CC BY
205
-агонисты в лечении бронхиальной астмы
в2-агонисты в лечении бронхиальной астмы
^ А.И. Синопальников, А.В. Воробьев
Государственный институт усовершенствования врачей МО РФ, г. Москва
История использования адреномиме-тиков в лечении бронхиальной астмы (БА) насчитывает по меньшей мере пять тысячелетий. “Ма хуан”, “желтая река”, “мормонский чай” — это лишь часть названий составов, содержавших непрямой неселективный адреномиметик эфедрин. Экстракт эфедры китайской (Ephedra sinica) применялся китайскими лекарями с третьего тысячелетия до нашей эры [1]. Многогранное действие экстракта эфедры, обусловливаемое сочетанием двух основных активных ингредиентов — эфедрина и псевдоэфедрина, определило основные показания для применения препарата: простуда, аллергические реакции (например, сенная лихорадка) и БА.
Современная история клинического применения адреномиметиков берет свое начало с 1900 г., когда из ткани надпочечников была выделена субстанция, получившая название “адреналин”. Искусственный аналог адреналина — эпинефрин — был успешно синтезирован в 1904 г. Выраженное бронхорасширяющее действие адреналина способствовало быстрому росту его популярности в лечении бронхообструктивных заболеваний, однако по мере получения данных о широком спектре нежелательных эффектов (НЭ), преимущественно со стороны сердечно-сосудистой системы, доверие к новому препарату вскоре пошло на убыль. Очевидной представлялась необходимость создания новых лекарственных средств со столь же выраженным бронхолитическим эффектом, но лишенных негативного влияния на систему кровообращения, т.е. характеризующихся селективностью действия.
Открытие R. Alqhuist [2] в 1948 г. а- и Р-адренорецепторов (АР) позволило сде-
лать первый шаг к синтезу селективных ад-реномиметиков. К сожалению, изопроте-ренол — первый синтезированный в1 2-ад-реномиметик — также не оправдал возлагавшихся на него надежд; регулярное применение препарата сопровождалось примерно такой же частотой НЭ со стороны сердечно-сосудистой системы, что и при приеме а,Р-адреномиметиков. Прорыв в разработке лекарственных средств с удовлетворительным профилем безопасности произошел после публикации в 1967 г. работ А. М. Lands et al. [3] о гетерогенности в-АР, что позволило продолжить работу в направлении поиска субстанций, избирательно действующих на Р2-АР.
Механизм действия Р2-агонистов
Совокупность эффектов, развивающихся при стимуляции Р2-ЛР, определяется локализацией последних в тканях организма. Бронхолитический эффект, являющийся основным для в2-агонистов, обусловлен активацией соответствующих рецепторов, располагающихся на поверхности гладкомышечных клеток бронхов и бронхиол. Максимальная плотность в2-АР наблюдается в стенках альвеол — там располагается более 90% всех в2-АР легких [4]. Значительное количество в2-АР находят на поверхности эпителия дыхательных путей и в эндотелии сосудов легких, мембранах лимфоцитов, эозинофилов, тучных клеток, полиморфноядерных лейкоцитов. Внелегочные эффекты в2-агонистов являются следствием сти-
Лечебное дело 2.20071 8
Обзоры
Р-адренорецептор
\ С-протеин
Аденилатциклаза С-протеин \ Вт агонист
Большой калиевый канал, КСа
АТФ
цАМФ
Активация протеинкиназы А
и Гидролиз
'11' фосфоинозитида
Ма+/Са++ в клетке "Ц Ма+/К+ АТФ
и
Киназы легких цепей миозина
Рис. 1. Механизмы бронхолитического действия Р_-агонистов ([5], с изменениями).
муляции Р2-АР, располагающихся в миокарде и эндотелии внелегочных сосудов.
Важно отметить, что плотность Р2-АР в тканях организма снижается с возрастом: это объясняет относительно невысокую чувствительность к Р2-агонистам у части пациентов пожилого и старческого возрастов.
