CC BY
43
DOI: 10.21870/0131 -3878-2022-31 -1 -93-104 УДК 612.017:612.014.46-614.876
Адаптивный ответ как критерий оценки индивидуальной радиочувствительности человека. Обзор
Когарко И.Н.1, Аклеев А.В.2'3, Петушкова В.В.1, Нейфах Е.А.1, Когарко Б.С.1, Ктиторова О.В.1, Ганеев И.И.1, Кузьмина Н.С.1'4, Селиванова Е.И.1'5
1 ФГБУН Федеральный исследовательский центр химической физики им. Н.Н. Семёнова РАН, Москва;
2 ФГБУН Уральский научно-практический центр радиационной медицины ФМБА России, Челябинск;
3 ФГБОУ ВО Челябинский государственный университет, Челябинск;
4 ФГБУН Институт общей генетики им. Н.И. Вавилова РАН, Москва;
5 ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России, Москва
Большинство исследований радиоадаптивного ответа (АО) in vivo выявили эффективную его индукцию, как при хроническом, так и однократном облучении человека малыми дозами. Классическая картина формирования АО на лимфоцитах периферической крови (ЛПК) человека отмечалась у профессионально облучённого персонала и у жителей территорий с повышенным естественным и техногенным радиационным фоном. В некоторых исследованиях у ликвидаторов аварии на ЧАЭС и у детей, проживающих в зоне чернобыльского загрязнения, был показан феномен повышения радиочувствительности ЛПК. Сравнительный анализ влияния двух видов излучений (у и ß), обладающих близкой относительной биологической эффективностью, показал сравнимые эффекты индукции адаптивного ответа в ЛПК человека в режиме хронического воздействия в отдалённые сроки. Доказательства АО in vivo получены и при исследовании ДНК и хромосомных повреждений. В статье приводятся некоторые механизмы АО in vivo. Радиоадаптивный ответ следует рассматривать как незаменимый показатель для оценки и контроля индивидуальной радиочувствительности человека.
Ключевые слова: радиоадаптивный ответ, ионизирующее излучение, лимфоциты периферической крови, авария на ЧАЭС, радиочувствительность, профессиональное облучение, клеточные механизмы радиорезистентности.
Введение
Радиоадаптивный ответ (АО) - это явление, при котором небольшая предварительная доза ионизирующего излучения (ИИ), называемая «адаптирующая доза», изменяет биологические эффекты последующих более высоких доз ИИ, так называемых «проявляющих доз». С момента своего открытия Olivieri et al. в 1984 [1] радиоадаптивный ответ был подтверждён в различных экспериментальных исследованиях на человеке. Для изучения и с целью подтверждения существования АО были использованы такие эффекты, как радиационно-индуцированные повреждения ДНК, хромосомные аберрации, пролиферация клеток, гибель клеток, мутации in vitro и канцерогенез in vivo [2].
Эксперименты in vitro показали, что АО является эффектом, при котором повышенная радиорезистентность наступает по прошествии временного интервала около 4 ч после адаптирующего облучения и обычно сохраняется в течение ограниченного периода времени - около 20 ч [3]. Особый интерес АО представляет с точки зрения канцерогенеза и повреждения генома в отдалённом периоде в связи с тем, что радиационно-индуцированный канцерогенез является доказанным отдалённым эффектом облучения человека в широком диапазоне доз.
Когарко И.Н. - вед. науч. сотр., д.м.н.; Петушкова В.В.* - вед. спец., к.э.н.; Нейфах Е.А. - ст. науч. сотр., к.б.н.; Когарко Б.С. - ст. науч. сотр., к. ф-м.н.; Ктиторова О.В. - науч. сотр., к.б.н.; Ганеев И.И. - инж.-исслед. ФГБУН ФИЦ ХФ РАН. Аклеев А.В. - директор ФГБУН УНПЦ РМ ФМБА, д.м.н., проф. ФГБОУ ВО ЧелГУ. Кузьмина Н.С. - ст. науч. сотр., д.б.н. ФГБУН ФИЦ ХФ РАН, ФГБУН ИОГен РАН. Селиванова Е.И. - ст. науч. сотр., к.б.н. ФГБУН ФИЦ ХФ РАН, ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. •Контакты: 119991, Москва, ул. Косыгина, 4, Тел.: 8 (495) 939-72-73; e-mail: vladapetushkova@yandex.ru.
Существуют значительные индивидуальные различия в индукции АО. На основании исследования индивидуальных реакций лимфоцитов человека при различных испытаниях доказано, что АО при анализе хроматидных или хромосомных аберраций наблюдался в 50-78% случаев, а его степень (величина снижения эффектов проявляющей дозы после адаптирующей дозы воздействия) варьировала от 11 до 32% [2]. Генетические особенности каждого организма считаются основой индивидуальной изменчивости реакции при воздействии ИИ. Индивидуальные различия не являются значительными у монозиготных близнецов, в то время как дизиготные близнецы показывают большую способность к изменчивости. В связи с большой изменчивостью между отдельными индивидуумами Международная комиссия по радиологической защите пришла к выводу, что АО трудно учитывать в оценке потенциального риска отдалённых последствий у населения при действии малых доз ИИ [4]. Однако АО, по-видимому, отражает радиочувствительность человека и важен для обеспечения радиационной безопасности индивида. Прогресс в исследованиях АО за последние три десятилетия был рассмотрен в ряде статей [5-7].
Целью данного обзора является обоснование существования АО человека при действии ИИ с применением различных методов клеточного анализа, основанных на результатах как собственных, так и других отечественных и зарубежных исследований.
Адаптивный ответ при различных условиях воздействия ионизирующего излучения
В работе [6] авторами было подробно показано влияние природных и профессиональных факторов на формирование АО у человека. В данном обзоре мы приводим дополнительно наиболее значимые результаты по данной тематике.
