CC BY
37ЕДИНЫЙ!
ГИНЕКОЛОГИЯ >
ЙРАЧ
УДК 618.14
АДЕНОМИОЗ КАК ПРИЧИНА БЕСПЛОДИЯ
В. С. Рудякова, Н. В. Ермолова, Ю. А. Петров
Аннотация. В данной статье изучается значимость проблемы аденомиоза, способного влиять на фертильность женщин в более зрелом возрасте, что определяется тенденцией к отсрочке беременности у девушек. Аденомиоз значительно ухудшает качество жизни — клинически проявляется дис-менореей и меноррагией. Рассматриваются вопросы этиологии и патогенеза аденомиоза, детально анализируются связь данной патологии с бесплодием женщин и современные пути
решения этой проблемы. Возможно применение консервативной и радикальной тактики. В данной работе также анализируются методы современной диагностики проблемы, рассматриваются плюсы и минусы каждого метода исследования.
Ключевые слова: активные формы кислорода, свободные радикалы, эндометрий, эстроген, аденомиоз, бесплодие, фертильность, патогенез эндометриоза.
ADENOMIOSIS AS A CAUSE OF INFERTILITY
V. S. Rudyakovа, N. V. Ermolova, Yu. A. Petrov
Annotation. This article examines significance of a problem of adenomyosis, which can affect the fertility of women at a more mature age, which is determined by the tendency to delay pregnancy in girls. Adenomyosis significantly impairs the quality of life - it is clinically manifested by dysmenorrhea and menorrhagia. The issues of the etiology and pathogenesis of adenomyosis are considered,
the relationship of this pathology with female infertility and modern ways of solving this problem are analyzed in detail. It is possible to use both conservative and radical tactics. The article also analyzes methods of modern diagnostic of the problem, examines the pros and cons of each research method.
Keywords: reactive oxygen species, free radicals, endometrium, estrogen, adenomyosis, infertility, fertility, pathogenesis of endometriosis.
Аденомиоз представляет собой доброкачественный патологический процесс, характеризующийся появлением в миометрии эпителиальных (железистых) и стромальных элементов эндометриального происхождения. В Международной классификации болезней аденомиоз считается специфической формой эндометриоза и определяется как «эндометриоз матки». Вместе с тем в настоящее время накоплено большое количество фактов, свидетельствующих о том, что адено-миоз является отдельной патологией, отличающейся от наружного и экстрагенитального эндометриоза по патогенезу и морфологической структуре. Данная проблема была актуальна всегда, однако адено-миоз, хорошо описанный в конце XIX века, до сих пор остается загадочным заболеванием, серьезно влияющим на фертильность. Распространенность аденомиоза колеблется от 5 до 70% [1]. В возрасте до 40 лет заболевание поражает двух из десяти женщин, а в возрасте от 40 до 50 лет — восемь из десяти женщин [2]. Однако частоту
аденомиоза сложно установить из-за отсутствия единого определения и диагностических критериев, основанных на неинвазивных диагностических тестах [3].
Факторы риска развития адено-миоза включают: раннее менархе, короткие менструальные циклы, увеличение индекса массы тела, наличие депрессии в анамнезе. Влияние курения дискутабельно. Parazzini Г
et а1. сообщили о более низкой частоте аденомиоза у курящих женщин по сравнению с некурящими (цит. по [4]). Однако в других исследованиях, наоборот, аденомиоз чаще встречался среди курящих женщин, или связи не было выявлено [5, 6, 7]. Более высокая распространенность аденомиоза определяется у женщин, получавших тамоксифен для лечения рака молочной железы [8]. Важно учитывать,
Ч^ЗИКЛД ГИНЕКОЛОГИЯ
что аденом иоз часто сочетается с другими гинекологическими заболеваниями: в 80% случаев аденомио-за сопутствующими заболеваниями являются миома матки и эндометри-оз [9]. ККашаИ и показал, что одновременно аденомиоз с лейомиомой встречается в 35-55% случаев, аденомиоз с эндометриозом — в 70% случаев (цит. по [5]). Также отмечено, что полипы эндометрия, типичная и атипичная гиперплазия эндометрия, карцинома эндометрия чаще сочетаются с аденомиозом, чем выявляются изолированно [6, 10].
