CC BY
51
УДК :616.127-005.8:615.22
р-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ И ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА
Р.С. САЙДАЛИЕВ, Х.А. МАМАТКУЛОВ, М.Х. УСАРОВ, Ж.К. УЗОКОВ BETAADRENOBLOCKERS AND ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION
R.S. SAYDALIYEV, KH.A. MAMATKULOV, M.KH. USAROV, J.K. UZOKOV
Ташкентская медицинская академия,
Республиканский научный центр экстренной медицинской помощи
В исследование включены 57 больных острым инфарктом миокарда с зубцом Q в возрасте от 41 года до 68 лет (44 мужчины и 13 женщин). Средний возраст 58±14,5 года. Больные рандомизированы в две группы. В 1-ю группу включены 29 больных (группа М), получавших стандартную терапию с включением препарата метопролол. Во 2-ю группу (группа H) вошли 28 больных, которым дополнительно к стандартной терапии с момента поступления назначали небиволол. Изучали изменение гемодинамики и сократительной функции на фоне двух разных p-адреноблокаторов. При остром инфаркте миокарда назначение небиволола или метопролола способствует предупреждению ремоделирования ЛЖ, но первый p-адреноблокатор дает более выраженный эффект.
Ключевые слова: острый инфаркт миокард с зубцом Q; фракция выброса левого желудочка; небиволол; метопролол.
57 patients have been included in research with a Q wave acute myocardial infarction at the age from 41 till 68 years (44 men and 13 women). Middle age has made as a whole on group 58±14,5 years. Patients randomized in two groups. In 1st group are included 29 patients (group M) receiving standard therapy with inclusion of a metoprolol (n=29). 2nd group (group N) included also 28 patients whom in addition to standard therapy from the moment of receipt appointed nebivolol (n=28). Have studied change of haemody-namics and contractive functions against two different p-adrenoblockers. At acute myocardial infarction appointment nebivolol or metoprolol promotes the prevention remodeling of LV, but the first p-adrenoblocker gives more expressed effect.
Keywords: acute Q wave myocardial infarction; fraction ejection of left ventricle; nebivolol; metoprolol.
Широкое применение в-адреноблокаторов (в-АБ) в клинической практике началось с публикации B. Pri-chard, P. Gilliam (1964), посвященной применению про-пранолола при лечении больных с артериальной гипер-тензией (АГ). В дальнейшем в-адреноблокаторы стали использовать при хронической ишемической болезни сердца, остром инфаркте миокарда (ОИМ) и сердечной недостаточности различной этиологии.
Небиволол - это в-адреноблокатор нового поколения, обладающий специфическими фармакологическими свойствами, основными из которых являются: 1) высокоселективный характер воздействия на в1-рецепторы, 2) прямое сосудорасширяющее воздействие посредством стимуляции эндогенной продукции N0. Его воздействие на гемодинамику выражается в урежении сердечного ритма, снижении АД, но в отличие от традиционных в-АБ не сопровождается уменьшением работы левого желудочка (ЛЖ). В ряде работ показано, что небиволол (H) вызывает увеличение фракции выброса (ФВ) конечного диастолического объема (КДО), ударного объема (УО) с одновременным понижением периферического сосудистого сопротивления [3]. Эти эффекты говорят о способности небиволола улучшать не только систолическую, но и диастолическую функции ЛЖ (за счет снижения diastolic pressure - volume data) [4, 7].
Работ, оценивающих влияние Н на клиническое течение инфаркта миокарда (ИМ), мало, несмотря на явные теоретические предпосылки его положительного влияния на реперфузионный синдром и на проявления острой левожелудочковой недостаточности. С учетом
всего вышеизложенного, мы считаем, что изучение лечебных эффектов небиволола при ОИМ является актуальной темой.
Цель. Изучение влияния кардиоселективных бета-адреноблокаторов метопролола и небиволола на гемодинамику и сократительные функции левого желудочка у больных с острым инфарктом миокарда.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
Объектом исследования были 57 больных (преимущественно мужчины) с ИМ с зубцом О в возрасте от 41 года до 68 лет (ср. возраст 58±14,5 года). Характеристика больных при включении в исследование представлена в таблице 1.