Бронходилатация вследствие активации Р2-АР изучена достаточно хорошо (рис. 1).
Стимуляция Р-АР обусловливает активацию аденилатциклазы, образующей комплекс с О-протеином, под воздействием которого повышается содержание внутриклеточного цАМФ. Это приводит к активации специфической киназы (протеинкина-зы А), которая фосфорилирует некоторые внутриклеточные белки, в результате происходит снижение внутриклеточной концентрации кальция (активное его “перекачивание” из клетки во внеклеточное пространство), тормозится гидролиз фосфоинозитида, ингибируются киназы легких цепей миозина и, наконец, “открываются” большие кальцийактивируемые калиевые
Лечебное дело 2.2007-------------------
каналы, обусловливающие реполяризацию (расслабление) гладкомышечных клеток и секвестрацию кальция во внеклеточное депо. Р2-агонисты могут также связываться с калиевыми каналами и непосредственно вызывать релаксацию гладкомышечных клеток независимо от повышения внутриклеточной концентрации цАМФ.
Особенности действия различных Р2-агонистов определяются различиями их молекулярного строения. За селективность действия ответственна структура ациклической части молекулы препарата, тогда как продолжительность действия зависит от строения ее ароматической части (рис. 2). Степень селективности действия всех Р2-агонистов является дозозависимой: если доза значительно превышает среднетерапевтическую, молекулы препарата способны связываться с другими типами АР.
Скорость развития бронходилатации, равно как и продолжительность действия Р2-агониста, зависит от степени липофиль-ности молекулы препарата: по мере ее уве-
-агонисты в лечении бронхиальной астмы
сн.
Сальбутамол: короткая боковая цепь НО СН2 рц
в
Формотерол: боковая цепь средней длины
СНСН2ЫНСНСН2СН2СН2СН2—О — СН2СН2СН2СН2
сн3
Сальметерол: длинная боковая цепь Рис. 2. Химическая структура Р2-агонистов.
личения скорость развития эффекта падает, а продолжительность действия возрастает. Именно высокой гидрофильностью объясняется быстрый, но краткосрочный эффект Р2-агонистов короткого действия (КД) — сальбутамола, тербуталина. Напротив, молекула Р2-агониста длительного действия (ДД) сальметерола имеет длинную боковую алифатическую цепочку, определяющую липофильность препарата — фиксируясь на мембране миоцита, ациклический участок действует как своеобразный якорь, удерживая молекулу на поверхности клетки, и тем самым способствует многократной стимуляции Р2-АР эффекторных клеток.
Особняком в ряду Р2-агонистов расположился формотерол: уникальное сочетание гидро- и липофильности его молекул обусловливает высокую скорость развития и большую длительность эффекта. Оказываясь в околоклеточном пространстве, часть молекул препарата немедленно связывается с Р2-АР, вызывая бронходилатацию, а другая часть депонируется в мембранных структурах и затем постепенно высвобождается, обеспечивая продолжительное действие.
Равные дозы Р2-агонистов оказывают эффект неодинаковой выраженности, что объясняется различной степенью агонизма (полноты взаимодействия препарата с рецептором). Максимальная стимуляция
Р2-АР обеспечивает наибольшую выраженность бронхолитического эффекта, однако при этом требуется более длительный промежуток времени для восстановления исходной чувствительности рецепторов.
В результате частой повторной стимуляции Р2-АР частично, а затем и полностью утрачивают способность воспринимать агонистические воздействия и опосредовать миорелаксацию; подобный феномен потери АР-чувствительности называется десенситизацией. Наиболее вероятной причиной десенситизации является истощение свободного внутриклеточного АТФ. Впрочем, при приеме современных Р2-аго-нистов в рекомендуемом диапазоне доз выраженность десенситизации оценивается как незначительная.