Патогенез аденомиоза и его влияние на фертильность до сих пор до конца не изучены, однако существуют предпосылки и некоторые ступени патогенеза уже доказаны. Наиболее актуальной на сегодняшний момент является гипотеза «ау-тотравматизации» матки — высокое внутриматочное давление, особенно во время менструации, может вызвать разрыв архимиометрия, преимущественно в роговой области матки; сам механизм вызывает порочный круг гиперэстрогенной активности и экспрессии ароматазы Р450. Такой механизм также может возникнуть после нескольких процедур дилата-ции и выскабливания. Важно понимать, что гиперэстрогенная среда, которая способствует экспрессии !Ы0, может влиять на поддержание иммуносупрессии организма, увеличивая рост аденомиотических очагов. !Ы и !Ь6 опосредуют воспалительную реакцию посредством
СОХ2- и РвБ2-зависимых путей. Аномальное скопление активных форм кислорода также наблюдается при аденомиозе, причем присутствие АФК (активных форм кислорода), производного оксида азота, особенно распространено [11]. Более того, сам миометрий может участвовать в развитии заболевания, влияя на местные биохимические факторы, такие как цитокины и эстрогены, которые играют роль в метаплазии гладких мышц и/или трансдиффе-ренцировке фибробластов в миофи-бробласты [12, 13].
В самом эндометрии наличие аномальных уровней концентрации свободных радикалов представляет собой возможную причину бесплодия у пациенток с аденомиозом. Это связано с тем, что нарушение баланса между активными формами кислорода и антиоксидантами вызывает окислительный стресс и чрезмерную среду свободных радикалов. В свою очередь, это может повредить оплодотворенные яйцеклетки и препятствовать развитию эмбриона и беременности. Известно, что низкие концентрации свободных радикалов необходимы для создания подходящей среды для раннего эмбрионального развития. При аномальном уровне свободных радикалов эмбрион может подвергнуться атаке активированных макрофагов или Т-клеток или подвергнуться воздействию избытка оксида азота, что может привести к выкидышу [2, 10]. Ряд исследований был посвящен
ферментам, продуцирующим или уничтожающим свободные радикалы; два из них особенно интересны в этом контексте: ксантиноксидаза (XO), которая продуцирует супероксид, и супероксиддисмутаза (SOD), которая ее устраняет, одновременно продуцируя гидроксильные радикалы, и, в свою очередь, может быть устранена глутатионпероксидазой (GPx). Было показано, что у женщин с аденомиозом уровни синтазы оксида азота (NOS), XO, SOD и каталазы не колеблются и чрезмерно экспрес-сируются [14, 15, 16].
Измененное равновесие окислительного стресса — не единственный механизм, с помощью которого у женщин с аденомиозом может создаваться среда матки, враждебная развивающемуся эмбриону. В настоящее время выявлена еще одна важная аномалия, которая может привести к нарушению имплантации: у женщин с аденомиозом наблюдается аберрантное развитие эндометрия на протяжении всей пролифе-ративной фазы, что может привести к нарушениям секреторной фазы. Это, по-видимому, связано с измененной васкуляризацией эндометрия, увеличением регуляторных факторов, участвующих в пролиферации сосудов эндометрия, и изменениями в молекулярных маркерах воспаления эндометрия [5, 7]. Кроме того, был обнаружен ряд аномалий в секреции интерлейкинов как в эу-топическом, так и в эктопическом эндометрии субъектов с аденомиозом, что снова привело к нарушению ранних событий, связанных с имплантацией. Эти аномалии связаны с неправильной секрецией интер-лейкинов-6, -8 и -10.
Существует еще один механизм, посредством которого измененный эндометрий может привести к неудаче имплантации: нарушение метаболизма внутри эндометрия. Как правило, при аденомиозе экспрессия IL-6 избыточна, а это, в свою очередь, ведет к повышенной экспрессии рецептора эстрогена и, действительно, к экспрессии различных изоформ рецептора эстрогена и рецептора прогестерона A. Кроме того, в эндометрии субъектов с аденомиозом
ГИНЕКОЛОГИЯ
наблюдается избыточная экспрессия цитохрома Р450; это явление увеличивает местную выработку эстрогенов, и было показано, что чрезмерная экспрессия ароматазы эндометрия значительно снижает частоту клинической беременности. У этих женщин также наблюдается дефект рецепторов прогестерона и потеря их действия; данный измененный баланс между эстрогеном и прогестероном приводит к сохранению ЕЯ-а, учитывая, что подавление этого рецептора является одной из основных функций прогестерона. Сверхэкспрессия ЕЯ-а в среднесе-креторной фазе снижает секрецию бета-3 интегринов, негативно регулируемых эстрогенами, тем самым изменяя восприимчивость матки. Наблюдаемое снижение экспрессии РЯ может даже объяснить плохую реакцию на прогестагены у женщин с аденомиозом [7, 17].
