CC BY
52
ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКА Р63 В АДЕНОКАРЦИНОМАХ ЛЕГКИХ КАК ФАКТОР НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ПРОГНОЗА
© М.М. Бяхова1'2, А.А. Глазков1, И.Ю. Виноградов3'4, Г.А. Франк2
ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт
им. М.Ф. Владимирского Минздрава России, Москва, Россия (1) ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия (2) ГБУ РО Областной клинический онкологический диспансер, Рязань, Россия (3) ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова Минздрава России, Рязань, Россия (4)
Цель. Исследовать спектр клеточных молекулярно-биологических маркеров и выявить среди них те, которые могут быть использованы в качестве факторов прогноза клинического течения аденокарциномы легкого. Материалы и методы. В настоящей работе был использован архивный материал 129 пациентов с подтвержденным диагнозом аденокарциномы легкого. В работе применены гистологический, иммуногистохимический, мо-лекулярно-генетический и статистический методы. Результаты. В 29 случаев (47,5%) аде-нокарцином легкого в разной пропорции клеток наблюдалась очаговая цитоплазматическая и/или ядерная экспрессия белка рбЗ. При экспрессии в клетках опухоли рбЗ безрецидивная выживаемость (БРВ) составила, в среднем, 25,7±5,1 месяца, в то время как у пациентов без экспрессии рбЗ БРВ - 26,1±2,8 месяца. Этот показатель не влиял на общую выживаемость пациентов, которая в среднем составила 33,6±2,7 месяца. Заключение. Была выявлена слабо выраженная тенденция к снижению безрецидивной выживаемости пациентов с рбЗ-позитивными АК легких. Выявление экспрессии рбЗ в аденокарциномах легкого может рассматриваться в качестве фактора неблагоприятного прогноза и риска более быстрого прогрессирования опухолевого процесса и требует дальнейшего изучения с увеличением статистической мощности исследования.
Ключевые слова: экспрессия; рбЗ; аденокарцинома легкого; рак легкого; ген TP63.
EXPRESSION OF P63 PROTEIN IN PULMONARY ADENOCARCINOMAS AS FACTOR OF POOR PROGNOSIS
M.M. Byakhova1'2' A.A. Glazkov1,1.Yu. Vinogradov3'4' G.A. Frank2
M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia (1)
Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia (2) Ryazan Regional Clinical Oncologic Dispensary, Ryazan, Russia (3) Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia (4)
Aim. To study the spectrum of cellular molecular-biological markers and identify those of them that can be used as prognostic factors for the clinical course of pulmonary adenocarcinoma. Material and Methods. In the given work archive material of 129 patients with confirmed diagnosis of pulmonary adenocarcinoma was used. In the work, histological, immunohistochemical, molecular-genetic and statistical methods were used. Results. In 29 cases (47.5%) of pulmonary adenocarcinoma, focal cytoplasmic and/or nuclear expression of p63 protein was observed in different proportions of cells. With expression of p63 in tumor cells, relapse-free survival was on aver_И 9
age 25.7±5.1 months, while in patients with no expression of p63 it was 26.1±2.8 months. This parameter did not influence the overall survival of patients which was on average 33.6±2.7 months. Conclusion. A weak tendency to reduction of relapse-free survival of patients with p63-positive pulmonary carcinoma of lungs was revealed. Identification of p63 in pulmonary adeno-carcinoma may be regarded as a factor of unfavorable prognosis and of risk of faster tumor progression, which requires further study to increase the statistical value of research.
Keywords: expression; p63; pulmonary adenocarcinoma; pulmonary cancer; TP63 gene.
Рак легких (РЛ) - гетерогенная группа злокачественных новообразований легких, которую можно разделить на 2 основные группы - мелкоклеточный рак легких (МКРЛ, менее 15%) и немелкоклеточный рак легкого (НМКРЛ). Самую обширную группу НМКРЛ составляют аденокарцино-мы (АК), на долю которых приходится 3040% всех случаев РЛ. В соответствии с классификацией ВОЗ (2015) группа АК включает опухоли различного строения и степени дифференцировки [1]. Данный подтип в большинстве случаев возникает у женщин, некурящих людей и чаще располагается в периферических отделах легких [2,3].