При включении в исследование у каждого третьего пациента возникали приступы стенокардии при небольших физических нагрузках, в том числе у 4 одновременно отмечались редкие приступы стенокардии в покое. 97% больных получали аспирин, 92% - ингибитор АПФ, 96% - клопидогрель, 86% - пролонгированные нитраты.
Пациенты, давшие информированное согласие на участие в исследовании, были рандомизированы в группы лечения метопрололом (М) и небивололом (Н). Начальная доза метопролола составляла 25-50 мг/ сут (на 2 приема), «целевая» - 50 мг/сут. Небиволол в зависимости от уровня АД и ЧСС назначали в дозах 5 мг/сут однократно. После рандомизации существенных различий между двумя группами больных не было.
Эхокардиографию (ЭхоКГ) проводили пациентам в 1-е, 5-е, 7-е и 21-е сутки от начала ОИМ. ЭхоКГ-иссле-
Таблица 1. Клиническая характеристика больных, М ± SD
Показатель
Возраст, годы (М ± SD) Пол (муж/жен) Локализация (передн./задн.) Индекс массы тела
Продолжительность стенокардии, мес. АГ, абс. (%) Курение, абс. (%) Сахарный диабет, абс. (%) Ожирение - ИМТ>30, абс. (%) Дислипопротеидемия, абс. (%)
дования проводились на ультразвуковом аппарате Siemens Sonoline Omnia (Германия) с использованием многочастотного датчика 2-4 мГц. ЭхоКГ проводилась в соответствии с рекомендациями Американской ассоциации эхокардиографии (ААЭ) в В- и М-режимах в положении больного лежа на левом боку. Объем левого желудочка измеряли с помощью модифицированного алгоритма Симпсона от ортогональных апикальных проекций длинной оси. Для динамической оценки структурно-функционального состояния ЛЖ у больных ОИМ использовали показатели, полученные с помощью эхо-кардиографии, характеризующие сократительную, насосную, диастолическую функцию ЛЖ, а также параметры, отражающие геометрическую форму и нарушение локальной сократимости ЛЖ. Вычисляли конечный диасто-лический индекс (КДИ), конечный систолический индекс (КСИ), процент фракции выброса ЛЖ:
КДИ = КДО /BSA; КСИ = KCO/BSA; ФВ = (КДО-КСО)/КДО х 100%.
Статистическую обработку данных проводили с помощью программы Statistica 5.0 (StatSoft). Рассчитывали средние величины, стандартные ошибки и доверитель-
Метопролол, Небиволол,
п=29_п=28_р_
58,8±14,93 57,06±13,59 0,616
22/7 22/6 0,773
23/6 23/5 1,000
26,38±4,29 28,06±4,34 0,176
27,84±53,42 26,1±45 0,301
24/0,82 25/0,89 0,732
21/0,72 20/0,71 1,000
8/0,27 5/0,17 0,536
9/0,31 8/0,28 1,000
16/0,55 16/0,571 0,830
ный 95% интервал. Гипотезу о равенстве средних оценивали по ^критерию Стьюдента. Статистические различия выборок устанавливали при р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Результаты исследования основных гемодинамиче-ских параметров и показателей сократительной функции ЛЖ в зависимости от сроков заболевания представлены в таблице 2. Значимых различий по этим данным между группами не выявлено. В таблице 3 представлены показатели гемодинамики и сократительной функции ЛЖ в группах М и Н.
