CC BY
21
ORIGINAL ARTICLE
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2019 УДК 577.121:616.1+616-092
Скворцова В.А., Ходжиева М.В., Боровик Т.Э., Бушуева Т.В., Смирнов И.Е., Маянский Н.А., Филянская Е.Г., Мельничук О.С.
адипокины и гормоны у детей младшего школьного возраста
с нормальной и избыточной массой тела
ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, 119991, г Москва, Россия, Ломоносовский проспект, 2, стр. 1
Профилактика и ранняя диагностика ожирения у детей являются актуальной задачей. Для этого могут быть использованы биологически активные пептиды и гормоны, регулирующие метаболизм жировой ткани. Авторами проведена оценка нутритивного статуса 652 детей в возрасте 7-10 лет, проживающих в Москве и посещающих общеобразовательные учебные заведения. Среди этих детей методом «случай-контроль» было отобрано 40 пациентов с избыточной массой тела/ожирением и 38 школьников с нормальными массо-ростовыми показателями (группа сравнения). У всех детей была взята кровь для количественного определения содержания гормонов и адипокинов. Концентрации гормонов (грелин, инсулин, глюкозозависимый инсулинотропный полипептид, глюкагон-подобный пептид 1 и глюкагон), С-пептида и адипокинов (адипонектин, адипсин, лептин, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, резистин, висфатин) в сыворотке крови оценивали методом проточной флуориметрии. Установлено существенное увеличение концентраций в крови адипокинов и гормонов, зависимое от степени нарушения нутритивного статуса детей, что позволяет считать их ранними биомаркерами ожирения, имеющими диагностическую и прогностическую значимостью.
Ключевые слова: дети; избыточная масса тела; ожирение; адипокины; адипонектин; адипсин; лептин; ингибитор тканевого активатора плазминогена-1; резистин; висфатин; грелин; инсулин; глюкозозависимый инсулинотропный полипептид; глюкагон-подобный пептид 1 и глюкагон; С-пептид; содержание в крови.
Для цитирования: Скворцова В.А., Ходжиева М.В., Боровик Т.Э., Бушуева Т.В., Смирнов И.Е., Маянский Н.А., Филянская Е.Г., Мельничук О.С. Адипокины и гормоны у детей младшего школьного возраста с нормальной и избыточной массой тела. Российский педиатрический журнал. 2019; 22(3):137-143. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-3-137-143.
Skvortsova V.A., Khodzhieva M.V., Borovik Т.Е., Bushueva T.V., Smirnov I.E., Mayanskiy N.A., Filyanskaya E.G., Melnichuk O.S. ADIPOKINES AND HORMONES IN CHILDREN OF PRIMARY SCHOOL AGE WITH NORMAL AND EXCESS BODY WEIGHT
National Medical Research Center of Children's Health, 2, bld.1, Lomonosov avenue, Moscow, 119991, Russian Federation
Prevention and early diagnosis of obesity in children is an urgent task. For this, biologically active peptides and hormones regulating the metabolism of adipose tissue can be used. The authors evaluated the nutritional status of652 children aged 7-10 years living in Moscow and attending general education schools. Among these children, the case-control method was used to select 40 patients with overweight / obesity and 38 schoolchildren with normal weight and height (comparison group). Blood was taken from all children to quantify hormones and adipokines. Serum concentrations of hormones (ghrelin, insulin, glucose-dependent insulinotropic polypeptide, glucagon-like peptide 1 and glucagon), C-peptide and adipokines (adiponectin, adipsin, leptin, tissue plasminogen-activator inhibitor-1, resin, visfatin) in the blood sample were evaluated with the use of method offlow cytometry. There was found a significant increase in adi-pokine and hormone blood concentrations, depending on the degree of the disorder of the nutritional status of children. In makes them to consider as early biomarkers of obesity with diagnostic and prognostic significance.
Keywords: children; overweight; obesity; adipokines; adiponectin; adipsin; leptin; plasminogen-1 tissue activator inhibitor; resin; visfatin; ghrelin; insulin; glucose-dependent insulinotropic polypeptide; glucagon-like peptide 1 and glucagon; C-peptide 1; glucagon-dependent insulinotropic polypeptide; glucagon-like peptide 1 and glucagon; c-peptide; insulinotropic polypeptide; glucagon-like peptide 1 and glucagon blood content.
For citation: Skvortsova V.A., Khodzhieva M.V., Borovik T.E., Bushueva T. V., Smirnov I.E., Mayansky N.A., Filyanskaya E.G., Melnichuk O.S. Adipokines and hormones in children of primary school age with normal and excess body weight. Rossiiskiy Pediatricheskiy Zhurnal (Russian Pediatric Journal). 2019; 22(3):137-143. (In Russian). DOI: http://dx.doi.org/10.18821/1560-9561-2019-22-3-137-143.
For correspondence: Vera A. Skvortsova, MD, Ph.D., DSci., Chief Researcher, National Medical Research Center of Children's Health. E-mail: skvorcova@nczd.ru Information about authors:
Smirnov I.E., https://orcid.org/0000-0002-4679-0533 Mayanskiy N.A., https://orcid.org/0000-0002-5050-3103
Conflict of interest. The authors declare no conflict of interest.
Acknowledgment. The study had no sponsorship.
Received 25.06.2019 Accepted 26.06.2019
Для корреспонденции: Скворцова Вера Алексеевна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. ФГАУ «НМИЦ здоровья детей» Минздрава России, e-mail: skvorcova@nczd.ru
138
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Ожирение является одной из важнейших медико-социальных проблем современного мира [1, 2]. Особое беспокойство вызывает увеличение распространенности этого заболевания в детском возрасте. Оно принимает масштабы эпидемии и лидирует среди алиментарно-зависимой патологии у детей. По данным ВОЗ распространенность избыточной массы тела и ожирения среди детей и подростков в возрасте от 5 до 19 лет резко возросла с 4% в 1975 г. до более чем 18% в 2016 г. [3, 4]. В любом возрастном периоде ожирение является фактором высокого риска формирования различных форм патологии [5, 6].
