Научная статья на тему 'A-пирролидинофеноны: механизм действия, фармакологическая активность, метаболизм, способы употребления, токсичность'

A-пирролидинофеноны: механизм действия, фармакологическая активность, метаболизм, способы употребления, токсичность Текст научной статьи по специальности «Фундаментальная медицина»

CC BY
24869
1297
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.
Ключевые слова
ПИРОВАЛЕРОН / КАТИНОНЫ / A-ПИРРОЛИДИНОФЕНОНЫ / MDPV / A-PVP / НОВЫЕ ПСИХОАКТИВНЫЕ ВЕЩЕСТВА / PYROVALERONE / CATHINONES / A-PYRROLIDINOPHENONES / NEW PSYCHOACTIVE SUBSTANCES

Аннотация научной статьи по фундаментальной медицине, автор научной работы — Асадуллин А.Р., Анцыборов А.В.

В последнее десятилетие наблюдается быстрый рост числа и распространенности новых психоактивных веществ (НПАВ). Лидирующие позиции по распространенности занимают производные пировалерона, включающие 3,4-метилендиоксипиривалерон (3,4-MDPV), а-пирролидинопентиофенон (a-PVP), a-пирролидинобутиофенон (a-PBP), a-пирролидинопропиофенон (a-PPP), a-пирролидиногексанофенон (а-РНР), а-пирролидиногепатанофенон (a-PHPP), a-пирролидинооктанофенон (a-POP), и замещенные аналоги данных веществ, образующие класс дизайнерских катинонов, обладающих максимально выраженными психостимулирующими свойствами. По причине высокого аддиктивного потенциала, и оказываемого вреда для здоровья, данный класс НПАВ, заслуживает особого внимания профессионального сообщества. В настоящем обзоре было уделено основное внимание наиболее распространенным представителям данного класса, их механизмам действия, фармакологической активности, основным путям метаболизма.

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

Похожие темы научных работ по фундаментальной медицине , автор научной работы — Асадуллин А.Р., Анцыборов А.В.

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.

A-PYRROLIDINOPHENONES: MECHANISM OF ACTION, PHARMACOLOGICAL ACTIVITY, METABOLISM, METHODS OF ADMINISTRATION, TOXICITY

Over the past decade, there has been a rapid increase in the number and prevalence of new psychoactive substances (NPS). The leading positions of incidence occupy pyrovalerone derivatives including 3,4-MDPV, a-PVP, a-PBP, a-PPP, a-PHP, a-PHPP, a-POP, and substituted analogues of these substances, forming the class cathinone design having maximum expressed psycho-stimulant properties. Because of the high addictive potential, and to render harm to health, the nonionic surfactant class that deserves special attention of the professional community. In this review, we focused on the most common representatives of this class, their mechanisms of action, pharmacological activity, the main metabolic pathways.

Текст научной работы на тему «A-пирролидинофеноны: механизм действия, фармакологическая активность, метаболизм, способы употребления, токсичность»

УДК 616.89

A-ПИРРОЛИДИНОФЕНОНЫ: МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ, ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ, МЕТАБОЛИЗМ, СПОСОБЫ УПОТРЕБЛЕНИЯ, ТОКСИЧНОСТЬ

А.Р. Асадуллин, А.В. Анцыборов

ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздрава России, г. Уфа, Россия Медицинский центр «Мобильная медицина», г. Ростов-на-Дону, Россия

Контактная информация:

Асадуллин Азат Раилевич - кандидат медицинских наук, доцент. Место работы и должность: доцент кафедры психиатрии и наркологии с курсом ИДПО ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет» МЗ РФ. Адрес: 450000, г. Уфа, Ленина, 3. Электронный адрес: droar@yandex.ru

Анцыборов Андрей Викторович - врач психиатр-нарколог «Медицинский центр «Мобильная медицина». Адрес: г. Ростов-на-Дону, ул. Максима Горького, 130. Электронный адрес: andrei.v.ancyborov@gmail.com

В последнее десятилетие наблюдается быстрый рост числа и распространенности новых психоактивных веществ (НПАВ). Лидирующие позиции по распространенности занимают производные пировалерона, включающие 3,4-метилендиоксипиривалерон (3,4-МБРУ), а-пирролидинопентиофенон (а-РУР), а-пирролидинобутиофенон (а-РВР), а-пирролидинопропиофенон (а-РРР), а-пирролидиногексанофенон (а-РНР), а-пирролидиногепатанофенон (а-РНРР), а-пирролидинооктанофенон (а-РОР), и замещенные аналоги данных веществ, образующие класс дизайнерских катинонов, обладающих максимально выраженными психостимулирующими свойствами. По причине высокого аддиктивного потенциала, и оказываемого вреда для здоровья, данный класс НПАВ, заслуживает особого внимания профессионального сообщества. В настоящем обзоре было уделено основное внимание наиболее распространенным представителям данного класса, их механизмам действия, фармакологической активности, основным путям метаболизма.