Динамика показателей гемодинамики и сократительной функций ЛЖ в обеих группах происходила следующим образом:
к 5-7-м суткам ОИМ в группе Н значения КСИ и КДИ увеличились в одинаковой степени с тенденцией к статистически значимому различию по сравнению с первыми сутками. В группе же М отмечено незначимое уменьшение КСИ в сочетании с недостоверным увеличением КДИ. При этом выявлена тенденция к существенному различию динамики КСИ за период от 1-х до 5-7 суток между группами;
Таблица 2. Показатели гемодинамики и сократительной функции ЛЖ у больных с ОИМ в течение госпитального периода, М ± Зй
Показатель Метопролол Небиволол Р Чувствительность
КДИ 1-е сут 48,496±11,6 47,583±15,58 0,963 0,053
КДИ 5-7-е сут 48,994±12,47 57,16±22,77а 0,550 0,15
КДИ 21-е сут 59,01±17,35бв 64,07±18,01аб 0,409 0,127
КСИ 1-е сут 26,961±9,206 27,753±11,9 0,581 0,053
КСИ 5-7-е сут 26,285±8,039 32,371±14,58а 0,520 0,186
КСИ 21-е сут 33,088±10,48б 36,162±13,6 0,506 0,101
ФВ, % 1-е сут 40,79±9,85 42,36±16,04 0,945 0,06
ФВ, % 5-7-е сут 46,71±10,62а 43,43±7,94 0,370 0,149
ФВ, % 21-е сут 43,12±8,38 43,89±13,78 0,963 0,055
СИ 1-е сут 1,534±0,458 1,557±0,442 0,818 0,052
СИ 5-7-е сут 1,706±0,646 1,833±0,779 0,627 0,069
СИ 21-е сут 1,968±0,889 1,997±1,088а 0,857 0,051
ЧСС 1-е сут 78,5±7,78 83,67±22,37 0,564 0,090
ЧСС 5-7-е сут 74,11±8,36 68,11±11,93 0,147 0,249
ЧСС 21-е сут 65±22,87 74±14,2 0,408 0,200
Примечание: а - р < 0,1; б - р < 0,01; по сравнению с 1-ми сутками ИМ; в - р < 0,05 по сравнению с 5-7-ми сутками .
Р.С. Сайдалиев, Х.А. Маматкулов, М.Х. Усаров, Ж.К. Узоков
в последующем (в сроки с 5-7-х суток до 21-х суток ОИМ) в группе Н КСИ почти не прирастает, но продолжает увеличиваться КДИ (тенденция к статистически значимому различию). В группе же М происходит существенное увеличение КСИ по сравнению с 5-7-ми сутками в сочетании с увеличением КДИ (тенденция к статистически достоверному различию), но при этом прирост КСИ превышает увеличение КДИ.
В результате происходящих изменений к концу госпитального периода как в группе Н, так и в группе М мы видим значимое увеличение КДИ, КСИ увеличивается существенно только в группе М.
Динамика показателей насосной функции ЛЖ в обеих группах была представлена следующим образом:
к 5-7-м суткам ОИМ в группе Н увеличение ФВ ЛЖ, УИ, СИ было не достоверным. В группе же М отмечалось повышение ФВ ЛЖ (тенденция к статистически значимому различию по сравнению с первыми сутками ОИМ), существенное увеличение УИ при отсутствии достоверной динамики сердечный индекс (СИ). При этом выявлена тенденция к статистически значимому различию изменения ФВ за период с 1-х до 5-7-х суток между группами;
в последующем в результате происходящих изменений к концу госпитального периода в группе Н выявлено существенное увеличение УИ, тенденция к достоверному увеличению СИ при отсутствии динамики ФВ ЛЖ (по сравнению с исходными значениями). В группе М также наблюдалось достоверное увеличение УИ при отсутствии статистически значимого изменения значений ФВ ЛЖ, СИ.
В уже цитированной ранее работе по изучению ультразвуковых показателей сердца в течение госпитального периода ИМ [1] было выявлено достоверное увеличение КСИ уже к 3-м суткам заболевания, предшествовавшее значимому увеличению КДИ, который увеличился только к концу первой недели. Существенное снижение ФВ, УИ, СИ по сравнению с первыми сутками наблюдалось на 2-3-и сутки заболевания. Затем эти показатели выравнивались к исходному значению и в дальнейшем существенно не менялись.
Отсутствие нарастания и даже уменьшение КДО, наблюдаемые в первые дни ОИМ, связаны с пострепер-
фузионной контрактурой кардиомиоцитов или интер-стициальным отеком за счет асептического воспаления в зоне некроза. Феномен ишемической контрактуры миокарда или «каменное сердце» описан в литературе и связан с перегрузкой кардиомиоцитов кальцием. Он заключается в отсутствии способности ишемизирован-ного миокарда к расслаблению. Согласно мнению этих авторов [1], основные мероприятия, направленные на ограничение ремоделирования ЛЖ, необходимо предпринимать или начинать в сроки до 5-х суток, так как с 5-7-го дня ОИМ происходила значимая дилатация и изменение геометрии ЛЖ.
