру поставить диагноз АГС с потерей соли было крайне затруднительно до тех пор, пока не появлялись клинические симптомы с последующим развитием осложнений, наиболее грозным из которых является надпочечниковая недостаточность. Благодаря введению неонатального скрининга стало возможным диагностировать заболевание на доклинической стадии и своевременно назначать терапию, не допуская жизнеугрожающих состояний. С учетом эффективности введенного в 2006 году в Российской Федерации
неонатального скрининга планируется расширение количества скринируемых заболеваний до 30, что облегчит диагностику редкой генетической патологии уже на доклиническом этапе (по данным селекторного совещания МЗ РФ со специалистами регионов от 28.02.2017).
БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК
[1] Петеркова В.А., Семичева Т.В., Тюльпаков А.Н. и др. Программа по организации диагностики и лечения ад-реногенитального синдрома при массовом обследовании новорожденных (неонатальный скрининг), методические рекомендации, утвержденные Минзравсоцраз-вития. М 2006; 22.
[2] Steigert M., Schoenle E.J., Biason-Lauber A., Torresani T. High Reli-ability of Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia in Switzerland. The J of Clin Endocrinol Metabol 2002; 87:4106-4110.
[3] Bachelot A, Chakhtoura Z, Rouxel A, et al. Hormonal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydrox-ylase deficiency. Ann Endocrinol (Paris) 2007; 68(4):274-280.
[4] Brunelli VL, Russo G, Bertelloni S, et al. Final height in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: the Italian experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16(2):277-283.
[5] Manoli I, Kanaka-Gantenbein CH, Voutetakis A, et al. Early growth, pubertal development, body mass index and final height of patients with congenital adrenal hyperplasia: factors influencing the outcome. Clin Endocrinol (Oxf.) 2002; 57(5):669-676.
ADRENOGENITAL SYNDROME. 10 YEARS OF SCREENING IN OREL REGION.
RESULTS
Stavtseva1 S.N., Kolesnikova1 J.G., Zubtsova2 T.I., Kirsanova2 V.A., Andreeva2 N.I.
Scientific and clinical multi-center health services to mothers and children name of Z.I. Krugloy, Orel, Russian Federation Orel state university named after I.S. Turgenev, Orel, Russian Federation
Annotation. Adrenogenital syndrome (AGS, congenital dysfunction of adrenal cortex - CDAC, congenital adrenal cortical hyperplasia - CACH) is a group of autosomal recessive disorders, which are based on a defect of one of the enzymes of steroidogenesis. AGS is a relatively common, manifested in adrenal insufficiency, a violation of the formation of sex or premature sexual development. Without appropriate replacement therapy, the disease poses a threat to the patient's life, especially in the neonatal period. Early diagnosis and treatment allow the patient and his family a good quality of life and full social adaptation. Since 2006, in Russia AGS is included in the neonatal screening program.
Key words: adrenogenital syndrome, congenital dysfunction of adrenal cortex, congenital adrenal cortical hyperplasia, adrenal insufficiency, 21-hydroxylase deficiency, neonatal screening, virile form, salt-losing form.
Bachelot A., Chakhtoura Z., Rouxel A., et al. Hormonal treatment of congenital adrenal hyperplasia due to 21-hy-droxylase deficiency. Ann Endocrinol (Paris) 2007; 68(4):274-280.
Brunelli V.L., Russo G., Bertelloni S., et al. Final height in congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency: the Italian experience. J Pediatr Endocrinol Metab 2003; 16(2):277-283.
Manoli I., Kanaka-Gantenbein C.H., Voutetakis A., et al. Early growth, pubertal development, body mass index and final height of patients with congenital adrenal hyperplasia: factors influencing the outcome. Clin Endocrinol (Oxf.) 2002; 57(5):669-676.
REFERENCES
[1] Peterkova V.A., Semicheva T.V., Tulpakov A.N. etc. Program for the diagnosis and treatment of adrenogenital syndrome in mass newborn screening (neonatal screening), the methodical recommendations approved by Minzdravsocrazvitia. M 2006; 22.
[2] Steigert M., Schoenle E.J., Biason-Lauber A., Torresani T. High Reli-ability of Neonatal Screening for Congenital Adrenal Hyperplasia in Switzerland. The J of Clin Endocrinol Metabol 2002; 87:4106-4110.
[3]
[4]
[5]