В Российской Федерации по данным эпидемиологических исследований ожирение выявлено у 5,5% детей, проживающих в сельской местности, и 8,5% - в городах. Пик распространенности избыточной массы тела и ожирения среди детей и подростков отмечен в 10-летнем возрасте (28,9% у мальчиков и 17,6% - у девочек) [7].
Метаболические нарушения, способствующие формированию ожирения в детском возрасте, сохраняются и усиливаются в последующие годы. По мере прогрес-сирования ожирения его негативное влияние на метаболизм растущего организма возрастает, хотя развитие осложнений ожирения можно предотвратить [8-11].
Поэтому важной задачей является ранняя диагностика и профилактика ожирения путем анализа изменений ключевых биорегуляторов, которыми являются адипокины - биологически активные пептиды, синтезирующиеся жировой тканью, и гормоны, регулирующие энергетический обмен [12-14]. Эти соединения обладают широким спектром метаболических и нейроэндокринных эффектов [15-17]. Секретируе-мые жировой тканью пептиды и цитокины оказывают как кратковременное, так и отдаленное влияние на энергетический баланс, метаболизм и иммунный ответ растущего организма [18-20]. В связи с этим адипокины, как новый класс эндогенных биологически активных регуляторов, могут служить биомаркерами формирования избыточной массы тела и риска развития метаболического синдрома у детей [21-23].
Достаточно изученным адипокином является ади-понектин - важный компонент системы регуляции энергетического обмена [24]. Выявлена его тесная обратная связь с ожирением, инсулинорезистентно-стью, дислипидемией, риском сахарного диабета (СД) 2 типа и патологией сердечно-сосудистой системы [25-27]. В адипоцитах синтезируется также адипсин, уровень которого повышается уже на ранних стадиях ожирения и тесно коррелирует с инсулинорезистент-ностью и избыточной массой тела [28].
Лептин продуцируется жировой тканью, оказывает влияние на синтез орексигенных и анорексигенных нейропептидов, а также кортикотропинов в головном мозге и является одним из основных регуляторов пищевого поведения [29, 30]. Концентрации лепти-на увеличены у детей с ожирением и снижаются по мере уменьшения массы тела [31]. Среди известных адипокинов лептин является одним из чувствительных молекулярных маркеров кардиоваскулярного риска и метаболического синдрома у детей с ожирением [32-35].
Основным источником для синтеза ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 (РА1-1) является бурая жировая ткань [15]. Повышение концентраций РА1-1 в крови, наблюдающееся при ожирении, рассматривается как фактор риска развития СД 2 типа и патологии сердечно-сосудистой системы [36]. Белок резистин секретируется в основном преадипоцитами и участвует преимущественно в формировании инсули-норезистентности. Он считается маркером атеросклероза коронарных сосудов и может быть связующим звеном между ожирением, воспалением и атеросклерозом [37-39]. Висфатин - адипокин, сочетающий в себе свойства гормона и фермента, обладает провос-палительными и инсулиномиметическими свойствами, участвует в развитии СД 2-го типа, стимулирует транспорт глюкозы в периферические ткани и увеличивает её потребление адипоцитами [40-42].
Грелин — гормон, синтезируемый преимущественно Р/01-клетками слизистой оболочки фундального отдела желудка. Обладая широким спектром биологической активности, грелин действует на энергетический баланс и вызывает повышение аппетита. Он стимулирует секрецию гормона роста, соматотроп-ного гормона, пролактина и адренокортикотропного гормона, а также воздействует на гипоталамус [43, 44]. Грелин, как и лептин, является одним из ведущих факторов, регулирующих пищевое поведение. Динамика концентрации грелина используется для оценки эффективности лечения у больных с ожирением.
Инсулин - гормон полипептидной природы продуцируется Р-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Он является основным регулятором обмена углеводов: повышает утилизацию глюкозы мышечной и жировой тканями, увеличивает синтез гликогена в печени и мышцах, усиливает фос-форилирование глюкозы и подавляет глюко- и гли-когенез [45, 46]. Инсулин секретируется в ответ на увеличение концентрации глюкозы в крови, а также продукцию инкретинов: глюкозо-зависимого инсули-нотропного полипептида ^1Р), глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1) и др. [46]. Длительная непродуктивная гиперинсулинемия приводит к появлению ин-сулинорезистентности с формированием, в дальнейшем метаболического синдрома [47-49].
Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид ^1Р) является гормоном группы инкретинов и стимулирует секрецию инсулина Р-клетками островков Лангерганса [46]. Глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1) - гормон, также занимающий важное место в механизме регуляции уровня глюкозы посредством стимуляции продукции инсулина Р-клетками и инги-бирования секреции глюкагона а-клетками, а также повышения числа Р-клеток островков Лангерганса и ингибирования их апоптоза. Воздействуя на рецепторы в ЦНС, этот пептид снижает аппетит и замедляет гастроинтестинальную моторику [50].