Морфологический диагноз АК легкого обычно ставится на основании гистологических препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином. Однако, в ряде случаев при постановке диагноза возникают определенные сложности. В подобных сложных случаях для уточнения диагноза необходимо иммуногистохимическое (ИГХ) исследование с использованием спектра специфических для разных типов ткани легкого маркеров (антител), а при подозрении на метастатическое происхождение образования - более широкий набор маркеров. Обычно для подтверждения диагноза большинства АК легкого можно использовать 3-х маркерную панель, которая характеризует иммунофенотип этого типа опухолей - цитокератин 7 (ЦК7), трансформирующий фактор роста ТТР-1, инапсин А. При дифференциальной диагностике плоскоклеточного рака легкого (ПКР) можно использовать такие маркеры, как ЦК5/6 (цитокератины, которые обычно интенсивно экспрессируют клетки плоского эпителия), рбЗ и ТТР-1 [4-6]. Однако,
иммунофенотип низкодифференцирован-ных вариантов АК и ПКР легкого часто характеризуется экспрессией не свойственных высокодифференцированным вариантам маркеров. Так, в некоторых низ-кодифференцированных ПКР легких можно обнаружить экспрессию TTF-1 (в 0,9% случаев), и, напротив, рбЗ иногда экспрессируют популяции клеток АК (по разным данным, в 1/3 случаев АК)[7-9]. Так, A. Warth, et al. (2012) показали, что в 12,1% случаев, верифицированных АК легкого, была выявлена экспрессия рбЗ [10]. Важно иметь в виду, что число рбЗ-позитивных клеток в АК существенно ниже, чем это характерно для ПКР (где почти 100% ядер опухолевых клеток экспрессируют этот маркер) и обычно имеет очаговое, а не диффузное распределение [10].
В норме экспрессия гена ТР63 выявляется в базальных и супрабазальных клетках плоского эпителия кожи, пищевода, матки, шейки матки, миндалин, мочевого пузыря, бронхов, молочной и предстательной желёз [11]. Этот ген играет важную роль в поддержании популяции полипо-тентных («стволовых») клеток в этих органах. Следует отметить, что точечные мутации в гене рбЗ идентифицируются редко, но достаточно часто в различных злокачественных опухолях, в том числе и в опухолях легкого, выявляют амплификацию гена и гиперэкспрессию протеина, который кодируется этим геном [12].
Цель - исследовать спектр клеточных молекулярно-биологических маркеров и выявить среди них те, которые могут быть использованы в качестве факторов прогноза клинического течения аденокарциномы легких.
Материалы и методы
В настоящей работе был использован архивный материал 129 пациентов с подтвержденным диагнозом АК легкого, которые были обследованы и лечились на базе ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Минздрава России с января 2014 г. по июль 2018 г. Использование биологического материала в научных целях было одобрено Локальным этическим комитетом.
Операции и диагностические биопсии произведены в торакальном отделении института. Диагноз ставился после гистологического исследования препаратов, окрашенных гематоксилином и эозином, а при необходимости - ИГХ исследования в соответствии с рекомендациями действующей классификации ВОЗ по РЛ [1].
ИГХ исследование проводили в соответствии со стандартным протоколом. Материал фиксировали в 10% забуференном формалине, срезы толщиной 4-5 мкм наносили на стекла с адгезивным покрытием, затем высушивали при 370С в течение ночи и еще 1 час при 60оС. Дальше срезы подвергались депарафинации и восстановлению антигенности в зависимости от протокола, рекомендованного для каждого конкретного антитела. ИГХ реакция проводилась на операционном материале в автоматическом режиме с использованием автостейнера Ventana (Италия), а в диагностических биопсиях при малом объеме материала - на серийных срезах ручным методом. Была использована панель антител: цитокератины (ЦК) широкого спектра (клон АЕ1/АЕЗ), ЦК высоких молекулярных весов (клон бета Е12) ЦК7, ЦК5/6, рбЗ, TTF-1, напсин A (Dako, Cell Marque, Ventana).
Для выявления мутаций в гене EGFR в ткани РЛ использовался метод полиме-разной цепной реакции в режиме реального времени с использованием набора реагентов Therascreen®EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen, Голландия) на оборудовании Rotor-Gene Q (Qiagen, Голландия) по протоколу производителя. ДНК выделялось из
ORIGINAL STUDY
парафиновых блоков с использованием набора Cobas DNA Sample Preparation Kit.
