CC BY
10о
fN
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
УДК: 616.43-056.52
АДИПОКИНЫ - НЕЗАВИСИМЫЕ ФАКТОРЫ РИСКА РАЗВИТИЯ ОЖИРЕНИЯ И ДИСГОРМОНАЛЬНЫХ НАРУШЕНИЙ
Н.К. Отарбаев, А.К. Дурманова
Отдел эндокринологии, АО «Республиканский диагностический центр» Национального медицинского холдинга, Астана, Казахстан
Резюме. Жировая ткань больше не рассматривается только как энергетическое депо, ее роль выходит далеко за рамки энергетического обмена. Новые данные представляют ее как эндокринный и паракринный орган, способный влиять на другие органы и системы. Адипокины играют важную роль в патогенезе нарушений углеводного и липидного обменов, которые в свою очередь, приводят к развитию наиболее актуальных проблем современной медицины: ожирения, инсулинорезистентности и бесплодия.
Ключевые слова: ожирение, инсулинорезистентность, адипокины, резистин, адипонектин, синдром поли-кистоза яичников, гиперандрогения
Одновременное наступление эры неинфекцион- самым увеличивает синтез эстрогенов. Повышенное
ных (прежде всего, ожирения, сахарного диабета (СД) содержание эстрона в крови больных с ожирением
2-го типа, атеросклероза) эпидемий ставит изучение и гормональной недостаточностью яичников под-
эндокринологии жировой ткани в центр той площад- тверждает предположение о том, что гиперэстрогене-
ки, где смыкаются и пересекаются интересы различ- мия является одной из ведущих причин ановуляции у
ных разделов внутренней медицины, эпидемиологии женщин с избыточной массой тела. Повышенный уро-
и статистики заболеваний современного человека. вень инсулина в крови у женщин с метаболическим
Ожирение часто сочетается с гормональной недо- синдромом увеличивает чувствительность яичников к
статочностью яичников. Показано, что у 45% женщин гонадотропной стимуляции и одновременно тормозит
10 с выраженным ожирением развиваются нарушения ароматизацию андр°ген°в в эстр°гены [1, 2].
репродуктивной функции. Причинная роль ожирения Нарушения эндокринной системы у женщин тес-
в патогенезе нарушений функции репродуктивной си- но связаны с ожирением, начиная с периода полово-
о стемы подтверждается восстановлением овуляторно- го созревания и на протяжении всей жизни. Имеется
го менструального цикла после нормализации массы прямая зависимость между нарастанием массы тела
тела. Важную роль в патогенезе гормональной недо- и тяжестью нарушений овариальной функции, сопро-
а статочности яичников играет сама жировая ткань. Уве- вождающихся ановуляцией, неполноценностью люте-
^ личение массы жировой ткани приводит к усилению иновой фазы цикла и снижающимся числом беремен-
| периферической конверсии андрогенов в эстрогены. ности [3-5].
| Средний уровень эстрона в крови у женщин с ожи- Гиперандрогения - одно из наиболее частых эндо-
5 рением в 2 раза превышает уровень эстрона в крови кринных нарушений у женщин репродуктивного воз-
^ женщин с нормальным весом. Эстрадиол стимулиру- раста. Проведенные исследования свидетельствуют о ^ ет репликацию адипоцитов-предшественников и тем
а
£
£
н
U ф
00
ADIPOKINES INDEPENDENT RISK FACTORS FOR THE DEVELOPMENT OF OBESITY AND DISHORMONAL VIOLATIONS.
N.K. Otarbayev, A.K. Durmanova
Department of endocrinology, JSC «Republican diagnostic center» at The National Medical Holding, Astana, Kazakhstan
Summary. Adipose tissue is no longer considered only as an energy depot, its role goes far beyond energy metabolism. The new data represent her as an endocrine and paracrine organ that can affect other organs and systems. Adipokines play an important role in the pathogenesis of disorders of carbohydrate and lipid metabolism, which in turn lead to the development of the actual problems of modern medicine: obesity, insulin resistance and infertility.
Keywords: Obesity, insulin resistance, adipokines, resistin, adiponectin, polycystic ovary syndrome, hyperandrogenism.