Глюкагон - гормон, синтезируемый а-клетками островков Лангерганса в ответ на гипогликемию, а также выработку GIP и гастрина. Являясь антагонистом инсулина, он поддерживает уровень глюкозы в крови путем активации гликогенолиза [51]. Глюкагон оказывает влияние на аппетит, уровень общей жиро-
139_
ORIGINAL ARTIcLE
вой массы и непосредственно вовлечен в механизмы формирования ожирения [52, 53]. С-пептид образуется в результате расщепления проинсулина протеаза-ми. Инсулин и С-пептид образуются в эквимолярных количествах, однако период полураспада С-пептида более длительный и составляет 20-30 мин, а инсулина - от 3 до 10 мин [52]. Установлено, что С-пептид обладает вазопротективной активностью в отношении ангиопатии при СД 1 типа [54].
Учитывая увеличение частоты выявления ожирения детей и раннее возникновение метаболических нарушений, анализ изменений биологически активных пептидов, образующихся в жировой ткани, и гормонов, регулирующих энергетический баланс, у детей с различным нутритивным статусом, представляется актуальным. Данные литературы свидетельствуют, что внимание исследователей сконцентрировано на изучении роли отдельных адипокинов в развитии различных форм патологии. Вместе с тем пока ещё отсутствует комплексная оценка изменений продукции различных адипокинов у детей с избыточной массой тема/ожирением, что явилось целью нашей работы.
Материалы и методы
Проведена оценка нутритивного статуса 652 детей в возрасте 7-10 лет, проживающих в Москве и посещающих общеобразовательные учебные заведения [55]. Среди этих детей методом «случай-контроль» было отобрано 40 пациентов с избыточной массой тела/ожирением и 38 школьников с нормальными массо-ростовыми показателями.
Родителями или законными представителями детей было подписано информированное согласие на получение и обработку антропометрических данных и забор образцов крови. На проведение исследований получено разрешение локального этического комитета.
У всех детей проводились измерения массы и длины тела с последующим расчетом с помощью компьютерной программы WHO «AnthroPlus 2009» (версия 1.0.4) антропометрических индексов, которые характеризуют нутритивный статус ребенка: Z-scores масса тела/возраст (WAZ), длина тела/возраст (HAZ) и индекс массы тела/возраст (BAZ). Интерпретация массо-ростовых показателей проводилась по критериям ВОЗ.
Дети с избыточной массой тела и ожирением, имеющие показатели WAZ > + 2 и BAZ > + 1, вошли в основную группу, а дети с массой тела, находящейся в пределах возрастной физиологической нормы составили референтную группу.
У всех детей была взята кровь для количественного определения содержания гормонов и адипокинов. Концентрации гормонов (грелин, инсулин, глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид, глюкагон-подобный пептид 1 и глюкагон), С-пептида и ади-покинов (адипонектин, адипсин, лептин, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, резистин, вис-фатин) в сыворотке крови оценивали методом проточной флуориметрии с использованием в качестве твердой фазы флуоресцентных меченых микрочастиц на платформе двулучевого лазерного анализатора
Bio-Plex 200 (Bio-Rad, США), оснащенного программой Bio-PlexManager, версия 5.0, c использованием готовых мультиплексных тест-систем того же производителя (панели Bio-PlexHumancytokine).
Статистическая обработка полученных данных проводилась с помощью компьютерных программ Statistica 6.0 (StatSoft Inc) и Microsoft Excel 2007 (Microsoft, США). Корреляционный анализ проводили с помощью непараметрического критерия Спирмена (rs). Различия считались значимыми прир < 0,05.
Результаты
Установлено, что концентрации адипонектина в крови детей с избыточной массой тела/ожирением существенно не изменялись по сравнению с контролем (табл. 1). Содержание адипсина было увеличено в сыворотке крови детей с избыточной массой тела/ ожирением (p = 0,055).
При этом были выявлены значимые различия между медианами концентраций лептина и резистина у детей. Содержание лептина в крови детей c избыточной массой тела и ожирением в 6,5 раз превышало уровни у условно здоровых детей. Концентрации резистина у этих же детей были увеличены более чем в 1,7 раза по сравнению с контролем. Однако концентрации ингибитора тканевого активатора плазминогена-1 и висфатина в крови обследованных детей существенно не изменялись.
Содержание в крови детей гормонов: грелина, инсулина, глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида (GIP), глюкагон-подобного пептида 1 (GLP-1) и глюкагона были существенно повышено у детей с избыточной массой тела/ожирением (р < 0,008). Высокие уровни глюкагона у школьников основной группы были обусловлены повышенным уровнем GIP. При этом концентрации С-пептида были существенно увеличены в крови детей с избыточной массой тела/ожирением (р = 0,005).
Для определения возможной зависимости продукции указанных адипокинов и гормонов от возраста обследованные дети были распределены на две подгруппы: 7-8 лет и 9-10 лет (табл. 2).
Установлено, что у детей с избыточной массой тела/ожирением в возрасте 7-8 лет содержание в крови гормонов - грелина, инсулина, глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида, глюкагон-подобного пептида 1 и глюкагона, а также С-пептида было существенно увеличено по сравнению с контролем и детьми старшей возрастной группы (табл. 2). Выявлены также значимые различия концентраций в крови таких адипокинов, как лептин, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, резистин и висфатин у детей с нормальной массой тела.
Определенные нами различия показателей гормонального и адипокинового статусов у детьми основной и референтной групп сохранялись и в возрасте 9-10 лет: существенно различались концентрации в крови инсулина, глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида, С-пептида, лептина и резистина (табл. 2).