Категориальные переменные анализировали, используя процентные доли, непрерывные переменные выражали в виде средних значений и стандартных отклонений. Безрецидивную выживаемость анализировали по методу Каплана-Мейера; статистическую значимость различий выживаемости проверяли лог-ранговым критерием. Анализ факторов риска проводили с использованием одномерной регрессии Кокса. Различия считали статистически значимыми при p<0,05. Статистические анализы выполняли с помощью программного обеспечения SPSS версии 21.0 (IBM Corporation, США).
Из 129 пациентов с АК легких (93 операционные и 43 диагностические биопсии) было 67 мужчин (52%) и 62 женщины (48%). В возрасте от 40 до 70 лет - 87 пациентов (67,4%), старше 70 лет - 37 пациентов (28,7%), до 40 лет - 5 пациентов (3,9%).
В соответствии с классификацией TNM [13] пациенты с АК 1-й стадии составили 10,1% (13 человек), 2-й стадии -10,1% (13 человек), 3-й стадии - 17,8% (23 человека) и 4-й стадии - 10,8% (14 человек). У части пациентов стадия TNM отсутствовала. Сводные данные по анализируемой выборке представлены в таблице 1.
Результаты и их обсуждение
В 75 из 129 случаев АК диагностировалась на основание морфологического исследования. В остальных случаях потребовался дополнительный метод - ИГХ, который включал соответствующий локализации опухоли в легком набор органо- и клеточно-специфических маркеров. Обоснование ко-экспрессии в клетках опухоли СК7, TTF-1 и напсина А, и при отсутствии экспрессии СК5/6 и рбЗ определялась АК легкого. Однако, в ряде случаев наблюдалась экспрессия не характерных для данного подтипа РЛ маркеров (табл. 2). В 96,4% случаев (53 из 55) - в клетках АК наблюдалась экспрессия ЦК7, в 94,9% (50 из 55) - экспрессия TTF-1, в 94,7% (54 из 57) -напсин А, в 34,8% (8 из 23) - СК 5/6, в 47,5% (29 из 32) - рбЗ (табл. 2 и рис. 1).
Таблица 1
Клиническо-демографическая характеристика включенных в анализ пациентов с аденокарциномой легких
Показатели Число пациентов %
Пол
мужчины б7 52
женщины б2 4S
Возраст
до 40 лет 5 3,9
40-70 лет S7 б7,4
старше 70 лет 37 2S,7
Стадия АК легких
1 стадия 13 10,1
2 стадия 13 10,1
3 стадия 23 17,S
4 стадия 14 10,S
Таблица 2
Экспрессия иммуногистохимических маркеров в клетках аденокарциномы легкого
Маркеры Положительная экспрессия Отсутствие экспрессии
СК7 53 (96,4%) 2 (3,6%)
TTF-1 50 (90,9%) 5 (9,1%)
Напсин А 54 (94,7%) 3 (5,3%)
СК5/6 8 (34,8) 15 (65,2)
рбЗ 29 (47,5%) 32 (52,5%)
По предварительным данным, полученным в ходе исследования, прогностическое значение имеет экспрессия в клетках АК только одного маркера - рбЗ. И разница между группами по безрецидивной выживаемости (БРВ) составила 2,48±1,11 месяцев, р<0,026. Однако, при увеличении выборки пациентов и времени наблюдения за ними эта тенденция нивелировалась. Тем не менее цитоплазмати-ческую и/или ядерную экспрессию рбЗ в разной пропорции клеток АК мы наблюдали в 29 случаях (47,5%, рис. 1) и у этих пациентов наблюдалось более агрессивное течение заболевания. Так, у пациентов с АК при экспрессии в клетках опухоли рбЗ БРВ составляла в среднем 25,7±5,1 месяцев, в то время как у пациентов без экспрессии рбЗ БРВ составила 26,1±2,8 месяцев. Этот показатель не влиял на общую выживаемость пациентов и в среднем составил 33,6±2,7 месяцев.