Ghiassi-nejad et al. [8] проанализировали хромосомные аберрации в лимфоцитах у жителей г. Рамсар (Иран) с повышенным естественным радиационным фоном. Среднее значение дозы облучения составляло 260 мГр/год в основном из-за высокой концентрации 226Ra. Лимфоциты, полученные от жителей, подвергались радиационному воздействию в дозе 1,5 Гр. Наблюдалась значительно более низкая частота хромосомных аберраций по сравнению с таковой у облучённых в дозе 1,5 Гр лимфоцитов, полученных от жителей зоны с нормальным естественным радиационным фоном. Этот результат показывает, что длительное воздействие на людей низкой дозой ИИ индуцирует устойчивую радиорезистентность.
В другом исследовании изучали АО в лимфоцитах после воздействия in vivo в результате профессионального облучения медицинского персонала [9]. Хромосомные аберрации, вызванные дополнительным острым облучением в дозе 2 Гр в лимфоцитах у медицинских работников, подвергавшихся воздействию ИИ в дозах до 28 мЗв/год, были значительно ниже, чем у необлу-чённых сотрудников. Основным недостатком этих исследований является ограниченное число доноров, что снижало статистическую силу исследований ввиду значительной индивидуальной вариабельности исходной и индуцируемой радиочувствительности.
Предполагается, что влияние индивидуальных вариаций базальной радиочувствительности устраняется путём измерения радиочувствительности лимфоцитов, полученных от одних и тех же людей до и после воздействия низкодозового адаптирующего облучения. Основываясь на этих фактах, индукция микроядер в лимфоцитах периферической крови (ЛПК) после дозы 3,5 Гр была протестирована на сотрудниках, ведущих краткосрочные радиационные работы, - они подвергались воздействию в дозе 3 мЗв в среднем 5 недель [10]. Образцы крови были собраны
дважды - до и после профессионального облучения, и было обнаружено, что для большинства сотрудников индукция микроядер после дозы 3,5 Гр была ниже в лимфоцитах, полученных после профессиональной работы.
Изучение адаптивного ответа в зонах радиационных катастроф
Известно, что АО был впервые обнаружен путём анализа радиационно-индуцированных хроматидных аберраций в культуре лимфоцитов, полученных из периферической крови здоровых взрослых людей [1]. Для изучения характеристик и механизмов АО в лимфоцитах человека был последовательно проведён ряд исследований in vitro [11]. Как резюмировали ранее Tapio и Jacob [2], в соответствии с этими исследованиями in vitro были получены данные по АО человека in vivo в результате длительного природного и антропогенного облучения низкими дозами.
По данным Научного комитета ООН по действию атомной радиации в период с 1986 по 1995 гг. коллективная эффективная доза, полученная населением России, Украины и Белоруссии в результате аварии на ЧАЭС, составила 42600 чел.-Зв/год, средняя эффективная доза равнялась 8,2 мЗв [12]. Дети из загрязнённых радионуклидами регионов, их матери и работники ЧАЭС с установленными дозами были исследованы на уровень метаболитов липоперекисного каскада (ЛП), биоантиоксидантов (БАО) - витаминов Е и А плазмы крови, а также индексы мутагенеза лимфоцитов и индексы тератогенеза новорождённых по их малым аномалиям развития. Было выявлено накопление токсичных ЛП и одновременное развитие дефицита незаменимых БАО, значимо коррелирующих с динамикой гипермутагенеза и тератогенеза детей [13].
Показанные в работе Е.И. Селивановой и И.А. Замулаевой [14] изменения клеточного иммунитета и количества циркулирующих гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) свидетельствуют о дисбалансе иммунной системы ликвидаторов аварии на ЧАЭС и их детей (в меньшей степени). Известно, что иммунная система является одной из наиболее радиочувствительных, а изменения в ней, вызванные ИИ, могут сохраняться в течение многих лет и, в свою очередь, быть причиной последующего развития иммунодефицитных и аутоиммунных состояний, обуславливать повышенный риск развития онкологических заболеваний.
Недавние исследования [15, 16] говорят о том, что стволовые клетки могут накапливать генотоксические повреждения, полученные от низких доз радиации. Из-за своего длительного существования, ГСК могут выдержать несколько раундов низкоуровневого радиационного повреждения, каждый из которых по отдельности, не может иметь большого влияния на клеточную кинетику, но в совокупность эти раунды радиационного повреждения способны серьёзно повлиять на клеточные функции.
Не все объекты адаптирующего облучения in vivo демонстрировали радиоадаптацию [17, 18]. Индукция АО, как оказалось, зависит от временного интервала между адаптирующей и разрешающей дозой, дозы, а также индивидуальной вариабельности [9, 10, 19-21]. В работе И.И. Пелевиной был показан феномен повышения радиочувствительности у ликвидаторов аварии на ЧАЭС, ранее облучённых вследствие профессиональной деятельности [22].
Хроническое облучение в малых дозах может приводить к подавлению индукции АО у детей [22]. Объектом исследований был АО у населения, пострадавшего от аварии на ЧАЭС, были изучены ЛПК детей, проживающих в зоне повышенного радиационного фона в Брянской области (плотность загрязнения территории составляла до 40 Ки/км2). Ранее было показано, что адаптирующее облучение вызывает достоверный АО у менее чем 20% здоровых детей, тогда как у 55% детей адаптирующее облучение вызывает повышение радиочувствительности. Было выявлено,
что хроническое облучение детей в малых дозах приводит к статистически значимому (р<0,01) сокращению доли детей с АО с 19,8 до 5,2% и увеличению доли детей с повышенной радиочувствительностью. Результаты были получены с помощью микроядерного теста на ЛПК; частота клеток с микроядрами составила 23,0+1,0 на 1000 клеток у детей зоны ЧАЭС против 10,0+0,6 на 1000 у московских детей.