Анализ корреляций между содержанием изученных адипокинов и гормонов в крови обследован-
оригинальная статья
Таблица 1
Содержание адипокинов и гормонов в сыворотке крови детей с избыточной массой тела/ожирением
Изученные параметры Дети с избыточной массой тела/ ожирением (п = 40) Условно здоровые дети (п = 38) Значимость различий (р)
Адипонектин, нг/мл 3491 (2116-4955) 3760 (2229-6702,5) 0,073
Адипсин, нг/мл 984 (785-1187) 850 (652-1092,5) 0,055
Лептин, нг/мл 265 (131-389) 41 (20,5-93,5) 0,008
Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (РА1-1), нг/мл 984 (797-1289) 793 (684-1111) 0,101
Резистин, нг/мл 38 (30-52) 22 (16,5-39,5) 0,008
Висфатин, нг/мл 133 (100-150) 115 (97-140,5) 0,108
Грелин, нг/мл 45 (39-52) 38 (31,5-44) 0,003
Инсулин, нг/мл 14 (11-20) 10 (8-12,5) 0,000
Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид ^1Р) нг/мл, 9 (8-10) 7 (6-8) 0,000
Глюкагон-подобный пептид 1 (GLP-1), нг/мл 16 (14-19) 13 (11,5-15) 0,001
Глюкагон, нг/мл 18 (16-19) 16 (14-17) 0,008
С-пептид, нг/мл 12 (10-18) 9 (7-11) 0,005
Примечание. Данные представлены в виде: медиан (5; 95-ый перцентили), р - уровень значимости различий.
Таблица 2
Изменения показателей гормонального и адипокинового статуса у детей с избыточной массой тела/ожирением в зависимости от возраста
Изученные соединения Дети с избыточной массой тела/ожирением (п = 40) Условно здоровые дети (п = 38)
7-8 лет (п = 10) 9-10 лет (п = 30) 7-8 лет (п = 18) 9-10 лет (п = 20)
Адипонектин, нг/мл 3831,5 (2760,0-5062,0) 3321,5 (2103,0-4506,0) 3844,5 (2155,0-6622,0) 3781,5 (2680,0-5724,5)
Адипсин, нг/мл 838,5 (785,0-909,0) 1024 (745,0-1187,0) 892 (681,0-979,0) 1099,5 (780,0-1136,0)
Лептин, нг/мл 232,5* (131,0-327,0) 270** (98,0-391,0) 40,5* (22,0-101,0) 36,0** (19,0-75,5)
Ингибитор тканевого активатора плазминогена-1 (РА1-1), нг/мл 1205* (853,0-1347,0) 966 (728,0-1197,0) 853,5* (711,0-1107,0) 874,5 (702,0-1043,5)
Резистин, нг/мл 45* (38,0-63,0) 38,5** (32,0-51,0) 21* (15,0-30,0) 29,5** (19,5-39,0)
Висфатин, нг/мл 145* (131,0-162,0) 133 (100,0-143,0) 107* (93,0-127,0) 124,5 (103,5-146,0)
Грелин, нг/мл 49,5* (45,0-58,0) 44,5 (40,0-50,0) 35,0* (31,0-41,0) 42,0 (37,5-45,0)
Инсулин, нг/мл 14,5* (13,0-20,0) 13,5** (12,0-20,0) 9,0* (8,0-12,0) 10,0** (10,0-12,5)
Глюкозо-зависимый инсулинотропный полипептид ^1Р), нг/мл 9,5* (8,0-11,0) 9** (7,0-10,0) 6,5* (6,0-8,0) 7** (6,5-8,5)
Глюкагон-подобный пептид 1 ^Р-1), нг/мл 17* (16,0-20,0) 15,5 (14,0-18,0) 13* (10,0-15,0) 13,5 (13,0-14,5)
Глюкагон, нг/мл 18,5* (14,0-21,0) 18 (12,0-19,0) 15* (9,0-16,0) 17 (12,0-17,5)
С-пептид, нг/мл 12* (10,0-14,0) 13** (10,0-18,0) 8,5* (7,0-10,0) 10** (7,5-12,5)
Примечание. Звездочкой обозначены уровни значимости различий *р < 0,05 между данными, полученными у детей основной и референтной групп в возрасте 7-8 лет; **р < 0,05 между данными, полученными у детей основной и референтной групп в возрасте 9-10 лет
ORIGINAL ARTicLE
ных детей с антропометрическими коэффициентами 2^соге масса тела/возраст и 2^соге ИМТ/возраст выявил прямые значимые связи между концентрациями глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида и резистина с показателями 2^соге масса тела/возраст (табл. 3)
Значимых взаимосвязей между уровнями изученных адипокинов и гормонов и значениями 2^соге рост/ возраст у обследованных детей не установлено. Однако тесные корреляции были определены между концентрациями исследуемых адипокинов и гормонов и показателем 2^соге ИМТ/возраст: увеличением индекса 2^соге ИМТ/возраст у обследованных детей повышались концентрации адипокинов (лептина, резистина, висфати-на), гормонов (грелина, инсулина, глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида, глюкагон-подобного пептида 1, глюкагона) и С-пептида в сыворотке крови, что свидетельствует о зависимости их продукции от ну-тритивного статуса обследованных детей (табл. 3).
О бсужде ние
Установленные нами закономерности свидетельствуют о том, что обменные процессы у детей с избыточной массой тела/ожирением характеризуются высокой продукцией адипокинов - лептина и резистина, гормонов - грелина, инсулина, глюкозо-зависимого инсулинотропного полипептида, глюкагон-подобного пептида 1, глюкагона и С-пептида. Выявленные изме-
нения экспрессии изученных цитокинов и гормонов указывают на вовлечение этих биологически активных соединений в процессы формирования избыточной массы тела и ожирения [27, 40, 53].