Эти данные перекликаются с работой L.K. Newby и соавт. [5], которые с помощью кривых Каплана-Майера на выборке пациентов, участвовавших в исследованиях GUSTO-I, II, III, показали, что 83% неблагоприятных событий и исходов при ОИМ (смерть, КШ, отек легких, реинфаркт, ХСН, постинфарктная стенокардия) происходят в среднем через 2,7 дня после начала симптомов, а большинство этих событий случаются в течение первых 4 суток.
Экспериментальные доказательства того, что ß-АБ способны устранять внутриклеточные нарушения (увеличивают экспрессию a-цепи головки миозина и молекул SERCA, ответственных за удаление ионов Са++ из цитоплазмы кардиомиоцита во время фазы расслабления), были подтверждены и в клинических испытаниях. Вполне вероятно, что доказанная способность ß-АБ вызывать регресс геометрических и функциональных нарушений ЛЖ (уменьшать выраженность дилатации полости ЛЖ и увеличивать его сократимость) как раз и обусловливается обратным развитием внутриклеточных белковых нарушений [2, 6].
В нашем исследовании статистически значимых различий средних значений сократительной и насосной функции ЛЖ за период наблюдения не выявлено. Однако внутригрупповая динамика этих показателей различалась. Так, КСИ в группе М к концу первой недели не увеличился (в исследованиях же без применения ß-АБ КСИ существенно нарастает уже с 3-х суток заболевания). Достоверное его нарастание в этой группе выявлено к 21-м суткам заболевания. В группе же Н в
Таблица 3. Гемодинамические показатели сократительной функции, абс %) ЛЖ у больных с ОИМ
Показатели Метопролол Небиволол р
КДИ 1-5-7-е сут 1,99/0,056 7,985/0,253 0,172
КДИ 5-7-21-е сут 9,346/0,196 5,753/0,143 0,890
КДИ 1-21-е сут 11,12/0,261 12,313/0,316 0,358
КСИ 1- 5-7-е сут -1,812/-0,017 4,547/0,404 0,063
КСИ 5-7-21-е сут 5,955/0,269 2,019/0,121 0,141
КСИ 1-21-е сут 3,866/0,224 5,066/0,364 0,435
ФВ 1-5-7-е сут 6,077/0,185 -3,5/-0,018 0,072
ФВ 5-7-21-е сут -3/-0,047 2/0,072 0,085
ФВ 1-21-е сут 3,714/0,115 3,5/0,088 0,890
УИ 1-5-7-е сут 3,804/0,212 3,438/0,3 0,951
УИ 5-7-21-е сут 3,361/0,159 3,735/0,2 0,748
СИ 1- 5-7-е сут 0,209/0,251 0,128/0,148 0,867
СИ 5-7-21-е сут 0,229/0,179 0,079/0,086 0,457
СИ 1-21-е сут 0,44/0,391 0,343/0,218 0,898
течение первой недели прирост КСИ происходил более активно (выявлена тенденция к статистически значимому различию по сравнению с первыми сутками). Зато в последующем статистическая достоверность увеличения КСИ исчезает. Наличие различий динамики КСИ по величине и времени нарастания в исследуемых группах подтверждается и выявленной тенденцией к ее статистическому различию за период между 1 и 5-7-ми сутками - когда в группе М КСИ уменьшился на 1,7%, а в группе Н — увеличился на 40,4% (р = 0,063). Однако и в 1-й и во 2-й группах динамика этого показателя к концу госпитального периода более благоприятна, чем при течении ОИМ без активного медикаментозного вмешательства, судя по данным литературы [1].
КДИ в группе М также не изменялся в течение первой недели. К 21-м суткам заболевания КДИ достоверно увеличился по сравнению как с первыми, так и с 5-7-ми сутками ОИМ. В группе же Н тенденция к статистически значимому увеличению КДИ выявлена уже к 5-7-м суткам ОИМ. К концу госпитального периода это различие стало достоверным. Таким образом, динамика КДИ также была менее выражена в группах с активным лечением в-АБ, хотя эти выводы нуждаются в проверке плаце-бо-контролируемыми исследованиями.