Имеет место и фактор, который может привести к неудаче имплантации, — это отсутствие экспрессии некоторых молекул, обозначенных «маркерами имплантации», которые экспрессируются эндометрием и необходимы для успешного взаимодействия между эмбрионом и эндометрием. вагауадНа Е. е! а1. [8] сообщили, что во время окна имплантации некоторые из этих маркеров уменьшаются в эндометрии у женщин с аденомиозом, предполагая, что это может быть одним из молекулярных механизмов, связанных со снижением скорости имплантации. Фактор ингибирования лейкемии является важным цитокином для успешной имплантации яйцеклетки во время репродукции человека; аденомиотический эндометрий показывает аномалии в продукции ЫР, что может способствовать изменению восприимчивости матки. Концентрация фактора ингибиро-вания лейкемии также значительно снижена относительно здоровых репродуктивных женщин. Фактор ин-гибирования лейкемии и экспрессия !Ь6 контролируются в клетках эндометрия активацией ядерного фактора каппа В (ЫР-кВ). Ядерный фактор каппа В является фактором транскрипции и важнейшим регулято-
ром врожденного иммунного ответа и воспаления — связывание ЫР-кВ, фосфорилированный ЫР-кВ и экспрессия !Ь6 подавлялись в поздней секреторной фазе в эутопическом эндометрии у женщин с эндометри-озом [18, 19].
К нарушению имплантации у женщин с аденомиозом также способна привести измененная функция гена НохаА10. Этот ген является частью гомеобокс-содержащих факторов транскрипции, необходимых для эмбрионального развития и правильного роста эндометрия взрослого во время менструального цикла; у женщин с аденомиозом он значительно ниже во время средней секреторной фазы по сравнению с фертильной контрольной группой.
Также при аденомиозе наблюдается гиперактивность миометрия. Изменения в миоцитах также обнаруживаются на клеточном уровне: циркуляция кальция нарушается, что подразумевает нерегулярные сокращения мышц, дисфункциональную гиперперистальтику матки с повышенным внутриматочным давлением и развитие гиперпластической ткани миометрия. Утолщение соединительной зоны — видимый признак вторжения эндометрия в миометрий. Предупреждение о сократимости миометрия может препятствовать продвижению сперматозоидов к перитонеальному отверстию трубок [3, 20].
Сложность и актуальность вопроса определяется отсутствием патог-номоничных клинических признаков аденомиоза или лапароскопических критериев, которые можно было бы использовать для постановки диагноза [5, 21]. Фактически аденомиоз ранее диагностировался у женщин в пременопаузе только на основании патологического обследования после гистерэктомии [5, 6]. В настоящее время диагноз основывается на методах визуализации, таких как трансвагинальное ультразвуковое сканирование и магнитно-резонансная томография [7, 11]. В трети случаев аденомиоз протекает бессимптомно. Наиболее частыми клиническими симптомами являются меноррагия (до 50% пациентов), дис-
менорея (30%) и метроррагия (20%), а также другие заболевания, такие как увеличение матки и бесплодие.
Увеличение матки без признаков миомы и асимметричное утолщение передней и задней стенок миоме-трия являются признаками аденоми-оза, которые может выявить трансабдоминальное ультразвуковое исследование, однако важно помнить, что данный метод не обладает 100% точностью. В случаях с клиническим подозрением на аденомиоз трансвагинальная сонография (TVS) должна рассматриваться как основной диагностический инструмент. Фундаментальные признаки TVS для аденомиоза — неоднородные и ги-поэхогенные, плохо описанные области в миометрии, области с или без анэхогенных лакунов или кист различного размера, линейная исчер-ченность, исходящая от эндометрия в миометрий, плохое определение соединительной зоны (JZ) и псевдорасширение эндометрия (увеличение матки с асимметричным утолщением передней или задней стенок). Аденомиоз чаще всего диагностируется при наличии трех и более со-нографических критериев. Магнитно-резонансная томография (МРТ) и TVS были одинаково хороши для выявления пациентов с аденомиозом, однако МРТ превосходит TVS. Поэтому комбинация TVS и МРТ имеет наивысшую чувствительность [12, 14]. Систематический обзор и метаанализ данных, полученных с помощью трансвагинального УЗИ и МРТ у женщин с гистологически подтвержденным аденомиозом, показали сходный высокий уровень точности постановки диагноза, но важным преимуществом МРТ была стандартизация изображений. Однако не всегда при выявленных с помощью МРТ отклонениях переходной зоны матки в последующем диагностируется гистологически подтвержденный аденомиоз.