Одним из ключевых компонентов системы регуляции обмена энергии является адипонектин, уровень которого по мере нарастания ожирения снижается [24]. Нами не выявлено значимых различий между концентрациями адипонектина в крови детей с избыточной массой тела/ожирением и его уровнями у здоровых школьников. Возможно, это связано с неоднородностью состава основной группы пациентов. Однако у детей референтной группы концентрации адипонектина, превышающие 4000 нг/мл, регистрировались почти в 1,5 раза чаще. Выявленная тенденция к снижению уровня адипонектина по мере нарастания избыточной массы тела соответствует современным представлениям [24-26]. Вместе с тем нами получены новые данные о роли адипокинов в индукции избыточной массы тела у детей, которые по участию в модуляции активности инсулина условно делятся на сенсибилизаторы инсулина (адипонектин) и антагонисты инсулина (резистин, висфатин, апелин) [40, 53]. При этом адипонектин повышает чувствительность тканей к инсулину. Резистин индуцирует инсулинорезистентность и повышает продукцию глюкозы печенью. Висфатин стимулирует транспорт глюкозы в периферические ткани и тормозит синтез глюкозы гепатоцитами [45, 46]. Совокупность полу-
Таблица 3
Взаимосвязи между уровнями гормонов и адипокинов в крови детей и показателями WAZ, HAZ и BAZ, r (р)
Изученные соединения, нг/мл Z-score WAZ Z-score HAZ Z-score BAZ
Адипонектин - 0,070 - 0,209 - 0,133
(0,636) (0,087) (0,280)
Адипсин 0,101 0,033 0,159
(0,501) (0,792) (0,190)
Лептин 0,144 - 0,016 0,431*
(0,334) (0,894) (0,000)
Ингибитор тканевого актива- -0,05 - 0,137 0,211
тора плазминогена-1 (РА1-1) (0,738) (0,266) (0,080)
Резистин 0,304* - 0,034 0,437*
(0,037) (0,782) (0,000)
Висфатин 0,151 - 0,049 0,243*
(0,310) (0,692) (0,050)
Грелин 0,257 - 0,037 0,391*
(0,081) (0,766) (0,000)
Инсулин 0,194 0,018 0,414*
(0,190) (0,881) (0,000)
Глюкозо-зависимый инсулино- 0,303* 0,042 0,390*
тропный полипептид (0,039) (0,732) (0,000)
Глюкагон-подобный пептид 1 0,269 0,001 0,469*
^ЬР-1) (0,067) (0,996) (0,000)
Глюкагон 0,228 - 0,007 0,357*
(0,122) (0,952) (0,000)
С-пептид 0,209 - 0,033 0,359*
(0,209) (0,787) (0,000)
Примечания. * - уровни корреляции считались значимыми при р < 0,05.
оригинальная статья
ченных данных отражает разнообразные регулятор-ные воздействия адипокинов, нарушения которых способствуют раннему формированию ожирения. При этом выявляется дисбаланс продукции адипоки-нов, который усугубляет метаболические нарушения и способствует формированию таких заболеваний, как СД 2-го типа, артериальная гипертензия, ишеми-ческая болезнь сердца и др.
Важную часть данной работы составил анализ полученных данных в возрастном аспекте. Выявлено повышение концентраций большинства изученных нами адипокинов и гормонов у школьников с избыточной массой тела/ожирением как в возрасте 7-8 лет, так и 9-10 лет. По сравнению со сверстниками с нормальной массой тела у детей с избыточной массой тела/ожирением уже в возрасте 7-8 лет содержание всех исследуемых гормонов, а также С-пептида и таких адипокинов как лептин, ингибитор тканевого активатора плазминогена-1, резистин и висфатин было существенно увеличено. Причем эти закономерности сохранялись и у детей в возрасте 9-10 лет.
Выявленные изменения содержания изучаемых адипокинов и гормонов у детей с избыточной массой тела и ожирением в возрасте 7-8 лет дают основания полагать, что нарушения в состоянии здоровья возникают достаточно рано, и определенные нами биохимические показатели могут служить биомаркерами метаболических нарушений. Установлено не только повышенное содержание изученных адипо-кинов и гормонов в сыворотке крови школьников с избыточной массой тела и ожирением, но и наличие связей между уровнями адипокинов и гормонов и показателями Z-score масса тела/возраст и, особенно, Z-score ИМТ/возраст. При оценке нутритивного статуса именно этот показатель является самым информативным и объективным. Нами выявлена прямая связь: чем выше были индексы Z-score ИМТ/возраст у обследованных детей, тем более высокие концентрации гормонов, С-пептида и адипокинов регистрировались у них в сыворотке крови.
Таким образом, существенное увеличение экспрессии изученных нами биологически активных адипокинов и гормонов, зависимое от степени нарушения нутритивного статуса детей, позволяет считать их ранними биомаркерами ожирения, имеющими диагностическую и прогностическую значимость [13]. Для подтверждения наличия метаболических нарушений у детей возможно определение уровней лептина, грелина, инсулина и С-пептида.
Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки/конфликта интересов, о которых необходимо сообщить.
ЛИТЕРАТУРА (п.п. 1-6; 9; 11-13; 16-50; 53-54 см. References)
7. Тутельян В.А., Батурин А.К., Конь И.Я., Мартинчик А.Н., Углицких А.К., Коростелева М.М. и др. Распространенность ожирения и избыточной массы тела среди детского населения РФ: мультицентровое исследование. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2014; 93(5): 28-31.
8. Беляева И.А., Бомбардирова Е.П., Смирнов И.Е., Харитонова Н.А. Нейротрофические аспекты вскармливания недоношенных детей. Российский педиатрический журнал. 2015; 18(5): 30-7.
10. Постникова Е.В., Смирнов И.Е., Маслова О.И., Намазова-Барано-ва Л.С. Клинико-патогенетическое значение эндотелиальной дисфункции в формировании ожирения у детей. Российский педиатрический журнал. 2013; 5: 36-40.