важной роли инсулина в патогенезе гиперандрогении и синдрома поликистозных яичников (СПКЯ). Полагают, что хроническая гиперинсулинемия стимулирует биосинтез андрогенов в текастромальных клетках яичника, нарушает нормальный рост и созревание фолликулов, приводя к хронической ановуляции [6]. Ожирение выявляется у пациенток с СПКЯ в 25-42% случаев. Риск развития СД 2 типа у женщин с СПКЯ и инсулинорезистентностью (ИР) в анамнезе достоверно выше, чем у здоровых женщин. Согласно данным ВОЗ (1998), нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) и/или СД 2 типа выявляется у 40% женщин с СПКЯ и ожирением и высокий риск развития СД 2 типа у женщин с СПКЯ связан с ИР. Механизмы развития поликистозных яичников при нейроэндокринном ожирении изучены в работах В.Н. Серова, В.Н. Прилепской, Т.В. Овсянниковой [6]. Повышение синтеза р-эндорфинов в центральной нервной системе и нарушение дофами-нергической регуляции кортиколиберина и гонадоли-берина при стрессе являются основополагающими в патогенезе как гиперплазии эндометрия, так и СПКЯ, а также андроидного ожирения. Ведущая роль принадлежит хронической ановуляции, андроидному типу ожирения, сопровождающимся нарушением стеро-идогенеза и гиперинсулинемией [4]. Более выраженная продукция тестостерона в текаклетках поликистозных яичников обусловлена влиянием гиперинсули-немии на лютеинизирующий гормон (ЛГ)-зависимый синтез гормона. Степень выраженности гирсутизма зависит от активности 5а-редуктазы, метаболизирующей тестостерон в активную форму - дигидро-тестостерон. Снижение уровня андрогенов на фоне лечения у пациенток с СПКЯ не уменьшает инсулинорезистентность, а гиперинсулинемия при ожирении является вторичным нарушением [7].
Хорошо известно, что повышенный уровень андрогенов часто коррелирует с ановуляцией, бесплодием, а также нарушениями жирового и углеводного обмена [7, 8].
Гипофиз регулирует секрецию андрогенов у женщин посредством выработки лютеинизирующего гормона (ЛГ) и адренокортикотропного гормона (АКТГ). Главными андрогенами в сыворотке у женщин с нормальным менструальным циклом являются тестостерон и дигидротестостерон. Дегидроэпиандросте-рон-сульфат (ДГЭА-С), дегидроэпиандростерон (ДГЭА) и андростендион считаются прогормонами, поскольку лишь конверсия в тестостерон полностью проявляет их андрогенные свойства. ДГЭА производится главным образом в сетчатой зоне надпочечников, а также в тека-клетках яичников. Тестостерон синтезируется следующим образом: 25% синтезируется в яичниках, 25% в надпочечниках, оставшиеся 50% производятся в результате периферической конверсии преимущественно в жировой ткани из предшественников андрогенов, которые вырабатываются обеими железами. У здоровых женщин репродуктивного периода ежедневно производится 300 мкг тестостерона, что составляет приблизительно 5% от ежедневной продукции у мужчин [9].
Во многих исследованиях отмечено, что более высокие уровни общего тестостерона и индекс свободных андрогенов были прямо пропорционально связаны с общим холестерином, липопротеидами низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридами, с одной стороны, и более низким уровнем ЛПВП - с другой [10-
12]. Эта взаимосвязь наиболее четко прослеживалась у женщин с СПКЯ [13].
В течение многих лет находили ассоциацию между гиперандрогенией и ИР на примере женщин с СПКЯ [14], однако данные исследований показали, что терапия флутамидом и агонистами гонадотропного рели-зинг-гормона не улучшали чувствительность к инсулину у таких пациенток [14]. Противоречивые данные, которые были получены у женщин без СПКЯ в некоторых исследованиях, не подтвердили взаимосвязи тестостерона с инсулинорезистентностью [15-17].
Наиболее часто влияние андрогенов на кардио-васкулярный риск у исследователей ассоциируется с клинической моделью гиперандрогении при СПКЯ. У женщин с СПКЯ отмечено повышение уровня свободного тестостерона и инсулина.
РОЛЬ АДИПОКИНОВ В РАЗВИТИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА
Традиционно адипоциты рассматривали как хранилище энергии, запасающее триглицериды во время нормального питания и секретирующего жирные кислоты во время голодания для обеспечения энергией другие органы и ткани. Функция жировой ткани как эндокринного органа важна для того, чтобы понять патофизиологические отношения между избытком жира в теле и патологическими состояниями, такими как инсулинорезистентность и сахарный диабет 2 типа. Внимание многих ученых устремлено на изучение влияния адипокинов на жировой обмен и развитие метаболического синдрома. Но, несмотря на многочисленные исследования, данные об адипокинах остаются ц достаточно противоречивыми.