В заключение необходимо отметить
следующее. Белок рбЗ кодируется геном ТР63, открытым в 1998 г. и представляющим семейство генов ТР53. Он расположен на хромосоме Зд27-29 и состоит из 15 экзонов. Белок, который кодирует этот ген, имеет высокую степень гомологии с белком р53 в участках трансактивационно-го, ДНК-связывающего и олигомеризаци-онного доменов, но отличается от него своим С-концевым фрагментом. В отличие от гена ТР53, который кодирует только один белок, хотя и с различными его модификациями, ген ТР63 кодирует сразу несколько белковых продуктов. Матрикс-ная РНК (мРНК) рбЗ может синтезироваться с двух промоторов (ТА и АК) и далее подвергаться 3-м альтернативным участкам сплайсинга (а, Ь и с), которые расположены в карбоксильной концевой области гена. В результате этого с участием гена ТР63 могут продуцироваться 6 изоформ белка рбЗ, как обладающих (ТА-формы), так и не обладающих (ДК-формы) транс-активирую-
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ORIGINAL STUDY
Д E
ч >•-. N - л - Ы
I ......ай»-л *■
Рис. 1. Ко-экспрессия ТТБ-1 и рбЗ в клетках аденокарцином легких (ИГХ реакция с антителами к ТТБ-1 и рбЗ, увеличение х125 -А, Б, В, Г, увеличение х250 - Д, Е): экспрессия ТТБ-1 в большинстве клеток (А, В, Д) при неравномерной и очаговой экспрессии рбЗ (Б, Г, Е)
щим доменом (рис. 2) [14,15]. Изоформа ТАрбЗ активирует ген р53, тем самым останавливая клеточный цикл и запуская апоптоз, а изоформа ДКрбЗ, напротив, активирует механизм клеточной пролиферации и ингибирует апоптоз [16,17]. Изофор-мы ТАрбЗ могут также активировать другие гены, содержащие близкие по структуре элементы. В частности, эта изоформа
опосредованно стимулирует транскрипцию генов белков Jagl и Jag2, которые представляют собой лиганды для рецепторов Notch, активация которых играет ключевую роль в выборе направления клеточной дифференцировки. Инактивация и/или утрата изоформы ТАрбЗ в опухолевых клетках увеличивает их метастатический и ин-вазивный потенциал [15,17].
Рис. 2. Схема гена ТР63 и его белков: А. Схема экзонов и соответствующие домены гена ТР63; Б. Изоформы белка рбЗ [14,11]
В ряде недавних исследований было показано, что ген рбЗ способствует трансформации стволовых клеток в направлении плоскоклеточной дифференцировки [14]. На экспериментальных моделях было продемонстрировано, что в эмбриогенезе экспрессия этого гена необходима для нормального морфогенеза эпидермиса, в т.ч. для образования зубов, волос, молочных желез, предстательной железы, потовых и слезных желез и других органов и систем [15]. При трансформации недифференцированных стволовых клеток в тканевые стволовые базальные клетки происходит формирование нормального эпителия. Во взрослом организме рбЗ играет важную роль в обеспечении поддержания популяции стволовых клеток в плоском и многослойном эпителии. В норме базальные, реснитчатые, бокаловидные, альвеолярные клетки также интенсивно экспрессируют рбЗ. При этом клетки, экспресси-рующие рбЗ, рассеянны и в терминальных бронхиолах. Экспрессия рбЗ наблюдается также в миоэпителиальных клетках, локализованных в подслизистом слое бронхиальных желез [12,16,17].
В нашем исследовании экспрессия рбЗ была выявлена в 47,5% случаях АК легкого, а данные различных авторов в отношении частоты экспрессии этого маркера различаются. Так, по данным P.P. Massion, et al. (2003) экспрессия рбЗ наблюда-
лась в 18% случаев (17 из 93) [18], по данным G. Pelosi, et al. (2002) - в 16% (15 из 95 случаев) [17], по данным F. Bir, et al. (2014) - в 25% [12], а по данным B.Y. Wang, et al. (2002) - уже в 60% случаев
[19]. Очевидно, что такие различия объясняются, скорее всего, разными подходами в системе оценки.
В нашем исследовании была выявлена слабо выраженная тенденция к снижению безрецидивной выживаемости пациентов с рбЗ-позитивными АК легких. Аналогичные данные получены и в ряде зарубежных исследований. Так, по данным M.L. Iacono, et al. (2011), экспрессия в опухолевых клетках изоформы N-терминального конца рбЗ достоверно ассоциировалась с выживаемостью пациентов с НПКРЛ, а при мультивариантном анализе было показано увеличение относительно риска неблагоприятного прогноза в 8,09 раз (при р=0,001). Авторы также отмечают, что выявление подобного типа белка в нормальной ткани легкого способствует ее злокачественной трансформации
[20]. В исследовании T. Narahashi, et al. (2006) показана корреляция между экспрессией рбЗ в цитоплазме опухолевых клеток и плохим прогнозом у пациентов с АК легкого, а разница в выживаемости между группой с цитоплазматической экс-прессий этого белка в опухоли и группой, где такая экспрессия отсутствовала, соста-
вила 2,16 против 4,64 [21]. В работе Е. Ко, й а1. (2013) показано, что рбЗ и ген КА88Б1А являются независимыми факторами возникновения рецидивов опухолевого роста после хирургического удаления рака легкого на 1-2 стадии и без поражения лимфатических узлов [22].