Достаточно современным на сегодняшний день является лечение диеногестом, который ингибирует клеточную пролиферацию и индуцирует апоптоз в аденомиотиче-ских стромальных клетках человека [1, 20]. В свою очередь, лечение
vl^jWKiH ГИНЕКОЛОГИЯ
внутриматочной системой левонор-гестрела сопровождается уменьшением боли и обильным маточным кровотечением, что можно объяснить следующими механизмами: прогеста-генное влияние на очаги аденомиоза, атрофия эутопического эндометрия и контроль факторов эндометрия.
К выбору оперативного лечения следует подходить очень ответственно — за здоровье женщины, которая планирует беременеть, до последнего следует бороться с помощью консервативных методов лечения.
Абсолютным показанием к удалению матки могут быть только про-фузные (выраженные) кровотечения и тотальное прорастание всех слоев матки эндометрием. Результаты консервативной хирургии (лапароскопии или лапаротомии) основаны на трех исследованиях с участием женщин с диагнозом «аденомиоз»: в двух исследованиях сообщалось о частоте рождаемости, а в одном — о частоте наступления беременности. Хирургические методы, представленные во всех исследованиях, включали уда-
ление аденомиомы и гистеропласти-ку с использованием лапароскопии или лапаротомии [22-26].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ Таким образом, приведенные выше данные позволяют на уровне патогенеза достоверно подтвердить гипотезу связи аденомиоза с бесплодием женщин. Рассматриваются и достаточно глубоко анализируются возможные пути механизмов, что дает ряд ключей к разгадке необходимого выбора тактики лечения.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Diagnostic findings in adenomyosis: A pictorial review on the major concerns / A. Graziano, G. L. Monte, I. Piva, D. Caserta, M. Karner, B. Engl, R. Marci // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015. Vol. 19. P. 1146-1154.
2. Senturk L. M., Imamoglu M. Adenomyosis: What is new? // Womens Health. 2015. Vol. 11. P. 717-724. DOI: 10.2217/whe.15.60.
3. Signs of Adenomyosis Are Prevalent in Women Undergoing Surgery for Endometriosis and May Suggest a Higher Risk of Infertility Soriano Sonographic / V. N. Eisenberg, N. Arbib, E. Schiff, M. Goldenberg, D. S. Seidman // BioMed. Res. Int. 2017. №1. P. 115-130. DOI: 10.1155/2017/8967803.
4. Van den Bosch T., Van Schoubroeck D. Ultrasound diagnosis of endometriosis and adenomyosis: State of the art. Best Pract. // Res. Clin. Obstet. Gynecol. 2018. Vol. 51. P. 16-24. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2018.01.013.
5. Genc M., Genc B., Cengiz H. Adenomyosis and accompanying gynecological pathologies // Arch. Gynecol. Obstet. 2015. Vol. 291. P. 877-881. DOI: 10.1007/s00404-014-3498-8.
6. Bergeron C., Amant F., Ferenczy A. Pathology and physiopathology of adenomyosis // Best Pract. Res. Clin. Obstet. Gynaecol. 2006. Vol. 20. P. 511-521. DOI: 10.1016/j.bpobgyn.2006.01.016.
7. Leyendecker G., Wildt L., Mall G. The pathophysiology of endometriosis and adenomyosis: Tissue injury and repair // Arch. Gynecol. Obstet. 2009. Vol. 80. P. 529-538. DOI: 10.1007/s00404-009-1191-0.
8. Adenomyosis and its impact on women fertility / E. Garavaglia, S. Audrey, I. Annalisa, F. Stefano, T. Iacopo, C. Laura, C. Massimo // Iran. J. Reprod. Med. 2015. Vol. 13. P. 327-336.
9. Influence of neluence of cytokines production, nitrogen oxide metabolites and lipids exchange on the formation of external genital endometriosis stages in patients of reproductive age / N. V. Ermolova, Yu. A. Petrov, M. A. Levkovich, L. V. Kolesnikova, N. A. Drukker // Periodico Tche Quimica. 2020. Т. 17. №35. Р. 813-824.