Говоря о связи строения молекулы препарата с производимым эффектом, нельзя не упомянуть и о стереоизомерии Р2-аго-нистов. Как известно, любое вещество, имеющее асимметричное строение молекулы, состоит из смеси энантиомеров (молекул, являющихся зеркальным отображением друг друга) — правовращающих (Б-) и левовращающих (Я-) оптических изомеров. Из оптических изомеров Р2-агонистов первыми были изучены свойства Я- и Б-изомеров сальбутамола. Для Б-изомера было продемонстрировано наличие ряда НЭ: усугубления гиперреактивности дыха-
Обзоры
Г~Ут
агонисты
X
Гистамин, лейкотриен Б4
Ацетилхолин
Миоцит
Р2-агонисты |
Рис. 3. Бронхолитический и небронхолитические эффекты Р2-агонистов ([5], с изменениями).
тельных путей, накопления свободных ионов кальция в миоцитах бронхов, способности активировать М-холинорецепто-ры и др., тогда как Я-изомер перечисленными свойствами не обладал [6]. В 2004 г. на фармацевтическом рынке появился первый Р2-агонист, содержащий только левовращающий изомер сальбутамола — ле-вальбутерол. Препарат характеризуется увеличенной продолжительностью действия (около 8 ч) и большей активностью по сравнению с обычным сальбутамолом [7]. В 2007 г. стал коммерчески доступным препарат, содержащий преимущественно левовращающий изомер формотерола — ар-формотерол. Арформотерол выпускается в форме раствора для небулизации и должен храниться в холодильнике, что ограничивает область его клинического применения.
В результате воздействия на Р2-АР клеток, локализующихся в различных отделах респираторной системы, реализуются до-
Лечебное дело 2.2007------------------
полнительные эффекты Р2-агонистов, которые объясняют возможность их профи -лактического использования. В числе этих эффектов угнетение высвобождения медиаторов из клеток воспаления, уменьшение проницаемости капилляров (предотвращение развития отека слизистой оболочки бронхов), угнетение холинерги-ческой передачи (уменьшение холинерги-ческой рефлекторной бронхоконстрик-ции), изменение продукции слизи подсли-зистыми железами и, следовательно, оптимизация мукоцилиарного клиренса (рис. 3).
Классификация Р2-агонистов
Наиболее важным с клинической точки зрения является деление Р2-агонистов в зависимости от длительности их эффекта: на препараты короткого и длительного действия.
К Р2-агонистам КД относят изоэтарин, метапротеренол, тербуталин, битолтерол,
-агонисты в лечении бронхиальной астмы
пирбутерол, фенотерол и сальбутамол (аль-бутерол). Из перечисленного наиболее распространены сальбутамол (альбутерол) и тербуталин. Молекулярная структура Р2-агонистов КД определяет высокую гид-рофильность этих препаратов, что объясняет быстрое начало действия при продолжительности 4—6 ч. Фенотерол по сравнению с сальбутамолом обладает более выраженным агонизмом в отношении Р2-АР и меньшей селективностью действия [8].
Быстрое развитие релаксации гладкой мускулатуры бронхов после ингаляции Р2-агонистов КД определяет их место в современной терапии бронхообструктивных заболеваний, в том числе и БА, как средств для ситуационного приема (“по требованию”).
Помимо ингаляционных форм Р2-агони-сты КД доступны и в пероральных формах (таблетки, сироп). В прошлом Р2-агонисты для приема внутрь использовались чаще: простота применения и более продолжительное время действия (особенно при назначении таблеток с медленным высвобождением) позволяло обеспечить более удобный режим дозирования и надежную брон-ходилатацию, в том числе в ночные и предутренние часы. Однако с появлением ингаляционных Р2-агонистов ДД значение Р2-агонистов для приема внутрь существенно уменьшилось. В настоящее время перо-ральные Р2-агонисты используются, как правило, лишь в качестве дополнения к основной терапии и в особых ситуациях — так, раствор сальбутамола в небольших концентрациях входит в состав некоторых отхаркивающих средств, а кленбутерол (в виде сиропа) востребован в педиатрической практике.