Повышение радиочувствительности и нарушение индукции АО в клетках считается проявлением нестабильности генома [23, 24]. В группе людей, проживающих в районе р. Течи (Челябинская обл.), подвергшихся хроническому радиационному воздействию, в отдалённые сроки было обнаружено статистически значимое снижение облучённых лиц с АО по сравнению с контролем. Авторы предположили, что снижение доли лиц с АО может быть проявлением нестабильности генома [25]. В той же зоне были обследованы взрослые потомки первого поколения людей, отцы которых подверглись хроническому радиационному воздействию. Дозы облучения отцов были обусловлены как внешним у-излучением, так и внутренним излучением за счёт поступления в организм радионуклидов О37^, 9^г, 9^Ь, 1С^и) [26]. В группе потомков, чьи отцы были облучены, АО был зарегистрирован у 6% индивидуумов, повышение радиочувствительности - у 15%. Как показали результаты изучения способности к АО у потомков первого поколения облучённого населения Челябинской области, распределение индивидуумов-потомков по характеру ответа на адаптирующее воздействие не отличалось от контроля.
Новым аспектом исследования АО у населения Челябинской области, проживающего в зоне радиационного загрязнения, стал проведённый впервые сравнительный анализ влияния двух видов излучений (у и р), обладающих близкой относительной биологической эффективностью [27]. Были выделены две исследуемые группы жителей, подвергшиеся преимущественно воздействию внешнего у-излучения и внутреннего р-излучения. Для первой группы населения доза внешнего облучения сформировалась за счёт у-излучающих радионуклидов (главным образом, 137^, 8^г, 85№,10^и). Основными источниками внешнего у-излучения являлись донные отложения и пойменные почвы, а также некоторые участки территории населённых пунктов, загрязнённые в результате хозяйственной деятельности. Для второй группы испытуемых основными источниками внутреннего р-излучения являлись преимущественно 9С^г и 8^г, поступившие в организм с речной водой и продуктами питания местного производства (молоко, рыба, овощи с поливных огородов и т.п.).
Для указанных двух групп была сопоставлена корреляционная зависимость частоты лимфоцитов с микроядрами в крови облучённых лиц от пола, возраста, этнической принадлежности, курения и употребления алкоголя. Результаты исследования не дали доказательств, что эффективность внешнего гамма- и внутреннего бета-излучения различаются по степени индуцирования АО в условиях хронического радиационного воздействия. Установлено, что в отдалённые сроки после начала хронического радиационного воздействия АО у жителей прибрежных сёл р. Течи индуцируется не чаще, чем повышение радиочувствительности.
Другим оригинальным подходом к изучению АО у населения Челябинской области явилось исследование функциональной активности нейтрофилов периферической крови. Хроническое низкоинтенсивное радиационное воздействие на костный мозг (КМ) вызывало в отдалённые сроки снижение количества нейтрофилов в периферической крови [28]. Нарушения функциональной активности нейтрофилов у облучённых лиц были наиболее выражены в условиях нейтропении. Выявленные изменения функционального состояния нейтрофилов, как правило, не
имели зависимости от дозы и мощности дозы облучения КМ, что свидетельствовало о значительном влиянии на систему нейтрофильных гранулоцитов в отдалённые сроки нерадиационных факторов. У жителей прибрежных сёл р. Течи не отмечено изменений в интенсивности апоптоза нейтрофилов.
В эксперименте с воздействием на нейтрофилы периферической крови острого у-излуче-ния в широком диапазоне доз (0,1; 0,2; 1; 4 и 10 Гр) наибольшая радиорезистентность их фагоцитарной и лизосомальной активности показана в группе пожилых людей (возраст 63-84 года). Более высокую радиочувствительность продемонстрировали адгезивная способность и внутриклеточный кислород-зависимый метаболизм нейтрофилов, снижение параметров которых отмечено только при облучении в дозах 4 и 10 Гр. Наименьшие из применённых, дозы у-излучения (0,1 Гр) стимулировали образование внеклеточных ловушек нейтрофилами in vitro при помощи активированного пирогенала. Средние (0,25; 1 Гр) и большие (4; 10 Гр) дозы не влияли на их способность образовывать внеклеточные ловушки. Не отмечено влияния у-излучения во всём диапазоне исследованных доз на интенсивность апоптоза нейтрофилов у пожилых людей [28].
Важно отметить, что все отечественные исследования, получившие отражение в настоящем обзоре, основывались на общей методике, усовершенствованной по сравнению с экспериментальными подходами, применёнными в зарубежных исследованиях при оценке АО у населения зон с повышенным природным радиационным фоном [29, 30]. В работах российских авторов И.И. Пелевиной и А.В. Аклеева при оценке индуцированной частоты клеток с микроядрами осуществлялось двойное острое облучение лимфоцитов in vitro, в адаптирующей дозе 0,05 Гр и разрешающей дозе 1 Гр, что позволило выявить адаптивный потенциал лимфоцитов не только у облучённого населения, но и у контрольных доноров, с целью достижения большей объективности. Другим оригинальным подходом являлась оценка функционального состояния нейтрофилов, обладающих способностью к образованию ловушек.
Особенности механизмов радиационного адаптивного ответа
Адаптивный ответ in vivo широко обсуждается в научной литературе. Начальным событием для АО является генерация двунитевых разрывов ДНК [31], хотя есть некоторые суждения, согласно которым, механизмы АО запускаются иными агентами, такими как радиочастотные поля [32, 33]. Индуцированные несколькими двунитевыми разрывами ДНК на клетку каскады сигнальной трансдукции, включающие синтез белка de novo [34], как полагают, приводят к активации факторов, играющих непосредственную роль либо в усилении репарации ДНК, индукции молекулярного шаперона и синхронизации клеточного цикла, либо в индукции антиоксидантов [35]. Сигнальный фактор p53 играет важную роль в индукции АО [36].