В исследовании М-СЬ. АиЬгу, ^ а1. (2015) экспрессия рбЗ в АК легкого коррелировала с амплификацией гена ТР63, они выявили также сложную перестройку в гене В3ОАЬКТ1, расположенный на 3 хромосоме (Зд26.1а) [23]. Однако, клиническое значение этой перестановки гена пока неясно - необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Амплификацию гена рбЗ и его экспрессию наблюдали также при дисплазии и в карциноме т^Ш легкого. Это позволило ав-
Заключение
Была выявлена слабо выраженная тенденция к снижению безрецидивной выживаемости пациентов с рбЗ-позитивными аденокарциномами легкого. Выявление экспрессии рбЗ в аденокарциномах легкого может рассматриваться в качестве фактора неблагоприятного прогноза и риска более быстрого прогрессирования опухолевого процесса и требует дальнейшего
Литература
1. Travis W.D., Brambilla E., Burke A.P., et al., editors. WHO Classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. 4th ed. Lyon: IARC; 2015.
2. Mountzios G., Dimopoulos M.A., Soria J.C., et al. Histopathologic and genetic alterations as predictors of response to treatment and survival in lung cancer: a review of published data // Critical Reviews Oncology/Hematology. 2010. Vol. 75, №2. P. 94-109. doi:10.1016/j.critrevonc.2009.10.002
ORIGINAL STUDY
торам высказать предположение, что ген рбЗ и его экспрессия в клетках эпителия легких играет существенную роль в механизмах канцерогенеза.
Аномалии в гене ЕОБЯ были выявлены у 25 пациентов (31%): у 15 пациентов - ёе119ех, у 10 пациентов - Ь858К Следует отметить, что основную группу пациентов с выявленными мутациями составили женщины (19 случаев).
Не было обнаружено зависимости между экспрессией рбЗ в клетках АК легкого и выявленными нарушениями в гене ЕОБЯ. Нарушения в гене рбЗ были выявлены как в группе позитивной по исследуемого белку, в которой имелось 5 пациентов с различными мутациями в гене (3 ёе119ех и 2Ь858Я), так и в группе пациентов без экспрессии рбЗ (табл. 3).
изучения с увеличением статистической мощности исследования.
Полагаем, что углубленный анализ историй заболевания пациентов с аденокарциномами легкого, увеличение объема выборки с анализом стадий заболевания на момент постановки диагноза, а также изучение экспрессии в них разных изоформ рбЗ, позволит в дальнейшем более достоверно судить о прогностическом значении этого фактора для течения заболевания.
3. Langer C.J., Besse B., Gualberto A., et al. The evolving role of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer // Journal of Clinical Oncology. 2010. Vol. 28, №36. P. 53115320. doi:10.1200/jc0.2010.28.8126
4. Sinna E.A., Ezzat N., Sherif G.M. Role of thyroid transcription factor-1 and P63 immunocytochemistry in cytologic typing of non-small cell lung carcinomas // Journal of the Egyptian National Cancer Institute. 2013. Vol. 25, №4. P. 209-218. doi:10.1016/j.jnci.