Малая продолжительность действия Р2-агонистов КД, ведущая к необходимости частого их применения (что сопряжено с риском передозировки и десенситизации Р2-АР), явилась стимулом для разработки
Р2-агонистов ДД, обладающих большей продолжительностью действия и удобным режимом дозирования. Сальметерол и формотерол обеспечивают устойчивый бронходилатационный эффект на протяжении по меньшей мере 12 ч, что позволяет использовать их всего 2 раза в сутки.
Структурные различия определяют особенности действия препаратов: бронхоли-тический эффект формотерола развивается через 3—5 мин после ингаляции, а сальмете-рола — через 15—20 мин. Препараты различаются и по степени агонизма к Р2-АР: фор-мотерол является полным Р2-агонистом, а сальметерол — частичным [9]. Проведенные исследования зависимости “доза—эффект” выявили отчетливый дозозависимый эффект у формотерола, тогда как бронхолити-ческое действие сальметерола зависит от принятой дозы в минимальной степени [10].
Необходимо упомянуть о влиянии регулярного приема Р2-агонистов ДД на выраженность гиперреактивности бронхов. Так, в частности, на примере сальметерола было показано, что регулярный прием Р2-агони-ста ДД ведет к ослаблению бронхоконст-рикции в ответ на ингаляцию бронхопровокационного агента (бронхопротектив-ный эффект) [11].
НЭ и переносимость Р2-агонистов
НЭ, развивающиеся при приеме Р2-аго-нистов, являются следствием стимуляции Р-АР внелегочной локализации. Наиболее частыми НЭ служат головная боль и тремор. При передозировке препаратов могут наблюдаться также нарушения сердечного ритма, удлинение интервала РТ, стенокардия, гипергликемия, гипокалиемия и др. Вероятность развития данных НЭ напрямую зависит от дозы принятого препарата и его особенностей (например, степени агонизма к Р2-АР или различий в действии стереоизомеров).
В последние годы наблюдается тенденция к более осторожному использованию Р2-агонистов в лечении БА. Причиной этого стали данные о росте смертности и ухудшении контроля заболевания у пациентов, получавших Р2-агонисты КД или ДД на регулярной основе. Так, в ходе исследования “случай—контроль”, включавшего более 12000 больных БА, была установлена связь между регулярным применением Р2-агони-стов КД (главным образом, фенотерола) и ростом смертности от фатальных обострений заболевания; прием же Р2-агонистов в пероральной форме или в форме раствора для небулизации сопровождался повышением риска сердечно-сосудистой смертности [12]. Однако метаанализ исследований, включавших более 1700 пациентов с БА, не продемонстрировал роста числа летальных исходов или тяжелых обострений заболевания при приеме Р2-агонистов КД в форме дозированных аэрозольных ингаляторов (ДАИ); впрочем, имела место умеренная связь упомянутых событий с небулизацией Р2-агонистов [13].
Данные, свидетельствующие о повышенном риске смерти от БА и развития тяжелых приступов заболевания, в разное время были получены и в отношении Р2-агониста ДД сальметерола [14, 15]. Результаты исследования SMART (The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), дополнив уже имевшиеся данные, стали основанием для публикации в 2006 г. Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA, США) письма, в котором описывалась потенциальная опасность использования ингаляционных форм Р2-агонистов ДД больными БА. При этом производителям препаратов рекомендовалось сопровождать упаковки лекарственных средств соответствующим предостережением [16].
Справедливости ради следует сказать, что результаты указанных исследований
остаются предметом оживленной дискуссии: скептически настроенная часть научного сообщества справедливо критикует дизайн этих исследований за невозможность оценки влияния сопутствующей терапии ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) на частоту развития НЭ у пациентов, принимавших Р2-агонисты.