Измеряя число двунитевых разрывов ДНК в первичных нормальных клетках фибробластов человека MRC-5, облучённых в дозе 1 Гр, Ojima et al. [37] наблюдали, что среднее количество двунитевых разрывов ДНК на клетку значительно уменьшалось, когда неделящиеся конфлюент-ные клетки были предварительно облучены в дозе 3-5 мГр за 4 ч до проявляющего облучения. Авторы также обнаружили, что эффект адаптирующего облучения был уменьшен, когда клетки инкубировали с линданом, ингибитором процесса сборки дар-взаимодействий, за 2 ч до адаптирующего облучения. Результат ясно показывает, что АО индуцируется с участием сигнальных молекул, передаваемых через щелевой gap-переход.
Исследуя хромосомные аберрации в клетках рака лёгких человека H1299, Takahashi et al. [38] установили, что АО блокируется аминогуанидином, индуцируемым ингибитором
NO-синтазы, или 2-(4-карбоксифенил)-4,4,5,5-тет-раметилимидазолин-1-оксил-3-оксидом (карбоксид PTIO), NO - радикальным акцептором.
Опираясь на тот факт, что АО - это клеточный ответ, было показано, что радиорезистентность повышается только в течение ограниченного периода времени после адаптирующего облучения. При этом радиорезистентность устойчиво индуцируется радиацией при чрезвычайно низкой дозе, что предполагает роль «эффектов свидетеля» в индукции АО. В качестве примера Nenoi et al. [39] предложили модель АО, которая основана на трёх допущениях: 1) Радиоадаптивный ответ инициируется двунитевыми разрывами ДНК, а устойчивость к последующим двуните-вым разрывам индуцируется в клетках в течение ограниченного периода времени - от 4 до 24 ч после генерации начального двунитевого разрыва; 2) В период времени, в течение которого индуцируется толерантность к двунитевым разрывам ДНК, сигнал радиоадаптивного ответа также передаётся в соседние клетки (вплоть до N-ых клеток) во всех направлениях от клетки, в которой был сгенерирован исходный двунитевой разрыв ДНК; 3) Клетки могут неоднократно становиться радиоустойчивыми, пока они принимают сигнал радиоадаптивного ответа.
Таким образом, в настоящее время существует несколько вариантов объяснения возникновения АО при действии ИИ. Все эти гипотезы основаны на молекулярно-генетических изменениях, возникающих при воздействии адаптирующих доз ИИ.
Заключение
Вышеприведённые в обзоре данные доказывают, что АО является биологическим эффектом, при котором клетки, адаптированные низкой дозой, демонстрируют уменьшение повреждения ДНК после высокой проявляющей дозы. Изучение дозовых и временных параметров, а также механизмов АО в лимфоцитах человека in vitro свидетельствует о каскаде процессов в ядре клеток после облучения клетки в малых дозах как острого, так и хронического облучения. Он включает двунитевые разрывы ДНК и их репарацию, длительную сигнальную трансдукцию между ядром и мембраной клеток, которая поддерживается протеинкиназами P38, фосфолипазой и про-теинкиназой С. Кроме того, показано, что сигнал АО может передаваться соседним клеткам («клеткам-свидетелям»). Исследования in vivo выявили эффективную индукцию АО при хроническом или повторном облучении после адаптирующего облучения малыми дозами, что свидетельствует об универсальности эффекта и позволяет рассматривать его в качестве критерия индивидуальной радиочувствительности человека, в т.ч. к малым дозам ИИ. Таким образом, об АО известно очень много и в то же время очень мало. Предложено много доказательств для объяснения механизма АО, но до настоящего времени нет цельного понимания механизма эффекта и его роли в индукции радиорезистентности тканей, органов и организма в целом. Не ясно его модифицирующее влияние на риск канцерогенных отдалённых последствий облучения человека.
Работа выполнена в рамках государственного задания Минобрнауки России (Тема 00822019-0015, № AAAA-A20-120031490003-7), за счёт субсидии, выделенной ФИЦ ХФ РАН на выполнение государственного задания, тема 0082-2019-0015 «Изучение принципов структурно-функциональной организации биомолекулярных систем, разработка методов дизайна их физико-химических аналогов и создание на этой основе биологически активных препаратов нового поколения», № AAAA-A20-120031490003-7. Часть работы выполнена при финансовой поддержке Гранта РФФИ 16-04-00963/18.
Литература
1. Olivieri G., Bodycote J., Wolff S. Adaptive response of human lymphocytes to low concentrations of radioactive thymidine //Science. 1984. V. 223. P. 594-597.
2. Tapio S., Jacob V. Radioadaptive response revisited //Radiat. Environ. Biophys. 2007. V. 46, N 1. P. 1-12.
3. Sasaki M.S., Ejima Y., Tachibana A., Yamada T., Ishizaki К., Shimizu T., Nomura T. DNA damage response pathway in radioadaptive response //Mutat. Res. 2002. V. 504, N 1-2. P. 101-118.
4. ICRP, 2005. Low-dose extrapolation of radiation-related cancer risk. ICRP Publication 99 //Ann. ICRP. 2005. V. 35, N 4. P. 1-140.
5. Shibamoto Y., Nakamura H. Overview of biological, epidemiological, and clinical evidence of radiation hormesis //Int. J. Mol. Sci. 2018. V. 19, N 8. P. 2387. DOI: 10.3390/ijms19082387.
6. Когарко И.Н., Аклеев А.В., Петушкова В.В., Нейфах Е.А, Когарко Б.С., Ктиторова О.В., Ганеев И.И. К вопросу о формировании адаптивного ответа под действием природного и профессионального факторов хронического облучения //Радиация и риск. 2021. Т 30, № 3. C. 134-148.
7. Пелевина И.И., Алещенко А.В., Антощина М.М., Бирюков В.А., Воробьёва Н.Ю., Карякин О.Б., Ктиторова О.В., Минаева Н.Г, Серебряный А.М. О некоторых путях формирования радиационно-инду-цированного адаптивного ответа //Радиационная биология. Радиоэкология. 2017. Т. 57, № 6. С. 565-572.