Ключевые слова: пировалерон, катиноны, а-пирролидинофеноны, МЭРУ, а-РУР, новые психоактивные вещества

В течение последних пяти лет, на нелегальном рынке быстро растет число новых психоактивных веществ (НПАВ) [1, 18, 28, 42]. Данная группа веществ, появилась с целью обхода законодательных ограничений, принятых во многих странах мира, включая нашу страну [3, 19, 29]. Согласно данным Европейского Центра Мониторинга за распространением наркотиков и наркомании (ЕМСББА), каждую неделю в течение 2014-2015 гг., регистрировалось два новых вещества [17]. В общей сложности, зарегистрировано 541 НПАВ в 95 странах мира. Полученные данные были представлены в Управление по борьбе с наркотиками ООН (ЦКОБС) к декабрю 2014 года [2, 29]. НПАВ охватывают широкий спектр различных соединений и классов наркотических веществ. В общей структуре веществ, входящих в понятие НПАВ, преобладают синтетические каннабиномиметики, и синтетические катиноны (Ь-кето амфетамины) [1, 6, 32, 42]. Синтетические катиноны были впервые обнаружены в Европе в 2004 г. [18]. С данного времени

было идентифицировано 103 новых разновидности синтетических катинонов, из которых 57 за период с 2014 по 2016 год [16]. Пировалероно-вые катиноны (а-пирролидинофеноны) образуют особую подгруппу дизайнерских катинонов. В своей химической структуре последние содержат пирролидиновое кольцо, вместо первичного амина или N-метиламина, и удлиненную боковую цепь а-углерода [9, 15, 30]. Наиболее распространенным веществом данной подгруппы является 3,4-MDPV, впервые обнаруженный в Японии в 2007 году [3, 33]. 3,4-MDPV достаточно продолжительное время был самым популярным наркотиком, из всех производных пирова-лерона в странах Западной и Восточной Европы, США и Японии, и также наиболее распространенным представителем класса синтетических катинонов в некоторых странах ЕС [3-5, 17, 2325]. После введения законодательных мер ограничительного характера в отношении 3,4-MDPV, на мировом рынке появилось большое количество пировалеронов нового поколения, не под-

падающих под законодательные ограничения [38, 42]. Одной из модификаций химической структуры 3,4-MDPV является делеция 3,4-метилендиоксигруппы, приведшая к образованию a-PVP (сленговые названия: «flakka», «кристаллы», «NRG», «снег» и «ванильное небо»), в свою очередь послужившим прототипом для синтеза других а-пирролидинофенонов [17]. Первый официальный отчет об обнаружении a-PVP на территории стран членов ЕС, датируется 2011 г. [6]. В 2015 г. a-PVP часто встречался среди потребителей инъекционных наркотиков в Ирландии, и напрямую был связан с распространением ВИЧ-инфекции в этой стране [7]. Также a-PVP был одним из самых популярных НПАВ на территории Польши в 2014 г., и первой половине 2015 года, несмотря на действующие ограничительные меры законодательного характера, действующие с 1 июля 2015 г. [19]. На территории Польши a-PVP обнаруживался примерно в 35% изъятых наркотиков [10]. a-PVP в лабораторных условиях, чаще всего модифицируется путем сокращения алкильной боковой цепи, что в свою очередь приводит к образованию новых веществ типа a-PBP и a-PPP, или путем расширения алкильной боковой цепи, что приводит к синтезу PHP, PHPP. Полученные соединения могут быть дополнительно изменены путем замещения фенильного кольца, атомом галогена, метокси или метильными группами в положениях 3 и 4, или 3,4-метилендиоксигруппой, что приводит к синтезу новых соединений, как 4-фтор-a-PVP, 4-метокси-а-РУР, 3,4-диметокси-а-PVP MPPP, MOPPP, 3,4-MDPPP и 3,4-диметокси-a-PHP. Иные возможные модификации структуры основы могут включать замену фенильного кольца другими ароматическими кольцами, например, тиофеном, что приведет к синтезу a-PVT [4, 10-14]. В виду того, что исследованию 3,4-MDPV, на сегодняшний день посвящено много обзоров [15-17, 31], и клинических исследований, в настоящей работе мы решили остановится более подробно на других представителях подгруппы пировалеронов, класса синтетических катинонов.