Обобщение имеющихся данных о безопасности применения Р2-агонистов при БА позволило выработать следующие рекомендации, направленные на снижение риска их НЭ:
• ингаляционные Р2-агонисты ДД не должны использоваться в базисной терапии БА в качестве монотерапии;
• добавление к схеме базисной терапии БА Р2-агониста ДД допускается лишь в случаях, если пациент уже получает ИГКС;
• в качестве мер, альтернативных добавлению Р2-агониста ДД, должны быть рассмотрены увеличение дозы ИГКС или назначение препаратов теофиллина с медленным высвобождением (или антагониста лейкотриеновых рецепторов);
• при назначении Р2-агонистов ДД пациенты должны быть проинформированы об имеющихся данных по безопасности использования этих лекарственных средств при БА;
• при выборе Р2-агониста для приема “по требованию” предпочтение следует отдавать сальбутамолу или тербуталину;
• к назначению фенотерола, особенно в виде раствора для небулизации, следует относиться с осторожностью.
Р2-агонисты при стабильном течении БА
Благодаря высокой скорости развития бронходилатации и относительной безопасности ингаляционные формы Р2-агони-стов КД (главным образом, сальбутамол и тербуталин) остаются препаратами выбора
'-агонистыв лечении бронхиальной астмы
для ситуационного приема (“по требова-
нию”). Представления относительно использования Р2-агонистов КД у больных БА практически не меняются на протяжении последних лет и сводятся к следующим положениям:
• ингаляционные Р2-агонисты КД не должны использоваться в качестве базисной терапии — малая продолжительность действия подразумевает их частый (до 4—6 раз в сутки) прием, что может привести к нарушению режима дозирования с развитием тахифилаксии (толерантности) и/или передозировки;
• увеличение потребности в применении ингаляционных Р2-агонистов КД “по требованию” служит основанием для пересмотра схемы базисной терапии;
• Р2-агонисты для перорального приема могут назначаться на регулярной основе лишь в особых ситуациях (например, невозможность корректного выполнения пациентом ингаляционного маневра или у детей), в иных случаях следует отдавать предпочтение ингаляционному бронхо-литику.
Преимущества использования ингаляционных Р2-агонистов ДД в рамках базисной (поддерживающей) терапии БА были продемонстрированы в большом числе исследований. У пациентов, получавших ИГКС в сочетании с ингаляционным Р2-агонистом ДД (сальметерол, формоте-рол), имели место более демонстративное улучшение показателей бронхиальной проходимости и увеличение числа дней, свободных от симптомов заболевания, сокращение частоты использования препаратов “по требованию” и снижение частоты обострений, требующих назначения системных глюкокортикостероидов, по сравнению с группой пациентов, получавших только ИГКС [17-19].
Обобщение результатов исследований
безопасности Р2-агонистов ДД (сальмете-рола и формотерола) и препаратов теофил-лина с медленным высвобождением у больных БА продемонстрировало меньшую частоту НЭ и сопоставимую или большую эффективность Р2-агонистов ДД [20].
При невозможности достижения полного (или практически полного) контроля БА на фоне монотерапии ИГКС присоединение Р2-агониста ДД характеризуется более выраженным улучшением спирометрических показателей, снижением потребности в бронхолитиках “по требованию”, регрессом дневных и ночных симптомов, уменьшением частоты обострений, требующих назначения системных глюкокортикостероидов, чем назначение антилейкотриено-вого препарата [21].
Все вышеизложенное позволяет рекомендовать ингаляционные Р2-агонисты ДД в качестве предпочтительного “дополнения” к базисной терапии БА при недостаточной эффективности монотерапии ИГКС в малых дозах (<500 мкг/сут в пересчете на беклометазона дипропионат) [22].
Р2-агонисты при обострении БА
Обострение БА характеризуется усилением выраженности всех проявлений воспалительного процесса, лежащего в основе заболевания (в том числе активности эози-нофилов и нейтрофилов, продукции медиаторов воспаления, отека слизистой оболочки дыхательных путей), но прежде всего бронхиальной обструкции и гиперреактивности бронхов.