В 2001 году группа ученых Пенсильванского университета во главе с C.M. Steppan, исследуя гены, за- о действованные в процессе дифференцировки ади- ^ поцитов, обнаружила неизвестный ранее адипокин, а позже названный резистином, - «гормон инсулиноре- ™ зистентности». Резистин принадлежит к классу бога- ^ тых цистеином белков - резистиноподобных молекул х (RELM). Он представлен несколькими изомерами, хотя И в плазме циркулирует только в виде гомодимера (12,5 i| кДа). У здоровых людей без ожирения и инсулиноре- g зистентности уровень резистина в плазме составляет >; 7,3-21,3 нг/мл [18]. а
Ряд исследователей отводят резистину достаточ- ^ но весомую роль в формировании метаболических и Ц сосудистых нарушений в организме человека [19-22]. t M.S. Burnett и соавт. опубликовали данные исследова- м ния, проведенного в популяции американских индейцев, согласно которым уровень циркулирующего резистина можно рассматривать прогностическим маркером ожирения, нарушения чувствительности тканей к инсулину и СД 2-го типа. Участие резистина в стимуляции механизмов воспаления, активации эндотелия и пролиферации клеток гладкой мускулатуры сосудов дает возможность рассматривать его в качестве маркера или даже этиологического фактора развития сосудистых заболеваний. В качестве подтверждения данной гипотезы следует рассматривать тот факт, что пациенты с ранним развитием ишемической болезни сердца (ИБС) имели более высокий уровень резистина в плазме по сравнению с лицами с интактными коронарными артериями (по данным ангиографии). Также была доказана связь между распространением ИБС, развитием диабетической невропатии и высоким
12
уровнем резистина в популяции американских индейцев [23].
На современном этапе биологические и патофизиологические эффекты резистина в организме человека до конца не выяснены и данная проблематика остается темой научных дискуссий.
В 1995-1996 гг. четыре независимые группы ученых, используя различные методики, работали над всесторонним анализом экспрессии генов жировой ткани человека. Они выделили новый сигнальный полипептид - адипонектин. Он представляет собой гликопротеин, имеющий различные по молекулярной массе и пространственной структуре фракции Стримеры, гексамеры и мультимеры). Биологическая роль олигомеризации еще не выяснена, но показано, что она принципиальна для проявления биологической активности [24]. Адипонектин является специфическим адипокином, т.е. он синтезируется только адипо-цитами, а его экспрессия в подкожном жире выше, чем в висцеральном. Адипонектин секретируется в достаточно большом количестве по сравнению с другими адипокинами, средние уровни его в плазме составляют 5-10 мкг/мл. У. Matsuzawa и соавт. доказали, что экспрессия, секреция и плазменный уровень адипоне-ктина снижаются при ожирении и/или абдоминальном распределении жировой ткани [24]. Возникает своего рода парадокс: чем более выражено ожирение и чем больше адипоцитов, тем меньше вырабатываемого ими адипонектина. Глюкокортикоиды и катехоламины, повышение активности которых доказано при метаболическом синдроме (МС), снижают экспрессию адипонектина. В эксперименте адипонектин тормозит диф-ференцировку преадипоцитов, что подтверждает его влияние на регуляцию жировой массы. Уровень ади-
понектина в плазме крови обратно пропорционален массе жировой ткани и индексу «объем талии/объем бедер» [24].
Дальнейшие исследования показали, что у пациентов с СД 2-го типа уровень адипонектина ниже, чем в контрольной группе. У пациентов с диабетом, осложненным макроангиопатией, уровень этого ади-покина был ниже, чем у больных без макроангиопа-тии. R.S. Lindsay и соавт. исследовали индейцев Пима -уникальную когорту с очень высокой распространенностью ожирения и диабета и также обнаружили снижение уровня адипонектина. Кроме того, они доказали, что уровень адипонектина коррелирует с чувствительностью тканей к инсулину, т.е. гипоадипонек-тинемия может приводить к инсулинорезистентности и сахарному диабету (СД) [25]. Следовательно, адипонектин может играть ключевую роль в развитии СД, и повышение его уровня рассматривают как прогностический маркер кардиоваскулярных заболеваний и СД.