Механизм действия и психотропная активность.

Альфа-пирролидинофеноны, наряду с другими синтетическими катинонами, оказывают стимулирующее действие на ЦНС, способны усиливать концентрацию внимания, ускорять

темп мышления, повышать двигательную активность, влиять на мотивационную составляющую, вызывать эйфорию, провоцировать развитие тревоги, повышать социальную эмпатию, вызывать различного рода инсомнические нарушения. На молекулярном уровне данные соединения способны повышать внеклеточное содержание уровня моноаминов в головном мозге, посредством селективного и мощного ингибирова-ния обратного захвата дофамина и норадренали-на, посредством ингибирования механизмов транспортера дофамина (DAT) и транспортера норэпинефрина (NET) соответственно [4, 12-13, 20]. Альфа-пирролидинофеноны, имеют низкое сродство к NET, в сравнении с DAT, а также низкое сродство, и активность в отношении транспортера серотонина (SERT) [19]. Ни одно соединений-представителей подгруппы пирова-леронов, не выступает в роли моноамин-транспортерных субстратов, и по данной причине не происходит стимулирования высвобождения нейротрансмиттеров, а также отсутствует выраженное сродство к рецепторам серотонина [4, 19]. Предположительно, что высокий коэффициент ингибирования DAT, и незначительный аналогичный показатель в отношении SERT, a-пирролидинофенонов, лежит в основе мощных психостимулирующих эффектов, данной подгруппы синтетических катинонов, и способствует высокому уровню аддиктивного потенциала [18, 29]. Данные психофармакологические особенности усиливаются благодаря высокой проницаемости соединений через гематоэнцефали-ческий барьер, и из-за высокой липофильности пирролидинового кольца. При этом, пировале-роновые катиноны лишены эмпатогенных /энтактогенных свойств, и оказывают более слабое влияние на процессы терморегуляция, что характерно для веществ, способных увеличивать серотонинергическую передачу [4, 21-23]. Инги-бирующая активность пировалерона и 3,4-MDPV в отношении DAT по меньшей мере в десять раз выше, чем у кокаина [25]. Исследования структурной активности а-пирролидинофенонов показали, что фармакологическая активность данной группы НПАВ в качестве ингибиторов DAT в первую очередь связана с длиной, объемом, и липофильностью а-замещающего фрагмента структуры. При расширении пирролидинового кольца до пипериди-нового фрагмента происходит существенной

снижение активности в качестве ингибиторов DAT. В других исследованиях отмечается, что 3,4-метилендиокси-группа играет незначительную роль в воздействие данной группы НПАВ на механизмы DAT [10, 19]. Недавние исследования о влиянии структурной активности производных пировалерона на способность ингибиро-вания аптейка дофамина, подтвердили, что фактор длины боковой цепи является основным моментом, влияющим на активность данной группы веществ. Степень эффективности процессов ингибирования обратного захвата дофамина посредством механизмов DAT может быть представлена в следующем виде: PV8«a-PVP«a-PHP>3,4-MDPBP«a-PBP>4-MeOa-PVP>a-PVT«3,4-MDPPP«a PPP«4-MePPP [19]. В поведенческих исследованиях, проведенных на лабораторных моделях, пировалерон-катиноны демонстрировали мощное увеличение локомоторной активности. Степень воздействия на механизмы DAT, можно представить следующим образом: MDPV> a-PVP> a-PBP> a-PPP [26]. Активация моторной активности, после введения веществ данной подгруппы, обусловлена влиянием на D1-дофаминовые рецепторы [20]. К наиболее распространенным поведенческим изменениям, наблюдающимся в лабораторных условиях, можно отнести следующие проявления: атаксию (MDPV), ретропульсию (a-PPP), гиперактивность (MDPV, a-PVP, a-PBP и a-PPP), неусидчивость (MDPV, a-PVP и a-PBP), стереотипные движения головой (a-PVP, a-PBP и a-PPP) [20]. На сегодняшний день, имеется весьма немногочисленное количество научных доклинических исследований, посвященных аддик-тивному потенциалу пировалероновых синтетических катинонов. При анализе данных полученных после внутривенного введения веществ лабораторным моделях, было сделано заключение о том, что a-PVP сходен с MDPV по производимым эффектам, и по аддиктивному потенциалу [24]. У макак-резус, в опытах дискриминации кокаина, MDPV, a-PVP и пировалерон, вызывали кокаиноподобные эффекты, напрямую зависящие от дозы и общего времени воздействия, со значениями 50 ED равными 0,04, 0,04 и 0,02 мг/кг соответственно. Временной интервал общего действия MDPV и пировалерона был длиннее, чем a-PVP [25]. В опытах на крысах MDPV и a-PVP полностью заменяли кокаин и метамфетамин. При этом MPPP вызывал эффек-