Быстрое начало эффекта и малая продолжительность действия, позволяющая оперативно корректировать дозу препарата в зависимости от состояния больного, делают Р2-агонисты КД препаратами выбора для восстановления бронхиальной проходимости при обострении БА. При легком и среднетяжелом обострениях заболевания рекомендуется многократное применение
по сравнительной оценке эффективности и
Лечебное дело 2.2007
Р2-агонистов КД в течение первого часа терапии (по 2-4 ингаляции каждые 20 мин); в последующем кратность приема препарата снижают до 2-5 доз каждые 2-3 ч в зависимости от состояния пациента.
Безусловно важным является выбор средства доставки ингаляционного Р2-аго-ниста. При обострениях БА легкой и средней степеней тяжести оптимально применение ДАИ со спейсером, а при тяжелых обострениях целесообразно проведение небулайзерной терапии. Очевидно, что использование бронхолитиков должно производиться на фоне адекватной противовоспалительной терапии.
Сочетание быстрого развития и большой продолжительности эффекта формотерола позволяют использовать при обострении БА и это лекарственное средство [22]. Имеются исследования, доказывающие преимущества использования формотерола “по требованию” по сравнению Р2-агонис-тами КД [23].
Длительное течение БА нередко приводит к перераспределению легочных объемов с нарушением вентиляционно-перфу-зионных отношений. При обострении БА эти нарушения усугубляются, и у таких пациентов в ответ на ингаляцию Р2-агониста может наблюдаться транзиторное падение парциального давления кислорода в артериальной крови. Транзиторная гипоксемия после ингаляции Р2-агониста объясняется быстрым перераспределением кровотока в легких в сочетании с вовлечением в газообмен прежде невентилируемых или мало-вентилируемых областей легочной паренхимы. Несмотря на то, что для сальметеро-ла и формотерола подобный НЭ не был продемонстрирован, полагают, что у пациентов с гипоксемией (насыщение гемоглобина кислородом <90%) прием Р2-агонис-тов как КД, так и ДД должен производиться с осторожностью.
Выбор устройства доставки в2-агонистов
Выбор устройства доставки Р2-агониста играет значительную роль в оптимизации бронхолитической терапии при БА. В настоящее время для ингаляции Р2-агонистов используются устройства трех типов: небу-лайзеры, ДАИ и дозированные порошковые ингаляторы (ДПИ).
Как было упомянуто выше, небулизация раствора Р2-агониста КД оправдана лишь при тяжелом обострении заболевания и/или невозможности использования дозированных ингаляторов. В прочих случаях применение дозированных ингаляторов предпочтительнее, поскольку при сопоставимой эффективности оно сопровождается меньшим числом НЭ.
При отсутствии объективных причин, ограничивающих использование дозированного ингалятора, и при условии адекватного обучения пациента все современные модели ДАИ и ДПИ обеспечивают эффективную доставку лекарственных средств в дыхательные пути [24]. Тем не менее различия в устройстве ДАИ и ДПИ определяют их сильные и слабые стороны.
К преимуществам ДАИ относят меньшую стоимость, портативность, точность дозировки и хорошую воспроизводимость дозы. Основным недостатком, ограничивающим распространение ДАИ, является необходимость точной координации вдоха и активации ингалятора. Ошибки ингаляционного маневра при использовании ДАИ могут привести к уменьшению доставляемой в дыхательные пути дозы лекарственного средства, нарушению режима дозирования препарата и, как следствие, к потере контроля БА. К сожалению, значительное количество пациентов, принимающих бронхолитики в форме ДАИ, не умеют ими правильно пользоваться - по данным различных исследований ошибки при ингаляции допускают 21-59% пациентов [24], что
-агонисты в лечении бронхиальной астмы
подчеркивает важность обучения пациента для обеспечения эффективности проводимого лечения. В настоящее время все зарегистрированные в нашей стране ингаляционные Р2-агонисты доступны в виде ДАИ.