14. Вавилова Т.П., Плетень А.П., Михеев Р.К. Биологическая роль адипокинов как маркеров патологических состояний. Вопросы питания. 2017; 86(2): 5-13.
15. Титов В.Н. Жировая клетка. Висцеральная жировая ткань. Действие гуморального медиатора лептина аутокринно и в па-ракринных сообществах клеток. Два филогенетически, функционально и регуляторно разных пула жировой ткани in vivo. Клиническая лабораторная диагностика. 2015; 69(8): 4-13.
51. Смирнова Г.И. Содержание глюкагона и инсулина в сыворотке крови при ожирении у детей. Педиатрия. 1977; 9: 23-4.
52. Смирнова Г.И., Зубовский Г.А., Леонова Л.Н. Содержание глюкагона, С-пептида и инсулина в крови у здоровых детей. Педиатрия.1978; 8: 38-42.
55. Ходжиева М.В., Скворцова В.А., Боровик Т.Э., Намазова-Баранова Л.С., Маргиева Т.В., Бушуева Т.В., Мельничук О.С., Некрасова С.В. Оценка физического развития детей младшего школьного возраста (7-10лет): результаты когортного исследования. Педиатрическая фармакология. 2016; 13(4): 362-66.
REFERENCES
1. Gungor NK. Overweight and obesity in children and adolescents. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2014; 6(3): 129-43. doi: 10.4274/ Jcrpe.1471.
2. Grossman DC, Bibbins-Domingo K, Curry SJ, Barry MJ, Davidson KW, Doubeni CA et al. Screening for Obesity in Children and Adolescents: US Preventive Services Task Force Recommendation Statement. JAMA. 2017; 317(23): 2417-26. doi: 10.1001/ jama.2017.6803.
3. Nittari G, Scuri S, Petrelli F, Pirillo I, di Luca NM, Grappasonni I. Fighting obesity in children from European World Health Organization member states. Epidemiological data, medical-social aspects, and prevention programs. Clin Ter. 2019; 170(3): e223-e230. doi: 10.7417/CT.2019.2137.
4. Boswell N, Byrne R, Davies PSW. Family food environment factors associated with obesity outcomes in early childhood. BMC Obes. 2019; 6: 17. doi: 10.1186/s40608-019-0241-9.
5. Mancuso P, Bouchard B. The Impact of Aging on Adipose Function and Adipokine Synthesis. Front Endocrinol (Lausanne). 2019; 10: 137. doi: 10.3389/fendo.2019.00137.
6. Yeung EH, Sundaram R, Xie Y, Lawrence DA. Newborn adipok-ines and early childhood growth. Pediatr Obes. 2018; 13(8): 50513. doi: 10.1111/ijpo.12283.
7. Tutelyan V.A., Baturin A.K., Kon I.Ya., Martinchik A.N., Uglitskikh A.K., Korosteleva M.M. et al. Prevalence of obesity and overweight among children in Russia: multicenter study. Pediatriya. Zhurnal im. G. N. Speranskogo. 2014; 93(5): 28-31.
8. Belyaeva I.A., Bombardirova E.P., Smirnov I.E., Kharitonova N.A. Neurotrophic aspects of feeding preterm infants. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2015; 18(5): 30-7.
9. Ergoren MC, Soyler G, Sah H, Becer E. Investigation of potential genomic biomarkers for obesity and personalized medicine. Int J Biol Macromol. 2019; 122: 493-8. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.10.059.
10. Postnikova E.V., Smirnov I.E., Maslova O.I., Namazova-Baranova L.S. Clinical and pathogenetic significance of endothelial dysfunction in the formation of obesity in children. Rossiyskiy pediatricheskiy zhurnal. 2013; 5: 36-40.
11. Giannakopoulos A, Lazopoulou N, Pervanidou P, Kanaka-Gan-tenbein C. The Impact of Adiposity and Puberty on Thyroid Function in Children and Adolescents. Child Obes. 2019. doi: 10.1089/ chi.2019.0025.
12. Gross AC, Kaizer AM, Vock DM, Siddiqui S, Fox CK. Cognitive, emotional, and behavioral contributors to early childhood weight status. JChildHealth Care. 2019: 1367493519852462. doi: 10.1177/1367493519852462.
13. Zhu Q, Glazier BJ, Hinkel BC, Cao J, Liu L, Liang C, Shi H. Neuroendocrine Regulation of Energy Metabolism Involving Different Types ofAdipose Tissues. IntJMolSci. 2019; 20(11). doi: 10.3390/ ijms20112707.
14. Vavilova T.P., Pleten A.P., Mikheev R.K. Biological role of adipokines as markers of pathological conditions. Voprosy pitaniya. 2017; 86(2): 5-13. (in Russian)
15. Titov V.N. The fatty cell. The visceral fatty tissue. Effect of humoral mediator leptin in autocrine way and paracrin cenosises of cells. Two phylogenetically, functionally and regulatory different pools of fatty tissue in vivo. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2015; 69(8): 4-13. (in Russian)
ORIGINAL ARTIcLE
16. Scheja L, Heeren J. Metabolic interplay between white, beige, brown adipocytes and the liver. J Hepatol. 2016; 64(5): 1176-86. doi: 10.1016/j.jhep.2016.01.025.
17. Jaleel A, Aheed B, Jaleel S, Majeed R, Zuberi A, Khan S et al. Association of adipokines with obesity in children and adolescents. Biomark Med 2013; 7(5): 731-5. doi: 10.2217/bmm.13.41.
18. Wu Y, Yu X, Li Y, Li G, Cheng H, Xiao X et al. Adipose Tissue Mediates Associations of Birth Weight with Glucose Metabolism Disorders in Children. Obesity (Silver Spring). 2019; 27(5): 74655. doi: 10.1002/oby.22421.