8. Ghiassi-nejad M., Mortazavi S.M.J., Cameron J.R., Niroomand-rad A., Karam P.A. Very high background radiation areas of Ramsar, Iran: preliminary biological studies //Health Phys. 2002. V. 82, N 1. P. 87-93.
9. Barquinero J. F., Barrios L., Caballín M. R., Miró R., Ribas M., Subias A., Egozcue J. Occupational exposure to radiation induces an adaptive response in human lymphocytes //Int. J. Radiat. Biol. 1995, V. 67, N 2. P. 187-191.
10. Thierens H., Vral A., Barbé M., Meijlaers M., Baeyens A., De Ridder L. Chromosomal radiosensitivity study of temporary nuclear workers and the support of the adaptive response induced by occupational exposure //Int. J. Radiat. Biol. 2002. V. 78, N 12. P. 1117-1126.
11. Серебряный А.М. О множественности путей формирования радиационного адаптивного ответа у лимфоцитов периферической крови человека //Цитология. Т. 57, № 5. С. 319-329.
12. UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly with Scientific Annexes, Vol. II, Annex J. Exposures and effects of the Chernobyl accident. New York: United Nations, 2000. 98 p.
13. Нейфах Е.А., Петушкова В.В. Радиогенный гипeрмутагенез и тератогенез детей Чернобыля: биохи-мико-физические механизмы //Современные вопросы радиационной генетики: материалы российской конференции с международным участием. Дубна: ОИЯИ, 2019. С. 79-81.
14. Селиванова Е.И., Замулаева И.А. Изменение частоты циркулирующих в крови гемопоэтических стволовых клеток и показателей клеточного иммунитета у ликвидаторов аварии на ЧАЭС и их детей //Радиация и организм: тезисы научно-практической конференции, 28 ноября 2019 г. Обнинск: МРНЦ им. А.Ф. Цыба, 2019. С. 146.
15. Alessio N., Del Gaudio S., Capasso S., Di Bernardo G., Cappabianca S., Cipollaro M., Peluso G., Galderisi U. Low dose radiation induced senescence of human mesenchymal stromal cells and impaired the autophagy process //Oncotarget. 2015. V. 6, N 10. P. 8155-8166.
16. Squillaro T., Galano G., de Rosa R., Peluso G., Galderisi U. Concise review: the effect of low-dose ionizing radiation on stem cell biology: a contribution to radiation risk //Stem Cells. 2018. V. 36, N 8. P. 1146-1153.
17. Hain J., Jaussi R., Burkart W. Lack of adaptive response to low doses of ionizing radiation in human lymphocytes from five different donors //Mutat. Res. 1992. V. 283, N 2. P. 137-144.
18. Sorensen K.J., Attix C.M., Christian A.T., Wyrobek A.J., Tucker J.D. Adaptive response induction and variation in human lymphoblastoid cell lines //Mutat. Res. 2002. V. 519, N 1-2. P. 15-24.
19. Russo G.L., Tedesco I., Russo M., Cioppa A., Andreassi M.G., Picano E. Cellular adaptive response to chronic radiation exposure in interventional cardiologists //Eur. Heart J. 2012. V. 33, N 3. P. 408-414.
20. Padovani L., Appolloni M., Anzidei P., Tedeschi B., Caporossi D., Vernole P., Mauro F. Do human lymphocytes exposed to the fallout of the Chernobyl accident exhibit an adaptive response? 1. Challenge with ionizing radiation //Mutat. Res. 1995 V. 332, N 1-2. P. 33-38.
21. Tedeschi B., Caporossi D., Vernole P., Padovani L., Appolloni M., Anzidei P., Mauro F. Do human lymphocytes exposed to thefallout of the Chernobyl accident exhibit an adaptive response? 2. Challenge with bleomycin //Mutat. Res. 1995. V. 332, N 1-2. P. 39-44.
22. Пелевина И.И., Алещенко А.В., Афанасьев Г.Г., Готлиб В.Я., Кудряшова О.В., Носкин Л.А., Семёнова Л.П., Сотникова Е.Н., Серебряный А.М. Феномен повышения радиочувствительности после облучения лимфоцитов в малых адаптирующих дозах //Радиационная биология. Радиоэкология. 2000. Т. 40, № 5. С. 544-548.
23. Ингель Ф.И. Перспективы использования микроядерного теста на лимфоцитах крови человека, культивируемых в условиях цитокинетического блока //Экологическая генетика. 2006. Т. 4, № 3. С. 7-19.
24. Засухина Г.Д. Адаптивный ответ - общебиологическая закономерность: факты, гипотезы, вопросы //Радиационная биология. Радиоэкология. 2008. Т. 48., № 4. С. 464-473.
25. Аклеев А.В., Алещенко А.В., Готлиб В.Я., Кудряшова О.В., Семёнова Л.П., Серебряный А.М., Худякова О.И., Пелевина И.И. Адаптивные способности лимфоцитов крови у жителей Южного Урала, подвергшихся хроническому облучению //Радиационная биология. Радиоэкология. 2004. Т. 44, № 4. С. 426-431.
26. Аклеев А.В., Ахмадуллина Ю.Р. Адаптивный ответ у потомков первого поколения, отцы которых подверглись хроническому радиационному воздействию //Вестник Челябинского государственного педагогического университета. 2013. № 12. С. 174-182.
27. Пелевина И.И., Петушкова В.В., Бирюков В.А., Аклеев А.В., Нейфах Е.А., Минаева Н.Г., Ктиторова О.В., Алещенко А.В., Плешакова Р.И. Роль «немишенных эффектов» в реакции клеток человека на радиационное воздействие //Радиационная биология. Радиоэкология. 2019. Т. 59, № 3. С. 261-273.
28. Аклеев А.А. Функциональное состояние нейтрофильных гранулоцитов у лиц, подвергшихся хроническому радиационному воздействию. Дис. ... канд. мед. наук. Челябинск, 2014. 148 с.