ты, сходные с эффектами после введения ме-тамфетамина [26-28]. У крыс a-PVP вызывал значительное снижение порога интракраниаль-ной стимуляции, с величиной EC50 в 0,35 мг/кг. Производимые веществом эффекты оказались сопоставимы с таковыми, что наблюдались после введения метамфетамина [9]. Недавно проведенными исследованиями было продемонстрировано, что прекращение введения лабораторным крысам MDPV, привело к уменьшению экспрессии субтипа 1 субъединицы глутамата (GLT-1) в Nucleus accumbens - наиболее важном анатомическом образовании в системе вознаграждения [3, 16, 36]. Дисрегуляция в системе сигналов кортиколимбического глутамата при кокаиновой абстиненции, является одним из важных механизмов, лежащих в основе крейвин-га, и механизмов срыва при зависимости от психостимуляторов [31].

Метаболизм.

Изучение особенностей метаболизма НПАВ имеет большое значение в понимании фармако-кинетики данных веществ, механизмов действия, возникновения потенциальных побочных эффектов. Синтетические катиноны могут подвергаться различным путям метаболизма в организме человека, что в конечном итоге приводит к крайне низким показателям концентрации исходных веществ, в биологических средах, или полному их отсутствию. Накопленные на сегодняшний день экспериментальные данные показывают, что а-пирролидинофеноны могут мета-болизироваться сложным, многоступенчатым образом. Основные пути метаболизма включают в себя следующие этапы [32-42]: а) восстановление кетогруппы до соответствующего спирта; б) гидроксилирование, с последующим окислением пирролидинового кольца до лактама; в) гидрок-силирование и карбоксилирование 40-метильной группы; г) O-деметилирование 40-метоксигруппы и деметилирование 30, 40-метилендиоксигруппы. В опытах in vitro с использованием микросом печени человека и ци-тозоля печени человека [36, 43, 44] были идентифицированы шесть метаболитов фазы I метаболизма a-PVP, и десять метаболитов фазы I метаболизма 3,4-MDPV. Некоторые из метаболитов впоследствии были идентифицированы в образцах мочи человека [3, 4, 38, 42]. Предположительно, a-PVP чаще всего метаболизирует-ся в PVP-лактам и b-гидрокси PVP, другие мета-

болиты были идентифицированы в процессе метаболизма из выше отмеченных соединений [22, 40]. Основными метаболитами MDPV являются 3,4-дигидроксипиваливарон (катехол-MDPV) и деметил-метил-MDPV (метилкатехол-MDPV), которые, в свою очередь, в процессе метаболизма подвергаются сульфатации и глю-куронидации [11, 36]. При исследовании метаболизма a-PHP 19 метаболитов фазы I были идентифицированы в человеческой моче. Самым распространенным метаболитом, был b-кето-восстановленный алкоголь дегидро-метаболит, который в процессе подвергается глюкуронида-ции во II фазе метаболизма [31-35]. В опытах in vitro 4-метокси-a-PVP демонстрировал длительный период полувыведения (T1/2, около 80 мин) и, замедленный метаболизм, до 4-гидрокси-a-PVP [33]. Исследования метаболитов фазы I, в моче людей, показывают, что OH-a-PBP, выступает в роли наиболее распространенного метаболита a-PBP [35]. Метаболический профиль гепатоцитов человека демонстрирует 14 метаболитов PV8, десять из которых были идентифицированы в образцах мочи человека. Основные пути метаболизма представлены гидроксилиро-ванием, редукцией кетона, и образованием y-лактама. В микросомах печени человека у PV8 наблюдается короткое время T1/2-28,9 мин [37]. В исследованиях Shima [33] отмечается, что метаболизм PV9 сильно отличается от такового для соединений с более короткой алкильной цепью, то есть a-PVP и a-PBP. Отсюда можно сделать вывод о том, что длина алкильной цепи а-пирролидинофенонов, имеет важное значение в процессах метаболизма. В своих работах Glennon и Young [13] подчеркивают, что темой будущих перспективных исследований, должно являться выяснение вопроса о том, насколько метаболиты а-пирролидинофенонов оказывают влияние на их психоактивные и побочные эффекты.