В течение всего времени лечения наблюдались существенные различия в динамике ФВ ЛЖ между группами (на языке статистики «имелась тенденция к статистически значимому различию»). В группе М ФВ увеличивалась к концу первой недели (с 40,79 до 46,71%, р<0,1). В последующем различие с исходным значением несколько уменьшилось. В группе же Н величина ФВ за весь период наблюдения практически не менялась.
Мы выявили существенное улучшение насосной функции сердца к концу госпитального периода в виде достоверного увеличения УИ по сравнению с первыми сутками наблюдения в обеих группах. Однако механизмы достижения этого улучшения оказались различными. Если в группе М на первый план выступает способность этого препарата быстро снижать ЧСС, ограничивать зону некроза, сдерживать дилатацию ЛЖ и снижать растяжимость миокарда в ранний постинфарктный период (первая неделя заболевания), то Н, напротив, расслабляя миокард, способствовал увеличе-
нию объемов ЛЖ, но при этом сохранялась и даже улучшалась насосная функция ЛЖ.
ВЫВОДЫ
1. После острого инфаркта миокарда на фоне приема небиволола существенного снижения сократительной функции ЛЖ не происходило. Одновременно улучшалась его насосная функция. В эти же сроки при приеме метопролола достоверно снижалась сократительная функция ЛЖ по сравнению с исходной (увеличивался КСИ на 22,4%). При этом насосная функция ЛЖ в этой группе существенно не изменялась.
2. При остром инфаркте миокарда назначение небиволола или метопролола способствует предупреждению ремоделирования ЛЖ, но первый /3-адреноблокатор дает более выраженный эффект.
ЛИТЕРАТУРА
1. Карпова Т.Р. Клинико-эхокардиографическая характеристика параметров геометрии и функции левого желудочка у больных острым инфарктом миокарда. Дис. канд. мед. наук. Томск 2008; 194.
2. Марков В.А., Максимов И.В., Варваренко В.И., Джа-вадов К.Ю. ЭКГ-критерии реперфузии миокарда при внутривенном быстром введении нативной стрептокиназы у больных острым инфарктом миокарда. Актуальные вопросы кардиологии. В кн. 8. 1994; 85-89.
3. De Cree J. et al. Non-invasive cardiac haemodynamics of Nebivolol in men. Acta Antwerpiensia 2006; 6 (2): 2-21.
4. Mangrella М., Rossi F., Fici F. Pharmacology of nebivolol. Pharmacol Res 1998; 38 (6): 419-431.
5. Newby L.K., Hasselblad V., Armstrong P.W. et al. Time-based risk assessment after myocardial infarction. Implication for timing of discharge and applications to medical decision-making. Еигор. Heart J 2010, 24: 182-189.
6. Pfeeffer M.A., Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction. Experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81 (4): 1161-1172.
7. Van Nueten L., Taylor F.R., Robertson J.I. Nebivolol vs atenolol and placebo in essential hypertension: a double-blind randomized trial. J Hum Hypertens 2011; 12 (2): 135-140.
ß-АДРЕНОБЛОКАТОРЛАР ВА УТКИР МИОКАРД ИНФАРКТИ Р.С. Сайдалиев, Х.А. Маматцулов, М.Х. Усаров, Ж.К. Узоров Тошкент тиббиёт академияси, Республика шошилинч тиббий ёрдам илмий маркази
Текширувга 57 та 41 ёшдан 68 ёшгача Q тишли уткир миокард инфаркти билан огриган беморлар жалб килинган (44 эркак ва 13 аёл). Уртача ёш 58±14,5 ташкил ;илди. Беморлар икки гуру;га ажратилди. Биринчи гуру; 29 та булиб (М гуру;) стандарт терапия билан бирга метапралол. Иккинчи гуру; беморлари 28 та (Н гуру;) ва стандарт терапия билан бирга небиволол к;абул килишди. Икки хил ß-адренаблокаторлар фонида гемодинамика ва чап коринчани ;иск;ариш фаолияти урганилди. Уткир миокард инфаркт терапиясига небиволол ёки метопрололни тавсия ;илиш чап коринча де-задаптив ремоделлашишини олдини олади, аммо биринчи ß-адренаблокатор нисбатан я;;олро; самарага эга.