29. Пелевина И.И., Алещенко А.В., Антощина М.М., Рябченко Н.И., Семёнова Л.П., Серебряный А.М. Индивидуальная вариабельность в проявлении адаптивного ответа клеток человека на воздействие ионизирующей радиации. Подходы к её определению //Радиационная биология. Радиоэкология. 2007. Т. 47, № 6. С. 658-666.
30. Когарко И.Н., Аклеев А.В., Петушкова В.В., Когарко Б.С., Ганеев И.И., Кузьмина Н.С., Селиванова Е.И. Изучение адаптивного ответа человека при воздействии малых доз радиации (природного, техногенного и профессионального факторов) //Сборник тезисов ежегодной конференции. Москва: ФИЦ ХФ РАН, 2021. С. 129.
31. Pomerantseva M.D., Goloshchapov P.V., Vilkina G.A., Shevchenko V.A. Genetic effect of chronic exposure of male mice to gamma rays //Mutat Res. 1984. V. 141, N 3-4. P. 195-200.
32. Jiang B., Nie J., Zhou Z., Zhang J., Tong J., Cao Y. Adaptive response in mice exposed to 900 MHz radiofrequency fields: primary DNA damage //PLoS One. 2012. V. 7, N 2. P. e32040.
33. Jiang B., Zong C., Zhao H., Ji Y., Tong J., Cao Y. Induction of adaptive response in mice exposed to 900MHz radiofrequency fields: application of micronucleus assay //Mutat Res. 2013. V. 751, N 2. P. 127-129.
34. Youngblom J.H., Wiencke J.K., Wolff S. Inhibition of the adaptive response of human lymphocytes to very low doses of ionizing radiation by the protein synthesis inhibitor cycloheximide //Mutat Res. 1989. V. 227, N 4. P. 257-261.
35. Coleman M.A., Yin E., Peterson L.E, Nelson D., Sorensen K., Tucker J.D., Wyrobek A.J. Low-dose irradiation alters the transcript profiles of human lymphoblastoid cells including genes associated with cytogenetic radioadaptive response //Radiat. Res. 2005. V. 164, N 4. P. 369-382.
36. Yamaoka K., Mitsunobu F., Kojima S., Shibakura M., Kataoka T., Hanamoto K., Tanizaki Y. The elevation of p53 protein levels and SOD activity in the resident blood of the Misasa radon hot spring district //J. Radiat. Res. 2005. V. 46, N 1. P. 21-24.
37. Ojima M., Eto H., Ban N., Kai M. Radiation-induced bystander effects induce radioadaptive response by low-dose radiation //Radiat. Prot. Dosim. 2011. V. 146, N 1-3. P. 276-279.
38. Takahashi A., Matsumoto H., Ohnishi T. Hdm2 and nitric oxide radicals contribute to the p53-dependent radioadaptive response //Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2008. V. 71, N 2. P. 550-558.
39. Nenoi M., Wang B., Vares G. In vivo radioadaptive response: a review of studies relevant to radiation-induced cancer risk //Hum. Exp. Toxicol. 2015. V. 34, N 3. P. 272-283.
Adaptive response as a criterion for assessing individual human radiosensitivity.
Review
Kogarko I.N.1, Akleev A.V.23, Petushkova V.V.1, Neyfakh K^1, Kogarko B.S.1, Ktitorova O.V.1, Ganeev I.I.1, Kuzmina N.S.1'4, Selivanova E.I.1,5
1 N.N. Semyonov Federal Research Center for Chemical Physics, RAS, Moscow;
2 Urals Research Center of Radiation Medicine, FMBA Rf, Chelyabinsk;
3 Chelyabinsk State University, Chelyabinsk;
4 Vavilov Institute of General Genetics, RAS, Moscow;
5 National Medical Research Radiological Center, Ministry of Health of the RF, Moscow
Most studies of radioadaptive response (RAR) in vivo have revealed its effective induction both by chronic and single irradiation of a human organism with low doses. The classical way of the formation of RAR on the human peripheral blood lymphocytes (PBL) was noted as in occupationally irradiated personnel as in residents of areas with increased natural or man-made accidental high background radiation. In some studies, the liquidators of the Chernobyl accident and children living in the Chernobyl pollution zone showed the phenomenon of increasing the radiosensitivity of PBL. A comparative analysis of the influence of two types of radiation (y and P) with close RBE showed comparable effectiveness to induce an adaptive response in human PBL in the mode of chronic exposure in the long term. Evidence of RAR in vivo was also obtained in the study of DNA end-points and chromosomal damage. In an experiment with the effect on neutrophils of peripheral blood of the elderly people (age 63-84 years) induced by acute y-rays in a wide range of doses (0.1; 0.25; 1; 4 and 10 Gy) the greatest radioresistance of their phagocytic and lysosomal activity is shown. Gamma-rays at low doses (0.1 Gy) stimulated the formation of extracellular traps by neutrophils in vitro using activated pyrogen (Pyrogernalum). The article presents some mechanisms of RAR in vivo. The study of radioadaptive response should be considered as an indispensable factor for assessing and controlling individual human radiosensitivity.
Key words: radioadaptive response, ionizing radiation, peripheral blood lymphocytes, Chernobyl accident, radiosensitivity, occupational irradiation, cellular mechanisms of radioresistance.
Kogarko I.N. - Lead. Researcher, MD; Petushkova V.V.* - Lead. Specialist, C. Sc., Econ.; Neyfakh E.A. - Sen. Researcher, C. Sc., Biol.; Kogarko B.S. - Sen. Researcher, C. Sc., Phys.-Math.; Ktitorova O.V. - Researcher, C. Sc., Biol.; Ganeev I.I. - Research Engineer. FRCCP RAS. Akleev A.V. - Director of URCRM, MD, Prof. CSU. Kuzmina N.S. - Sen. Researcher, D. Sc., Biol. FRCCP RAS, VIGG. Selivanova E.I. - Sen. Researcher, C. Sc., Biol. FRCCP RAS, NMRRC.