Пути введения и дозы.

Свободная форма MDPV внешне представляет собой коричневый или желто-зеленый аморфный порошок. Гидрохлорид соли MDPV внешне выглядит коричневым кристаллическим гигроскопичным порошком. a-PVP в виде гидрохлорида соли выглядит белым, с сероватым оттенком кристаллическим порошком без запаха. Принято считать, что оба соединения чаще всего на нелегальном рынке представлены в ви-

де порошка, или таблеток. Также, они доступны в виде капсул, жидкостей для электронных сигарет, блоттеров, жевательных резинок [6, 15, 16, 30]. По данным EMCDDA, анонимных клинических опросов, сообщений на тематических форумах, MDPV и a-PVP (как и другие пировале-роны), в основном употребляются перорально, интраназально, путем курения. Менее распространенными путями введения являются парентеральный, сублингвальный, буккальный, ректальный. С целью достижения максимального эффекта в короткие сроки, или достижения пролонгированных эффектов, некоторые потребители применяют сочетанные пути введения наркотиков: интраназальный путь введения совместно с пероральным приемом, или парентеральный путь введения совместно с пероральным употреблением [6, 15, 16, 27]. Существующие данные о дозах пировалеронов, получены из сообщений на форумах потребителей наркотиков [40], по данной причине относится к ним необходимо критично (табл. 1).

Таблица 1

Основные дозы потребления пировалероновых катинонов

Вещество / соединение Дозы / способ потребления Источник

3,4-MDPBP 50-100 мг, перорально [5]

3,4-MDPPP 10-25 мг, интраназально до 75 мг, перорально [17]

MOPPP 40 мг, перорально [40]

MPHP 10-20 мг, интраназально 30-40 мг, перорально [33]

MPPP 20-40 мг, интраназально [24]

MDPV 1-20 мг, интраназально 2-25 мг, перорально [25]

a-PBP от 10 до 50мг, интраназально [17]

a-PHP 10-40 мг, интраназально; 30-40 мг, вейпинг [37]

PV8 10-60 мг, интраназально [11]

PV9 100 мг, интраназально; 100-200 мг, перорально [40]

a-PVP 1-20 мг, интраназально; 1-25 перорально [19]

4-F-a-PVP 5-25мг, интраназально [18]

a-PVT 50-70 мг, интраназально; 50-60 мг, перорально [11]

Токсичность.

В конце 2013 года EMCDDA в отчете сообщило о 107 случаях тяжелой интоксикации, связанной с употреблением MDPV, и о 99 случаев летальных исходов, напрямую связанных с употреблением данного наркотика [15]. К середине 2015 г., употребление a-PVP было напрямую связано с 200 зарегистрированными случаями острой интоксикации в странах Европы, включая 105 летальных исходов [6]. При анализе биологических материалов, выполненных на базе института судебных исследований Польши, было идентифицировано присутствие a-PVP в 26 случаях в 2014 г., и 40 случаях в первой половине 2015 г. [8]. Концентрация в сыворотке крови данного катинона варьировались от следовых показателей (<1 нг/мл), до 6200 нг/мл (в среднем 140 нг/мл) - медиана достигала 27 нг/мл. В 42 из представленных случаев, обнаружению a-PVP сопутствовала идентификация других психоактивных веществ: D9-тетрагидроканнабинол, этанол, бензодиазепины, другие синтетические ка-тиноны, и амфетамин [8]. В опубликованных недавно данных, накопленных в результате проведенного исследования, в период с 2011 по 2015 г., в рамках проекта STRIDA (Швеция), Beck и соавт. [9] сообщают о 42 аналитически подтвержденных случаях интоксикации, в которых у 14 человек, a-PVP был обнаружен в качестве одного единственного НПАВ. В остальных случаях были идентифицированы другие ПАВ: бензодиазепины, опиоиды, этанол [23]. В большинстве представленных случаев, пациентами являлись мужчины (79%). В 34 случаях у пациентов был опыт употребления различных наркотиков. Концентрации a-PVP в 42 исследованных образцах сыворотки крови, в среднем составила от 4,0 до 606 нг/мл (медиана 64 нг/мл). В 25 образцах мочи концентрация варьировала от 2,0 до 41,294 нг/мл (медиана 1782 нг / мл). К наиболее частым побочным эффектам, вследствие употребления a-PVP, можно отнести следующие нарушения: тахикардия, кризовое повышение АД, мидриаз, ажитацию, психомоторное возбуждение, различные по структуре галлюцинаторные нарушения (зрительные (чаще указывают на нарушение сознания), слуховые и тактильные), бредовые переживания персекуторно-го характера, интенционный тремор, эпилепти-формные нарушения, различные нарушения восприятия, бруксизм, гипертермию, профузное