Для оптимизации доставки рекомендуется использовать ДАИ в сочетании с резерву-арной камерой (спейсером) - устройством, позволяющим улучшить распределение препарата в легких и упростить технику ингаляции. Необходимость иметь с собой дополнительное устройство ограничивает использование пациентами спейсера в поездках. Различного рода адаптеры (лицевая маска, адаптер для интубированных пациентов) делают возможным использование ДАИ у особых категорий пациентов.
Основным преимуществом ДПИ перед ДАИ является отсутствие необходимости координировать вдох и активацию ингалятора: препарат высвобождается лишь при вдохе достаточной силы. Следует заметить, что при нарушении ингаляционного маневра (выдох в ингалятор вместо вдоха из него, преждевременно завершенный вдох и др.) доза препарата может доставляться не полностью или не доставляться вовсе. Очевидно, что, как и в случае с ДАИ, назначению ДПИ должно предшествовать обучение пациента.
В настоящее время доступны два типа ДПИ: однодозовые и многодозовые. Мно-годозовые ДПИ содержат запас препарата на продолжительное время (как правило, на месяц) и часто оснащены счетчиком оставшихся доз. Однодозовые ДПИ не содержат препарата, а капсула с лекарственным средством помещается в устройство непосредственно перед ингаляцией, что позволяет с максимальной точностью контролировать соблюдение режима дозирования. Из Р2-агонистов КД в виде многодозового ДПИ в нашей стране доступен сальбута-мол, а из Р2-агонистов ДД - сальметерол и формотерол. Помимо этого, формотерол
на российском рынке присутствует в форме однодозового ДПИ (Форадил Аэролайзер).
Перспективы применения Р2-агонистов при БА
В настоящее время фармацевтической компанией Novartis проводятся заключительные этапы клинических исследований по оценке эффективности и безопасности нового Р2-агониста ДД индакатерола. Этот препарат характеризуется весьма продолжительным бронхолитическим эффектом (около 24 ч) и хорошей переносимостью [25].
Заключительные этапы исследований (в рамках программы “Beyond Advair”) проходит и сходное по характеристикам лекарственное средство, созданное компаниями GlaxoSmithKline и Theravance [26].
Таким образом, Р2-агонисты, обладающие превосходными бронхолитическим и бронхопротективным эффектами в сочетании с удовлетворительным профилем безопасности, сохраняют ведущую роль в комбинированной терапии БА. Появление Р2-агонистов с улучшенными фармакологическими характеристиками, а также новых устройств доставки, вероятнее всего, еще более упрочит положение этого класса препаратов в лечении БА.
Список литературы
1. http://www.botgard.ucla.edu
2. Black J.W. Ahlquist and the development of beta-adrenoceptor antagonists // Postgrad. Med. J. 1976. V. 52. Suppl. 4. P. 11-13.
3. Lands A.M., Arnold A., McAuliff J.P. et al. Differentiation of receptor systems activated by sympathomimetic amines // Nature. 1967. V. 214. P. 597-598.
4. Bertram J.F., Goldie R.G., Papadimitriou J.M. et al. Correlations between pharmacological responses and structure of human lung parenchyma strips // Br. J. Pharmacol. 1983. V. 80. P. 107-114.
5. Barnes P. Р-Agonists, anticholinergics, and other nonsteroid drugs // Comprehensive Respiratory
----------------------Лечебное дело 2.2007
Medicine / Ed. by Spiro S.G., JettJ.R., Albert R.K. L., 2001. P. 34.1-34.10.
6. Johansson F., Rydberg I., Aberg G. et al. Effects of albuterol enantiomers on in vitro bronchial reactivity // Clin. Rev. Allergy Immunol. 1996. V. 14. P. 57-64.
7. Dhand R., Goode M., Reid R. et al. Preferential pulmonary retention of (S)-albuterol after inhalation of racemic albuterol // Amer. J. Respir. Crit. Care Med. 1999. V. 160. P. 1136-1141.