•Contacts: 4 Kosygin str., Moscow, 119991, Russia. Tel: +7(495) 939-72-73; e-mail: vladapetushkova@yandex.ru.
References
1. Olivieri G., Bodycote J., Wolff S. Adaptive response of human lymphocytes to low concentrations of radioactive thymidine. Science, 1984, vol. 223, pp. 594-597.
2. Tapio S., Jacob V. Radioadaptive response revisited. Radiat. Environ. Biophys., 2007, vol. 46, no. 1, pp. 1-12.
3. Sasaki M.S., Ejima Y., Tachibanà A., Yamada T., Ishizaki K., Shimizu T., Nomura T. DNA damage response pathway in radioadaptive response. Mutat. Res., 2002, vol. 504, no. 1-2, pp. 101-118.
4. ICRP, 2005. Low-dose extrapolation of radiation-related cancer risk. ICRP Publication 99. Ann. ICRP, 2005, vol. 35, no 4, pp. 1-140.
5. Shibamoto Y., Nakamura H. Overview of biological, epidemiological, and clinical evidence of radiation hormesis. Int. J. Mol. Sci., 2018, vol. 19, no. 8, pp. 2387. DOI: 10.3390/ijms19082387.
6. Kogarko I. N., Akleev A.V., Petushkova V.V., Neyfakh E.A, Kogarko B.S., Ktitorova O.V., Ganeev I.I. Forming of adaptive response on chronically exposure to natural and occupational sources of ionizing radiation. Radiatsiya i Risk - Radiation and Risk, 2021, vol. 30, no. 3, pp. 134-148. (In Russian).
7. Pelevina I.I., Aleshenko A.V., Antoshchina M.M., Biriukov V.A., Vorobyeva N.Yu., Karyakin O.B., Ktitorova O.B., Minaeva N.G., Serebryanyi A.M. The ways of forming of radiation-induced radioadaptive response. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2017, vol. 57, no. 6, pp. 565-572. (In Russian).
8. Ghiassi-nejad M., Mortazavi S.M., Cameron J.R., Niroomand-rad A., Karam P.A. Very high background radiation areas of Ramsar, Iran: preliminary biological studies. Health Phys., 2002, vol. 82, no. 1, pp. 87-93.
9. Barquinero J.F, Barrios L., Caballín M.R., Miró R., Ribas M., Subias A., Egozcue J. Occupational exposure to radiation induces an adaptive response in human lymphocytes. Int. J. Radiat. Biol., 1995, vol. 67, no. 2, pp. 187-191.
10. Thierens H., Vral A., Barbé M., Meijlaers M., Baeyens A., De Ridder L. Chromosomal radiosensitivity study of temporary nuclear workers and the support of the adaptive response induced by occupational exposure. Int. J. Radiat. Biol., 2002, vol. 78, no. 12, pp. 1117-126.
11. Serebryanyi A.M. On the plurality of the ways of radiation adaptive response formation in human peripheral blood lymphocytes. Tsitologiya - Cytology, 2015, vol. 57, no. 5, pp. 319-329. (In Russian).
12. UNSCEAR 2000 Report to the General Assembly with Scientific Annexes, Vol. II, Annex J. Exposures and effects of the Chernobyl accident. New York, United Nations, 2000. 98 p.
13. Neyfakh E.A., Petushkova V.V. Biochemphysic mechanisms of radiogenic hypermutagenesis and teratogenesis for Chernobyl children. Materialy rossiyskoy konferentsii s mezhdunarodnym uchastiyem "Sovremennyye voprosy radiatsionnoy genetiki" [Contemporary issues of radiation genetics. Materials of the Russian conference with international participation]. Dubna, 2019, pp. 79-81.
14. Selivanova E.I., Zamulaeva I.A. Izmeneniye chastoty tsirkuliruyushchikh v krovi gemopoeticheskikh stvolo-vykh kletok i pokazateley kletochnogo immuniteta u likvidatorov avarii na CHAES i ikh detey [Change in the frequency of hemopoetic stem cells circulating in the blood and cell immunity indicators in Chernobyl liquidators and their children]. Tezisy nauchno-prakticheskoy konferentsii Radiatsiya i organism [Theses of the Scientific and Practical Conference "Radiation and the Body"]. Obninsk, 2019, November 28, p. 146.
15. Alessio N., Del Gaudio S., Capasso S., Di Bernardo G., Cappabianca S., Cipollaro M., Peluso G., Galderisi U. Low dose radiation induced senescence of human mesenchymal stromal cells and impaired the autophagy process. Oncotarget, 2015, vol. 6, no. 10, pp. 8155-8166.
16. Squillaro T., Galano G., de Rosa R., Peluso G., Galderisi U. Concise review: the effect of low-dose ionizing radiation on stem cell biology: a contribution to radiation risk. Stem Cells, 2018, vol. 36, no. 8, pp. 1146-1153.
17. Hain J., Jaussi R., Burkart W. Lack of adaptive response to low doses of ionizing radiation in human lymphocytes from five different donors. Mutat. Res., 1992, vol. 283, no. 2, pp. 137-144.
18. Sorensen K.J., Attix, C.M., Christian A.T., Wyrobek, A.J., Tucker J.D. Adaptive response induction and variation in human lymphoblastoid cell lines. Mutat. Res., 2002, vol. 519, no. 1-2, pp. 15-24.
19. Russo G.L., Tedesco I., Russo M., Cioppa A., Andreassi M. G., Picano E. Cellular adaptive response to chronic radiation exposure in interventional cardiologists. Eur. Heart J., 2012, vol. 33, no. 3, pp. 408-414.
20. Padovani L., Appolloni M., Anzidei P., Tedeschi B., Caporossi D., Vernole P., Mauro F. Do human lymphocytes exposed to the fall out of the Chernobyl accident exhibit an adaptive response? 1. Challenge with ionizing radiation. Mutat. Res., 1995, vol. 332, no. 1-2, pp. 33-38.