потоотделение. Из лабораторных показателей можно отметить: повышение уровня креатинина и креатинин-киназы в сыворотке крови, развитие метаболического ацидоза, и респираторного алкалоза. Многие авторы описывают случаи тяжелой интоксикации, протекающей с суицидальным поведением [6, 16, 38]. В случае наступления летальных исходов, с подтвержденной причиной употребления a-PVP, в биологических посмертных образцах, основными причинами смерти, выступали остановка сердца, и отек легких. В числе других причин летальных исходов, называются острое кровоизлияние в мозг, развитие острой почечной и печеночной недостаточности, полиорганная недостаточность, завершенный суицид [6, 8, 16, 17, 29]. Растущая популярность синтетических катинонов в качестве рекреационных наркотиков, сопровождается увеличением распространенности данных соединений, в частности, а-пирролидинофенонов, а также управлением транспортных средств, в состоянии интоксикации [8, 24]. В Польше a-PVP был обнаружен в крови 28 водителей, включая четырех, являющихся виновниками ДТП. В зарегистрированных случаях, когда a-PVP выступало в роли единственного вещества, обнаруженного в сыворотке крови водителей, средняя концентрация составляла 32,8 нг/мл (диапазон находился в пределах 6,4-71 нг/мл)-каких-либо внешних проявлений интоксикации не отмечалось. В других случаях, концентрация a-PVP составила 40,1 нг/мл (диапазон находился в пределах 8,2-68 нг/мл) у водителей транспортных средств отмечались следующие нарушения: мозжечковая атаксия, различные по глубине нарушения сознания, дизартрия, и ослабление фотореакций [8]. Сходная симптоматика, сопровождающаяся повышением ЧСС, и подъемом АД, имела место у американских водителей, с идентифицированным в биосредах a-PVP, этилоном, и метилоном. Анализ случаев идентификации MDPV у водителей Финляндии показывает, что подавляющее большинство испытуемых, составляли мужчины (86%). Средняя концентрация MDPV в сыворотке крови составила 134 нг/мл (диапазон находился в пределах 3-8400 нг/мл). Наряду с идентификацией MDPV в сыворотке крови, наиболее распространенными психоактивными веществами, являлись амфетамины, бензодиазепины и кан-набиноиды [9].

Обсуждение.

За последние несколько лет среди потребителей, а-пирролидинофенонов (пировалеронов), растет популярность - второго поколения дизайнерских катинонов. Данные соединения способны увеличивать внеклеточное содержание уровня дофамина и норэпинефрина в головном мозге, посредством их селективного ингибиро-вания, и аптейка ингибирования механизмов транспортеров DAT и NET, соответственно. Накопленные знания в области биохимии, поведенческих изменений, а также клинических проявлений, связанных с употреблением, позволяют говорить о том, что а-пирролидинофеноны обладают выраженным аддиктивным потенциалом. К

Литература:

1. Асадуллин А.Р., Ахметова Э.А., Ненастьева А.Ю. Катиноны. Новая реальность // Наркология. - 2017.

- № 1 (181). - С. 87-92.

2. Асадуллин А.Р., Галеева Е.Х., Борисова Л.С., Ахметова Э.А., И.В. Николаев. Систематизация синтетических «дизайнерских» наркотических средств и новых потенциально опасных психоактивных веществ // Наркология. - 2017. - № 3. - С. 94-100.

3. Головко А.И., Бонитенко Е.Ю. Терминологические и биологические парадоксы феномена «дизайнерские наркотики» // Наркология. - 2015. - № 1. - С. 69-83.

4. Менделевич В.Д. Психотические расстройства в результате употребления наркотиков: современное состояние проблемы // Наркология. - 2014. - № 7.

- С. 93-100.

5. Мрыхин, В.В., Анцыборов, А.В. Дизайнерские наркотики: краткая история, попытка систематизации на примере «спайсов» и «солей» (обзор) // Интерактивная наука. - 2017. - № 11. - С. 36-39.

6. Aarde S.M., Creehan K.M., Vandewater S.A. et al. In vivo potency and efficacy of the novel cathinone a-pyrrolidinopentiophenone and 3,4-methylenedioxypyrovalerone: self-administration and locomotor stimulation in male rats // Psychopharma-cology. - 2015. - № 232. - Р. 3045-3055.