8. Mugge A., Posselt D., Reimer U. et al. Effects of the P2-adrenoceptor agonists, fenoterol and
salbutamol, on force of contraction in isolated human ventricular myocardium // Klin. Wochenschr. 1985. V. 63. P. 26-31.
9. Naline E., Zhang Y., Qian Y. et al. Relaxant effects and durations of action of formoterol and salmeterol on the isolated human bronchus // Eur. Respir. J. 1994. V. 7. P. 914-920.
10. Cazzola M., Matera M.G., Santangelo G. et al. Salmeterol and formoterol in partially reversible severe chronic obstructive pulmonary disease: a dose-response study // Respir. Med. 1995. V. 89. P. 357-362.
11. Cheung D., Timmers M., Zwinderman A.H. Long-term effects of a long-acting beta2-adre-noceptor agonist, salmeterol, on airway hyperresponsiveness in patients with mild asthma // N. Engl. J. Med. 1992. V. 327. P. 1198-1203.
12. Spitzer W.O., Suissa S., Ernst P. et al. The use of beta-agonists and the risk of death and near death from asthma // N. Engl. J. Med. 1992. V. 326. P. 501-506.
13. Mullen M., Mullen B., Carey M. The association between beta-agonist use and death from asthma. A meta-analytic integration of case-control studies // JAMA. 1993. V. 270. P. 1842-1845.
14. Castle W., Fuller R., Hall J. et al. Serevent nationwide surveillance study: comparison of salmeterol with salbutamol in asthmatic patients who require regular bronchodilator treatment // Br. Med. J. 1993. V. 306. P. 1034-1037.
15. Nelson H.S., Weiss S.T, Bleecker E.R. et al. The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial: a comparison of usual pharmacotherapy for asthma or usual pharmacotherapy plus salme-terol // Chest. 2006. V. 129. P. 15-26.
16. http://www.fda.gov
17. Chroinin M.N., Greenstone I.R., Ducharme F.M. Addition of inhaled long-acting
beta2-agonists to inhaled steroids as first line therapy for persistent asthma in steroid-naive adults // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2004. Issue 4. Art. № CD005307.
18. Greenstone I.R., Chroinin M.N., Masse V. et al. Combination of inhaled long-acting beta2-ago-nists and inhaled steroids versus higher dose of inhaled steroids in children and adults with persistent asthma // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. Issue 4. Art. № CD005533.
19. Chroinin M.N., Greenstone I.R., Danish A. et al. Long-acting beta2-agonists versus placebo in addition to inhaled corticosteroids in children and adults with chronic asthma // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2005. Issue 4. Art. № CD005535.
20. Shah L., Wilson A.J., Gibson P.G. et al. Long-acting beta2-agonists versus theophylline for maintenance treatment of asthma // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003. Issue 3. Art. № CD001281.
21. Ducharme F.M., Lasserson TJ., Cates C.J. Long-acting beta2-agonists versus anti-leukotrienes as add-on therapy to inhaled corticosteroids for chronic asthma // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006. Issue 4. Art. № CD003137.
22. GINA Workshop Report: Global Strategy for Asthma Management and Prevention (Updated 2006) // http://www.ginaasthma.org
23. Rubinfeld A.R., Scicchitano R., Hunt A. et al. Formoterol Turbuhaler as reliever medication in patients with acute asthma // Eur. Respir. J. 2006. V. 27. P. 735-741.
24. Ram F.S., Brocklebank D.M., White J. et al. Pressurized metered dose inhalers versus all other hand-held inhaler devices to deliver beta-2 agonist bronchodilators for non-acute asthma // Cochrane Database of Systematic Reviews. 2002. Issue 2. Art. № CD002158.
25. New data show that Novartis’ indacaterol provides 24-hour efficacy with single dose in patients with asthma and COPD. Media release of September 19, 2005 // http://www.novartis.com
26. http://www.theravance.com/programs/ asthma_copd.php