Недавние исследования показали, что уровень адипонектина снижен у людей с артериальной гипер-тензией (АГ) [26-28]. М. Kumada и соавт. обнаружили снижение плазменной концентрации этого белка у больных ИБС. Они предположили, что гипоадипонек-тинемия может стать новым важным фактором риска развития атеросклероза и его осложнений [27].
Мало освещен вопрос о влиянии эндокринной дисфункции жировой ткани, выражающейся в дисбалансе адипокинов и половых гормонов, на развитие метаболического синдрома и бесплодия. В этой связи, актуальным является изучение адипокинов как самостоятельных независимых дополнительных факторов риска развития ожирения и дисгормональных нарушений.
о гч
о гч
ф
ЛИТЕРАТУРА
а
S £
I-
U ф
со
1. Чубриева С.Ю. Метаболический синдром у женщин репродуктивного возраста:автореф. дис.... доктора мед. наук. СПб., 2009. 45 с.
2. Чубриева С.Ю., Глухов Н.В., Зайчик А.М. Жировая ткань как эндокринный регулятор // Вестник Санкт-Петербургского университета. Серия 11. 2008.
3. Алиева Н.А. Особенности репродуктивного здоровья девушек подростков с ожирением различного генеза: автореф. дис. ... канд. мед. наук. Волгоград, 2007. 18 с.
4. Коваленко Л.В., Белова Е.А., Верижникова Л.Н. Эн-дотелиальная дисфункция и метаболический синдром // Вестник СурГУ. Медицина. 2013. № 3(17). С. 8-13.
5. Белоцерковцева Л.Д., Коваленко Л.В., Корнеева Е.В., Шишанок О.Ю. Перименопауза и метаболический синдром // Вестник СурГУ. Медицина. 2008. №1(1). С. 40-52.
6. Стрижаков А.Н., Давыдов А.И. Железистая гиперплазия эндометрия: принципы диагностики и гор-
мональной терапии // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2008. Т.7, №4. С. 20-24.
7. Alexandersen P., Karsdal M.A, Christiansen C. Long-term prevention wi hormone-replacement erapy after e menopause: which women should be targeted? // Womens Heal. 2009. V.5, №6. P. 637-47.
8. Azziz R., Nestler J.E., Dewailly D. Androgen excess disorders in women. Second Edition. Humana Press. 2007.
9. Guay A., Munarriz R., Jacobson J., Talakoub L., Traish A., Quirk F., Goldstein I., Spark R. Serum androgen levels in healthy premenopausal women with and without sexual dysfunction: Part A. Serum androgen levels in women aged 20-49 years with no complaints of sexual dysfunction // J Impot Res. 2004, Vol. 16. Р. 112-120.
10. Mudali S., Dobs A. S., Ding J., Cauley J. A., Szklo M., Golden S. H. Endogenous postmenopausal hormones and serum lipids: the Atherosclerosis Risk in Communities Study // J Clin Endocrinol Metab. 2005. vol. 90. Р. 1202-1209.
11. Lambrinoudaki I., Chrisotdoulakos G., Rizos D., Economou E., Argeitis J., Vlachou S., Creatsa M., Kouskouni E., Botsis D. Endogenous sex hormones and risk factors for atherosclerosis in healthy Greek postmenopausal women // Eur J Endocrinol. 2006, vol. 154, P. 907-916.
12. Debing E., Peeters E., Duquet W., Poppe K. Velkieners B., Brande P. Van de. Endogenous sex hormone levels in postmenopausal women undergoing carotid artery endarterectomy // Eur J Endocrinol. 2007, vol. 156. P. 687-693.
13. Vrionidou A., Papatheodorou A., Tavridou A., Terzi Th., Loi V., Vatalas I.-A., Batakis N., Phenekos C., Dyonissou-Asteriou A. Association of hyperandrogenemic and metabolic phenotype with carotid intima-media thickness in young women with polycystic ovary syndrome // Obst Gyn Surv. 2006. vol. 61, № 2. P. 104106.
14. Braunstein G. D., Sundwall D. A., Kate M., Shifren J. L., Buster J. E., Simon J. A, Bachman G., Aguirre O. A., Lucas J. D., Rodenberg C., Buch A., Watts N. B. Safety and efficacy of a testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in surgically menopausal women: randomized placebo-controlled trial // Arch Intern Med. 2005, vol. 165, P. 1582-1589.