7. Adamowicz P., Gieron J., Gil D. et al. Blood concentrations of a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP) determined in 66 forensic samples // Forensic Toxicol. -2016. - № 34. - Р. 227-234.

8. Baumann M.H., Partilla J.S., Lehner K.R. et al. Powerful cocaine-like actions of 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV), a principal constituent of psychoactive 'bath salts' products // Neuropsychopharmacology. - 2013. - № 38. - Р. 552-562.

основным побочным эффектам, связанных с данным типом веществ, можно отнести: тахикардию, повышение АД до кризовых цифр, ажитацию, тревогу, различные по структуре галлюцинаторные нарушения, гипертермию, метаболический ацидоз и респираторный алкалоз, а также развитие отека головного мозга и легких, что зачастую является причиной летальных исходов.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Финансирование: исследование не имело финансовой поддержки.

References:

1. Asadullin A.R., Ahmetova Je.A., Nenast'eva A.Ju. Kat-inony. Novaja real'nost' // Narkologija. - 2017. - № 1 (181). - S. 87-92.

2. Asadullin A.R., Galeeva E.H., Borisova L.S., Ahmetova Je.A., Nikolaev I.V. Sistematizacija sinteticheskih «dizajnerskih» narkoticheskih sredstv i novyh poten-cial'no opasnyh psihoaktivnyh veshhestv // Narkologi-ja. - 2017. - № 3. - S. 94-100.

3. Golovko A.I., Bonitenko E.Ju. Terminologicheskie i biologicheskie paradoksy fenomena «dizajnerskie narkotiki» // Narkologija. - 2015. - № 1. - S. 69-83.

4. Mendelevich V.D. Psihoticheskie rasstrojstva v rezul'tate upotreblenija narkotikov: sovremennoe sostojanie problemy // Narkologija. - 2014. - № 7. -S. 93-100.

5. Mryhin, V.V., Ancyborov, A.V. Dizajnerskie narkotiki: kratkaja istorija, popytka sistematizacii na primere «spajsov» i «solej» (obzor) // Interaktivnaja nauka. - 2017. - № 11. - S. 36-39.

9. Beck O., Franzen L., Backberg M. et al. Toxicity evaluation of a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP): results from intoxication cases within the STRIDA project // Clin. Toxicol. - 2016. - Vol. 54. - P. 568-575.

10. Byrska B., Zuba D., Stanaszek R. Changes on the novel psychoactive substances (NPS) market in 2015 in response to the amendment to the Act on Counteracting Drug Addiction (Polish). XXXIII Conference of Forensic Toxicologists, Poznan , Poland, 11-13 May 2016, Abstract Book. - P. 33-34

11. Gatch M.B., Dolan S.B., Forster M.J. Comparative behavioral pharmacology of three pyrrolidine-containing synthetic cathinone derivatives // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2015. - № 354. - P. 103-110.

12. Gatch M.B., Taylor C.M., Forster M.J. Locomotor stimulant and discriminative stimulus effects of 'bath

salt' cathinones // Behav. Pharmacol. - 2013. - № 24.

- p. 437-447.

13. Glennon R.A., Young R. Neurobiology of 3,4-methylenedioxypyrovalerone (MDPV) and a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP) // Brain Res. Bull.

- 2016. - № 126. - P. 111-126.

14. Gregg R.A., Hicks C., Nayak S.U. et al. Synthetic cathinone MDPV downregulates glutamate transporter subtype I (GLT-1) and produces rewarding and loco-motor-activating effects that are reduced by a GLT-1 activator // Neuropharmacology. - 2016. - № 108. -P. 111-119.

15. Ellefsen K.N., Concheiro M., Huestis M.A. Synthetic cathinone pharmacokinetics, analytical methods, and toxicological findings from human performance and postmortem cases // Drug Metab. Rev. - 2016. - № 48. - P. 237-265.

16. Ellefsen K.N., Wolhfarth A., Swortwood M.J. et al. 4-Methoxy-a-PVP: in silico prediction, metabolic stability, and metabolite identification by human hepatocyte incubation and high-resolution mass spectrometry // Forensic Toxicol. - 2016. - № 34. - P. 61-75.

17. EMCDDA (2014) EMCDDA—Europol joint report on a new psychoactive substance: MDPV (3,4-methylenedioxypyrovalerone).

18. Eshleman A.J., Wolfrum K.M., Reed J.F. et al. Structure-activity relationships of substituted cathi-nones, with transporter binding, uptake and release // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 2017. - № 360. - P. 3347.