21. Tedeschi B., Caporossi D., Vernole P., Padovani L., Appolloni M., Anzidei P., Mauro F. Do human lymphocytes exposed to the fall out of the Chernobyl accident exhibit an adaptive response? 2. Challenge with bleomycin. Mutat. Res., 1995, vol. 332, no. 1-2, pp. 39-44.
22. Pelevina I.I., Aleshchenko A.V., Afanasyev G.G., Gotlib V.Ya., Kudriashova O.V., Noskin L.A., Semenova L.P., Sotnikova E.N., Serebrianyi A.M. Phenomenon of increased radiosensitivity after irradiation of lymphocytes with low adaptive doses. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2000, vol. 40, no. 5, pp. 544-548. (In Russian).
23. Ingel F.I. Prospects for the use of micronucleus test on human blood lymphocytes cultivated in the conditions of the cytokinetic block. Ekologicheskaya genetika - Environmental Genetics, 2006, vol. 4, no. 3, pp. 7-19. (In Russian).
24. Zasukhina G.D. Adaptive response - general biological regularity: facts, hypotheses, questions. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2008, vol. 48, no. 4, pp. 464-473. (In Russian).
25. Akleev A.V., Aleshchenko A.V., Gotlib V.Ya., Kudryashova O.V., Semenova L.P., Serebryanyi A.M., Khudyakova O.I., Pelevina I.I. Adaptive response of blood lymphocytes of the inhabitants of the South Ural chronically exposed to radiation. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2004, vol. 44, no. 4, pp. 426-431. (In Russian).
26. Akleev A.V., Akhmadullina Y.R. Adaptive response in first-generation offspring of fathers chronically exposed to radiation. Vestnik Chelyabinskogo gosudarstvennogo pedagogicheskogo universiteta - Herald of South-Ural state Humanities-Pedagogical University, 2013, no. 12, pp. 174-182. (In Russian).
27. Pelevina I.I., Petushkova V.V., Biryukov V.A., Akleyev A.V., Neifakh Е.А., Minaeva N.G., Ktitorova O.V., Aleshchenko A.V., Pleshakova R.I. The "radiation-induced non-targeted effects" and their role in human cell response to low radiation forcing. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2019, vol. 59, no. 3, pp. 261-273. (In Russian).
28. Akleev A.A. Funktsional'noye sostoyaniye neytrofil'nykh granulotsitov u lits, podvergshikhsya khronich-eskomu radiatsionnomu vozdeystviyu [Functional state of neutrophil granulocytes in people exposed to chronic radiation exposure]. Diss. cand. biol. Nauk. Chelyabinsk, 2014. 148 p.
29. Pelevina I.I., Aleshchenko A.V., Antoshchina M.M., Ryabchenko N.I., Semenova L.P., Serebrianyi A.M. Individual variability in the manifestation of adaptive response of human cells to the effects of ionizing radiation. Approaches to its definition]. Radiatsionnaya biologiya. Radioekologiya - Radiation Biology. Radioecology, 2007, vol. 47, no. 6, pp. 658-666.
30. Kogarko I.N., Akleev A.V., Petushkova V.V., Kogarko B.S., Ganeev I.I., Kuzmina N.S., Selivanova E.I. Izuchenie adaptivnogo otveta cheloveka pri vozdejstvii malyh doz radiacii (prirodnogo, tekhnogennogo i pro-fessional'nogo faktorov) [Study of the adaptive response of a person under the influence of law doses of radiation (natural, man-made and occupational factors)]. Annual Conference Collected works. Moscow, N.N. Semyonov Federal Research Center for Chemical Physics, 2021, p. 129.
31. Pomerantseva M.D., Goloshchapov P.V, Vilkina G.A., Shevchenko V.A. Genetic effect of chronic exposure of male mice to gamma rays. Mutat. Res., 1984, vol. 141, no. 3-4, pp. 195-200.
32. Jiang B., Nie J., Zhou Z., Zhang J., Tong J, Cao Yi. Adaptive response in mice exposed to 900 MHz radiofrequency fields: primary DNA damage. PLoS One, 2012, vol. 7, no. 2, p. e32040.
33. Jiang B., Zong C., Zhao H., Ji Y., Tong J., Cao Y. Induction of adaptive response in mice exposed to 900 MHz radiofrequency fields: application of micronucleus assay. Mutat. Res., 2013, vol. 751, no. 2, pp. 127-129.
34. Youngblom J.H., Wiencke J.K., Wolff S. Inhibition of the adaptive response of human lymphocytes to very low doses of ionizing radiation by the protein synthesis inhibitor cycloheximide. Mutat. Res., 1989, vol. 227, no. 4, pp. 257-261.
35. Coleman M.A., Yin E., Peterson L.E., Nelson D., Sorensen K., Tucker J.D., Wyrobek A.J. Low-dose irradiation alters the transcript profiles of human lymphoblastoid cells including genes associated with cytogenetic radioadaptive response. Radiat. Res., 2005, vol. 164, no. 4, pp. 369-382.
36. Yamaoka K., Mitsunobu F., Kojima S., Shibakura M., Kataoka T., Hanamoto K., Tanizaki Y. The elevation of p53 protein levels and SOD activity in the resident blood of the Misasa radon hot spring district. J. Radiat. Res., 2005, vol. 46, no. 1, pp. 21-24.
37. Ojima M., Eto H., Ban N., Kai M. Radiation-induced bystander effects induce radioadaptive response by low-dose radiation. Radiat. Prot. Dosim., 2011, vol. 146, no. 1-3, pp. 276-279.
38. Takahashi A., Matsumoto H., Ohnishi T. Hdm2 and nitric oxide radicals contribute to the p53-dependent radioadaptive response. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys., 2008, vol. 71, no. 2, pp. 550-558.
39. Nenoi M., Wang B., Vares G. In vivo radioadaptive response: a review of studies relevant to radiation-induced cancer risk. Hum. Exp. Toxicol., 2015, vol. 34, no. 3, pp. 272-283.