15. Volpi E., Lieberman S.A., Ferrer D.M., GilkisonCh.R.,Rassmussen B.B., Nagamani M., Urban R.G. The relationship between testosterone body composition, and insulin resistance. A lesson from a case of extreme hyperandrogenism // Diabetes Care. 2005. vol. 28, № 2, p. 429-432.
16. Barba M., Schunemann H., Sperati F., Akl E., Mussico F., Guyatt G., Muti P. The effects of metformin on endogenous androgens and SHBG in women: a systematic review and meta-analisis // Clin EndocKr. 2009. vol. 70, № 5. P. 661-670.
17. Manolakou P., Angelopoulou R., Bakoyiannis Ch., Bastounis E. The effects of endogenous and exogenous androgens on cardiovascular disease risk factors and progression // Reprod Biol Endocrinol. 2009, vol. 7, P. 44-52.
18. Shojima N., Sakoda H., Ogihara T., Fujishiro M. Humoral Regulation of Resistin Expression in 3T3-L1 Mouse
Adipose // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 1737-1744.
19. Way J.M., Gorgun C.Z., Tong Q. et al. Adipose tissue resistin expression is severely suppressed in obesity and stimulated by peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists // J. Biol. Chem. 2001. Vol. 276. P. 5651-5653.
20. McTernan C.L., McTernan P.G., Harte A.L. et al. Resistin, central obesity, and type 2 diabetes // Lancet. 2002. Vol. 36. P. 46-7.
21. Janke J., Engeli S., Gorzelniak K. et al. Resistin gene expression in human adipocytes is not related to insulin resistance // Obes. Res. 2002. Vol. 10. P. 1-5.
22. Lee J.H., Chan J.L., Yiannakouris N. et al. Circulating resistin levels are not associated with obesity or insulin resistance in humans and are not regulated by fasting or leptin administration: cross-sectional and interventional studies in normal, insulin-resistant, and diabetic subjects // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88. P. 4848-4856.
23. Burnett M.S., Devaney J.M., Adenika R.J. Cross-Sectional Associations of Resistin, Coronary Heart Disease, and Insulin Resistance // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2006. Vol. 91(1). P. 64-68.
24. Matsuzawa Y., Funahashi T., Kihara S., Shimomura I. Adiponectin and Metabolic Syndrome // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2004. Vol. 24. P.29-33.
25. Lindsay R.S., Funahashi T., Hanson R.L. et al. Adiponectin and development of type 2 diabetes in the Pima Indian population // Lancet. 2002. Vol. 360. P. 57-58.
26. Mallamaci F., Zoccali C., Cuzzola F. et al. Adiponectin and essential hypertension // J. Nephrol. 2002. Vol. 15. P.507-511.
27. Kumada M., Kihara S., Sumitsuji S. et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003. Vol. 23. P.85-89.
28. Назаренко Т.А., Мишиева Н.Г., Фанченко Н.Д. Роль антимюллерова гормона в оценке овариального резерва // Проблемы репродукции. 2005, № 6. С. 15-19.
13
о
(N
О (N
4
ф
а
<j
£
I-
U ф
00
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Отарбаев Нуржан Курмангалиевич - доктор медицинских наук, ассоциированный профессор, Председатель правления АО «Республиканский диагностический центр». 010000, ул. Сыганак, 2, г. Астана, Казахстан. Тел. +7 717 270 15 54; e-mail:otarbaev@rambler.ru
Дурманова Айгуль Калыбаевна - доктор медицинских наук, зав. отделом эндокринологии АО «Республиканский диагностический центр». 010000, ул. Сыганак, 2, г. Астана, Казахстан. Тел. +7 777 263 77 36; e-mail: aiguldurmanova@mail.ru
ABOUT AUTHORS
Оtarbаеv Nurzhan Kurmangalievich - doctor of medical sciences, associate professor, Chairman of the Board JSC «Republican Diagnostic Center». 010000, Syganak str. 2, Astana, Kazakhstan. Ph. +7 717 270 15 54; e-mail: otarbaev@rambler.ru
Durmanova Aygul Kalybayevna - doctor of medical sciences, Head of endocrinology department at JSC «Republican Diagnostic Center». 010000, Syganak str. 2, Astana, Kazakhstan. Ph. +7 777 263 77 36; e-mail: aiguldurmanova@mail.ru
Статья поступила в редакцию 04.06.2014, принята в печать 20.06.2014