19. Fujita Y., Koeda A., Fujino Y. et al. Clinical and toxi-cological findings of acute intoxication with synthetic cannabinoids and cathinones // Acute Med. Surg. -2016. - № 3. - P. 230-236.

20. Grapp M., Sauer C., Vidal C., Muller D. GC-MS analysis of the designer drug a-pyrrolidinovalerophenone and its metabolites in urine and blood in an acute poisoning case // Forensic Sci. Int. - 2016. - № 259. - P. 14-19.

21. Kolanos R., Sakloth F., Jain A.D. et al. Structural modification of the designer stimulant a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP) influences potency at dopamine transporters // ACS Chem. Neurosci. -2015. - № 6. - P. 1726-1731.

22. Liveri K., Constantinou M.A., Afxentiou M., Kanari P. A fatal intoxication related to MDPV and pentedrone combined with antipsychotic and antidepres-sant substances in Cyprus // Forensic Sci. Int. - 2016.

- № 265. - P. 160-165.

23. Matsuta S., Shima N., Kamata H. et al. Metabolism of the designer drug a-pyrrolidinobutiophenone (a-PBP) in humans: identification and quantification of the phase I metabolites in urine // Forensic Sci. Int. -2015. - № 249. - P. 181-188.

24. Majchrzak M., Rojkiewicz M., Celinski M. et al. Identification and characterization of new designer drug 4-

fluoro-PV9 and a-PHP in the seized materials // Forensic Toxicol. - 2016. - № 34. - P. 115-124.

25. Marusich J., Antonazzo K.R., Wiley J.L. et al. Pharmacology of novel synthetic stimulants structurally related to the ''bath salts'' constituent 3,4- methylenedi-oxypyrovalerone (MDPV) // Neuropharmacology. -2014. - № 87. - P. 206-213.

26. McFarland K., Lapish C.C., Kalivas P.W. Prefrontal glutamate release into the core of the nucleus accumbens mediates cocaine-induced reinstatement of drug-seeking behavior // J Neurosci. - 2003. - № 23. - P. 3531-3537.

27. Naylor J.E., Freeman K.B., Blough B.E. et al. Discriminative-stimulus effects of second generation synthetic cathinones in methamphetamine-trained rats // Drug Alcohol Depend. - 2015. - № 149. - P. 280284.

28. Negreira N., Erratico C., Kosjek T. et al. In vitro phase I and phase II metabolism of a-pyrrolidinovalerophenone (a-PVP), methylenedioxy-pyrovalerone (MDPV) and methedrone by human liver microsomes and human liver cytosol // Anal Bioanal Chem. - 2015. - № 407. - P. 5803-5816.

29. Paillet-Loilier M., Cesbron A., Le Boisselier R. et al. Emerging drugs of abuse: current perspectives on substituted cathinones // Subst. Abuse Rehabil. - 2014. -№ 5. - P. 37-52.

30. Paul M., Bleicher S., Guber S. et al. Identification of phase I and II metabolites of the new designer drug a-pyrrolidinohexanophenone (a-PHP) in human urine by liquid chromatography quadrupole time-of-fight mass spectrometry // J. Mass. Spectrom. - 2015. - № 50. -P. 1305-1317.

31. F.T., Meyer M.R., Fritschi G., Maurer H.H. Studies on the metabolism and toxicological detection of the new designer drug 4' -methyl-a-pyrrolidinobutyrophenone (MPBP) in rat urine using gas chromatography-mass spectrometry // J. Chroma-togr B. - 2005. - № 824. - P. 81-91.

32. Simmler L.D., Buser T.A., Donzelli M. et al. Pharmacological characterization of designer cathinones in vitro // Br. J. Pharmacol. - 2013. - № 168. - P. 458470.

33. Shima N., Katagi M., Kamata H. et al. Metabolism of the newly encountered designer drug a-pyrrolidinovalerophenone in humans: identifications and quantitation of urinary metabolites // Forensic Toxicol. - 2014. - № 32. - P. 59-67.

34. Smith D.A., Negus S.S., Poklis J.L. et al. (2016) Cocaine-like discriminative stimulus effects of alpha-pyrrolidinovalerophenone, methcathinone and their 3,4-methylenedioxy or 4-methyl analogs in rhesus monkey. Addict Biol. doi:10.1111/adb.12399

35. Springer D., Peters F.T., Fritschi G., Maurer H.H. Metabolism and toxicological detection of the new designer drug 4'-methyl-a-pyrrolidinopropiophenone in

i Надоели баннеры? Вы всегда можете отключить рекламу.