10. Soave I., Caserta D., Wenger J.-M. Environment and Endometriosis: a toxic relationship // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. 2015. Vol. 19. P. 1964-1972.
11. Virani S., Edwards A., Thomas R. Blocking of stromal cell-derived factor-1 reduces neoangiogenesis in human endometriosis lesions in a mouse model // AJRI. 2013. Vol. 70. P. 386-397.
12. Клинышкова Т. В., Перфильева О. Н., Фролова Н. Б. Дифференцированная лечебная тактика ведения пациенток с эндометриоид-ными кистами яичников и бесплодием // Лечащий врач. 2015. №8. C. 71-73. URL: https://www.lvrach.ru/2015/08/15436282/ (дата обращения: 15.07.2021).
13. Mendoza G., Castañón F., Hernández M. Endometriosis cervical profunda causante de sangrado transvaginal profuso. Presentación de un caso clínico y revisión de la bibliograf // Ginecol. Obstet. Mex. 2016. Vol. 77. №11. P. 518-522.
14. Железнов Б. И., Стрижаков А. Н. Генитальный эндометриоз. М.: Медицина. 2016. 165 с.
15. Zhou S., Yi T., Liu R. Proteomics identification of annexin A2 as a key mediator in the metastasis and proangiogenesis of endometrial cells in human adenomyosis // Mol. Cell. Proteomics. 2018. Vol. 11. URL: http://www.mcponline.org/content/11/7/M112.017988.full (дата обращения: 15.07.2021).
16. Mehla S., Singh M., Chutani N. Clinicopathological correlation of adenomyosis and leiomyoma in hysterectomy specimens as the cause of abnormal uterine bleeding: a retroprospective study // Sch. J. App. Med. Sci. 2019. Vol. 2. №6. P. 3320-3323.
17. Huang T. S., Chen Yi-J., Chou T.-Y. Estrogen-induced angiogenesis promotes adenomyosis by activating the slug-VEGF axis in endometrial epithelial cells // J. Cell. Mol. Med. 2014. Vol. 18. №7. P. 1358-1371.
18. Анфигенова Е. А. Клинико-морфологическая и иммуногистохимическая характеристика аденомиоза / Автореф. дис. ... к.м.н. Минск, 2017. 24 с.
19. Унанян А. Л., Сидорова И. С., Коган Е. А. Активный и неактивный аденомиоз: клинико-морфологические варианты развития, дифференцированный подход к терапии // Акушерство, гинекология и репродукция. 2019. №2. С. 25-30.
20. Atri M., Lohle P. Adenomiosis: US features with histologic correlation in an in-vitro study // Radiology. 2020. Vol. 215. P. 783-790.
21. Jha C. Adenomyosis: MRI of uterus treated with UAE // American Roentgen Ray Society. 2016. Vol. 181. P. 851-856.
22. Алехина А. Г., Петров Ю. А., Блесманович А. Е. Генитальный эндометриоз и репродуктивное здоровье женщины // Главный врач Юга России. 2019. №4 (68). С. 18-21.
23. Гончарова М. А., Петров Ю. А., Кислякова Н. Н. Генитальный эндометриоз: основные направления диагностики и лечения // Научное обозрение. Медицинские науки. 2020. №2. С. 5-9.
24. Ермолова Н. В., Петров Ю. А. Наружный генитальный эндометриоз: клинико-биохимические и иммунологические аспекты формирования стадий заболевания. М.: Медицинская книга, 2021. 160 с.
25. Петров Ю. А. Здоровье семьи - здоровье нации. 2-е изд. (переработанное и дополненное). М.: Медицинская книга, 2020. 320 с.
26. Роль интерлейкина в формировании наружного генитального эндометриоза у пациенток репродуктивного возраста / Т. Г. Аванесо-ва, М. А. Левкович, Н. В. Ермолова, Н. В. Палиева, Ю. А. Петров // Акушерство и гинекология. 2021. №3. С. 124-129.
АВТОРСКАЯ СПРАВКА
ФГБОУ ВО «Ростовский государственный медицинский университет» МЗ РФ (РостГМУ), г. Ростов-на-Дону.
Рудякова Виктория Сергеевна — соискатель кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ; e-mail: [email protected]. Ермолова Наталья Викторовна — доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии №2 РостГМУ. Петров Юрий Алексеевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой акушерства и гинекологии №2 РостГМУ.