19. Stroescu RF, Märginean O, Bizerea T, Gafencu M, Voicu A, Doros G. Adiponectin, leptin and high sensitivity C-reactive protein values in obese children - important markers for metabolic syndrome? J Pediatr Endocrinol Metab. 2019; 32(1): 27-31. doi: 10.1515/jpem-2018-0378.
20. Spurná J, Karásek D, Kubícková V, Goldmannová D, Kry-styník O, Schovánek J et al. Relationship of Selected Adipokines with Markers of Vascular Damage in Patients with Type 2 Diabetes. Metab syndr Relat Disord. 2018; 16(5): 246-53. doi: 10.1089/met.2017.0179.
21. Rivera P, Martos-Moreno GÂ, Barrios V, Suárez J, Pavón FJ, Cho-wen JA et al. A novel approach to childhood obesity: circulating chemokines and growth factors as biomarkers of insulin resistance. Pediatr Obes. 2019; 14(3): e12473. doi: 10.1111/ijpo.12473.
22. Shelly C, Grandjean P, Oulhote Y, Plomgaard P, Frikke-Schmidt R, Nielsen F et al. Early life exposures to perfluoroalkyl substances in relation to adipokine hormone levels at birth and during childhood. J clin EndocrinolMetab. 2019. doi: 10.1210/jc.2019-00385.
23. Morais TC, de Abreu LC, de Quental OB, Pessoa RS, Fujimori M, Daboin BEG et al. Obesity as an Inflammatory Agent Can Cause Cellular Changes in Human Milk due to the Actions of the Adipokines Leptin and Adiponectin. cells. 2019; 8(6). doi: 10.3390/cells8060519.
24. Jeffery AN, Murphy MJ, Metcalf BS, Hosking J, Voss LD, English P et al. Adiponectin in childhood. Int J Pediatr Obes. 2008; 3(3): 130-40. doi: 10.1080/17477160801954538.
25. Du Y, Zhang T, Sun D, Li C, Bazzano L, Qi L et al. Effect of Serum Adiponectin Levels on the Association Between Childhood Body Mass Index and Adulthood Carotid Intima-Media Thickness. Am J cardiol. 2018; 121(5): 579-83. doi: 10.1016/j.amjcard.2017.11.029.
26. Lausten-Thomsen U, Lund MAV, Frithioff-B0js0e C, Hedley PL, Pedersen O, Hansen T et al. Reference values for leptin/adiponectin ratio in healthy children and adolescents. clin chim Acta. 2019; 493: 123-8. doi: 10.1016/j.cca.2019.03.004.
27. Martos-Moreno GÂ, Mastrangelo A, Barrios V, García A, Chowen JA, Rupérez FJ et al. Metabolomics allows the discrimination of the pathophysiological relevance of hyperinsulinism in obese prepubertal children. int J Obes (Lond). 2017; 41(10): 1473-80. doi: 10.1038/ijo.2017.137.
28. Cohen P, Spiegelman BM. Cell biology of fat storage. Mol BíoI cell. 2016; 27(16): 2523-7. doi: 10.1091/mbc.E15-10-0749.
29. Frühbeck G, Catalán V, Rodríguez A, Ramírez B, Becerril S, Salvador J et al. Involvement of the leptin-adiponectin axis in inflammation and oxidative stress in the metabolic syndrome. sci Rep. 2017; 7(1): 6619. doi: 10.1038/s41598-017-06997-0.
30. Gioldasi S, Karvela A, Rojas-Gil AP, Rodi M, de Lastic AL, Thomas I et al. Metabolic Association between Leptin and the Corticotropin Releasing Hormone. Endocr Metab immune Disorddrug Targets. 2019. doi: 10.2174/1871530319666190206165626.
31. Pires A, Martins P, Pereira AM, Marinho J, Vaz Silva P, Marques M et al. Pro-inflammatory triggers in childhood obesity: correlation between leptin, adiponectin and high-sensitivity C-reactive protein in a group of obese Portuguese children. Rev Port cardiol. 2014; 33(11): 691-7. doi: 10.1016/j.repc.2014.04.004.
32. Reinehr T, Roth CL. Inflammation Markers in Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome in the Pediatric Population. curr Diab Rep. 2018; 18(12): 131. doi: 10.1007/s11892-018-1110-5.
33. Rendo-Urteaga T, Ferreira de Moraes AC, Torres-Leal FL, Manios Y, Gottand F, Sjöström M et al. Leptin and adiposity as mediators on the association between early puberty and several biomarkers in European adolescents: the HELENA Study. J Pediatr Endocrinol Metab. 2018; 31(11): 1221-9. doi: 10.1515/jpem-2018-0120.
34. Al-Rawaf HA. Circulating microRNAs and adipokines as markers of metabolic syndrome in adolescents with obesity. clinNutr. 2018. doi: 10.1016/j.clnu.2018.09.024.
35. Faulkner JL, Belin de Chantemèle EJ. Leptin and Aldosterone. Vi-tamHorm. 2019; 109: 265-84. doi: 10.1016/bs.vh.2018.09.003.
36. Buyukinan M, Atar M, Can U, Pirgon O, Guzelant A, Deniz I. The Association Between Serum Vaspin and Omentin-1 Levels in Obese Children with Metabolic Syndrome. Metab syndr Relat Dis-ord. 2018; 16(2): 76-81. doi: 10.1089/met.2017.0133.
37. Lausten-Thomsen U, Christiansen M, Hedley PL, Nielsen TRH,
Fonvig CE, Pedersen O et al. Reference values for fasting serum resistin in healthy children and adolescents. clin chim Acta. 2017; 469: 161-5. doi: 10.1016/j.cca.2017.04.002.
