Acid-extruding transporters in mammary and pancreatic adenocarcinoma: regulation and roles in cell motility Текст научной статьи по специальности «Биотехнологии в медицине»

Аннотация научной статьи по биотехнологиям в медицине, автор научной работы — Pedersen S. F.

A fundamental property of solid tumors is an altered pH-profile compared to normal tissues. This at least in part reflects increased glycolytic metabolism, necessitating increased acid extrusion to maintain survival, and in turn stimulating cancer cell motility [1, 2]. Acid extruding transporters are therefore interesting potential targets in cancer. The overall aim of these studies was to explore the regulation and roles of acid extruding transporters in human mammary and pancreatic adenocarcinomas. In MCF-7 mammary cancer cells, expression of a constitutively active ErbB2 receptor (∆NErbB2) greatly increased pH regulatory capacity, mediated by the Na +/H + exchanger NHE1 and the Na +, HCO 3 – cotransporter NBCn1 [3]. ∆NErbB2 expression or stimulation of wt ErbB receptors greatly increased NBCn1 expression and induced NHE1 phosphorylation at Ser703 [3, 4]. NHE1 was strongly expressed in invadopodial rosettes and, surprisingly, negatively regulated adhesion and 2D motility of ∆NErbB2-MCF-7 cells [5]. Finally, NHE1 and NBCn1 were upregulated in primary carcinomas and lymph node metastases of mammary cancer patients and Na +,HCO 3 – cotransport was a major determinant of pH i regulation in freshly dissected human mammary tumors ADDIN REFMGR.CITE ADDIN EN.CITE.DATA 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. In PDAC, we screened a panel of 4 human PDAC cell lines (AsPC-1, BxPC-3, Panc-1, MIAPaCa-2) against normal human pancreatic ductal cells (HPDE) by qPCR, immunoblotting and immunocytochemistry, and found major changes in the expression of NHE1, -2, V-type H +-ATPase subunit a3, Na +-HCO 3 – transporters SLC4A7 and -A8, anion exchangers SLC4A2 and -3, and H +/lactate cotransporters MCT1 and -4. In conclusion, expression and regulation of NHE1 and NBCn1 are markedly altered in breast cancer, resulting in altered pH regulation and cell motility. Also PDAC cells exhibit major changes in the expression pattern of acid extruding transporters. Ongoing experiments are addressing the functional relevance of this in PDAC development.