38. Acquarone E, Monacelli F, Borghi R, Nencioni A, Odetti P. Resistin: A reappraisal. Mech Ageing Dev. 2019; 178: 46-63. doi: 10.1016/j. mad.2019.01.004.
39. Lee MW, Lee M, Oh KJ. Adipose Tissue-Derived Signatures for Obesity and Type 2 Diabetes: Adipokines, Batokines and MicroRNAs. J clin Med. 2019; 8(6). pii: E854. doi: 10.3390/jcm8060854.
40. Jamurtas AZ, Stavropoulos-Kalinoglou A, Koutsias S, Koutedakis Y, Fatouros I. Adiponectin, Resistin, and Visfatin in Childhood Obesity and Exercise. PediatrExerc. sci. 2015; 27(4): 454-62. doi: 10.1123/pes.2014-0072.
41. Bergman RN, Piccinini F, Kabir M, Ader M. Novel aspects of the role of the liver in carbohydrate metabolism. Metabolism. 2019. doi: 10.1016/j.metabol.2019.05.011.
42. Unamuno X, Gómez-Ambrosi J, Rodríguez A, Becerril S, Frühbeck G, Catalán V. Adipokine dysregulation and adipose tissue inflammation in human obesity. Eur J clin Invest. 2018; 48(9):e12997. doi: 10.1111/eci.12997.
43. Zigman JM, Bouret SG, Andrews ZB. Obesity Impairs the Action of the Neuroendocrine Ghrelin System. Trends Endocrinol Metab. 2016; 27(1): 54-63. doi: 10.1016/j.tem.2015.09.010.
44. Cui H, López M, Rahmouni K. The cellular and molecular bases of leptin and ghrelin resistance in obesity. Nat Rev Endocrinol. 2017; 13(6): 338-51. doi: 10.1038/nrendo.2016.222.
45. Ballerini MG, Bergadá I, Rodríguez ME, Keselman A, Bengolea VS, Pipman V et al. Insulin level and insulin sensitivity indices among healthy children and adolescents. Arch Argent Pediatr. 2016; 114(4): 329-36. doi:10.5546/aap.2016.329.
46. Pathak NM, Pathak V, Gault VA, McClean S, Irwin N, Flatt PR. Novel dual incretin agonist peptide with antidiabetic and neuroprotective potential. Biochem Pharmacol. 2018; 155: 264-74. doi: 10.1016/j.bcp.2018.07.021.
47. Karki S. FSP27 and Links to Obesity and Diabetes Mellitus. curr Obes Rep. 2019. doi: 10.1007/s13679-019-00343-3.
48. Ahlsson F, Diderholm B, Ewald U, Jonsson B, Forslund A, Stridsberg M et al. Adipokines and their relation to maternal energy substrate production, insulin resistance and fetal size. Eur J Obstet Gynecol ReprodBiol. 2013; 168(1): 26-9. doi: 10.1016/j.ejogrb.2012.12.009.
49. Nourbakhsh M, Nourbakhsh M, Gholinejad Z, Razzaghy-Azar M. Visfatin in obese children and adolescents and its association with insulin resistance and metabolic syndrome. scand J clin Lab invest. 2015; 75(2): 183-8. doi: 10.3109/00365513.2014.1003594.
50. Rodríguez A, Ezquerro S, Méndez-Giménez L, Becerril S, Frühbeck G. Revisiting the adipocyte: a model for integration of cytokine signaling in the regulation of energy metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2015; 309(8): E691-714. doi: 10.1152/ ajpendo.00297.2015.
51. Smirnova G.I. Serum glucagon and insulin levels in obese children. Pediatriya. 1977; 9: 23-4. (in Russian)
52. Smirnova G.I.,Zubovskiy G.A., Leonova L.N. The content of glucagon, C-peptide and insulin in the blood of healthy children. Pediatriya. 1978; 8: 38-42. (in Russian)
53. Lachin J.M., McGee P., Palmer J.P., Group for the D.R. Impact of C-Peptide Preservation on Metabolic and Clinical Outcomes in the Diabetes Control and Complications Trial. Diabetes. 2014; 63(2): 739-48.
54. Nakamura A, Miyoshi H, Ukawa S, Nakamura K, Nakagawa T, Terauchi Y et al. Proinsulin is sensitive to reflect glucose intolerance. J diabetes Investig. 2019. doi: 10.1111/jdi.13106
55. Khodjieva M.V., Skvortsova V.A., Borovik T.E., Namazova-Baranova L.S., Margieva T.V., Bushueva T.V., et al. Estimation of physical development of children of primary school age (7-10 years):results from a cohort study. Pediatricheskaya farmakologiya. 2016; 13(4): 362-6. (in Russian)
Поступила 25.06.2019 Принята в печать 26.06.2019
Сведения об авторах:
Ходжиева Малохат Валерьевна, канд. мед. наук, сотр. зав. лаб. питания здорового и больного ребенка; Боровик Татьяна Эдуардовна, доктор мед. наук, проф., зав. лаб. питания здорового и больного ребенка, e-mail: borovik@nczd.ru; Бушуева Татьяна Владимировна, доктор мед. наук, гл. науч. сотр. лаб. питания здорового и больного ребенка; Смирнов Иван Евгеньевич, доктор мед. наук, проф., зав. методическим отделом; Маянский Николай Андреевич, доктор мед. наук, проф., зав. лабораторным отделом; Филянская Елена Геннадьевна, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. лаб. экспериментальной иммунологии и вирусологии; Мельничук Олег Сергеевич, канд. мед. наук, сотр. централизованной клинико-диагностической лаб.