Таблица 3
Выявление мутаций EGFR у пациентов с экспрессий и отсутствием экспрессии р63
Положительная экспрессия рбЗ Отсутствие экспрессии рбЗ
Наличие мутации гене EGFR 5 4
Отсутствие мутации в гене EGFR 10 12
ORIGINAL STUDY
2013.05.005
5. Koh J., Go H., Kim M.Y., et al. A comprehensive immunohistochemistry algorithm for the histological subtyping of small biopsies obtained from non-small cell lung cancers // Histopathology. 2014. Vol. 65, №6. P. 868-878. doi:10.1111/his. 12507
6. Pelosi G., Rossi G., Bianchi F., et al. Immunohistochemistry by means of widely agreed-upon markers (cytokeratins 5/6 and 7, p63, thyroid transcription factor-1, and vimentin) on small biopsies of non-small cell lung cancer effectively parallels the corresponding profiling and eventual diagnoses on surgical specimens // Journal Thoracic Oncology. 2011. Vol. 6, №6. P. 1039-1049. doi:10.1097/JT0. 0b013e318211dd16
7. Terry J., Leung S., Laskin J., et al. Optimal immu-nohistochemical markers for distinguishing lung adenocarcinomas from squamous cell carcinomas in small tumor samples // American Journal of Surgery Pathology. 2010. Vol. 34, №12. P. 1805-1811. doi:10.1097/PAS.0b013e3181f7dae3
8. Kargi A., Gurel D., Tuna B. The diagnostic value of TTF-1, CK 5/6, and p63 immunostaining in classification of lung carcinomas // Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. 2007. Vol. 15, №4. P. 415-420. doi: 10.1097/PAI.0b013e31802fab75
9. Nicholson A.G., Gonzalez D., Shah P., et al. Refining the diagnosis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsy and cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1, cytoke-ratin 5/6, and P63, and EGFR mutation analysis // Journal Thoracic Oncology. 2010. Vol. 5, №4. P. 436-441. doi:10.1097/JT0.0b013e3181c6ed9b
10. Warth A., Muley T., Herpel E., et al. Large-scale comparative analyses of immunomarkers for diagnostic subtyping of non-small-cell lung cancer biopsies // Histopathology. 2012. Vol. 61, №6. P. 1017-1025. doi:10.1111/j.1365-2559.2012.04308.x
11. Nobre A.R., Albergaria A., Schmitt F. p40: a p63 isoform useful for lung cancer diagnosis - a review of the physiological and pathological role of p63 // Acta Cytologica. 2013. Vol. 57, №1. P. 1-8. doi:10.1159/000345245
12. Bir F., Aksoy A. A., Satiroglu-Tufan N.L., et al. Potential utility of p63 expression in differential diagnosis of non-small-cell lung carcinoma and its effect on prognosis of the disease // Medical Science Monitor. 2014. Vol. 9, №20. P. 219-226. doi:10.12659/MSM.890394
13. Brierley J.D., Gospodarowicz M.K., Wittekind Chr. TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. Wiley-Blackwell; 2016.
14. Заридзе Д.Г., ред. Канцерогенез. M.; 2004.
15. Gonfloni S., Caputo V., Iannizzotto V. P63 in health and cancer // International Journal Developmental Biology. 2015. Vol. 59, №1-3. P. 87-93. doi:10.1387/ijdb.150045sg
16. Adorno M., Cordenonsi M., Montagner M., et al. A Mutant-p53/Smad complex opposes p63 to em-
power TGFbeta-induced metastasis // Cell. 2009. Vol. 137, №1. P. 87-98. doi:10.1016/j.cell.2009.01.039
17. Pelosi G., Pasini F., Olsen S. C., et al. p63 immu-noreactivity in lung cancer: yet another player in the development of squamous cell carcinomas? // Journal of Pathology. 2002. Vol. 198, №1. P. 100-109.
18. Massion P.P., Taflan P.M., Jamshedur R.S.M., et al. Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis // Cancer Research. 2003. Vol. 63, №21. P. 7113-7121.
19. Wang B.Y., Gil J., Kaufman D., Gan L., et al. P63 in pulmonary epithelium, pulmonary squamous neoplasms, and other pulmonary tumors // Human Pathology. 2002. Vol. 33, №9. P. 921-926. doi:10.1053/hupa.2002.126878
20. Iacono M., Monica V., Saviozzi S., et al. p63 and p73 Isoform Expression in Non-small Cell Lung Cancer and Corresponding Morphological Normal Lung Tissue // Journal of Thoracic Oncology. 2011. Vol. 6, №3. P. 473-481. doi:10.1097/JT0.0b013 e31820b86b0
21. Narahashi T., Niki T., Wang T., et al. Cytoplasmic localization of p63 is associated with poor patient survival in lung adenocarcinoma // Histopathology. 2006. Vol. 49, №4. P. 349-357. doi:10.1111/j.1365-2559.2006.02507.x
22. Ko E., Lee B.B., Kim Y., et al. Association of RASS F1A and p63 with poor recurrence-free survival in node-negative stage I-II non-small cell lung cancer // Clinical Cancer Research. 2013. Vol. 19, №5. P 1204-1212. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-12-2848
23. Aubry M.C., Roden A., Murphy S.J., et al. Chromosomal rearrangements and copy number abnormalities of TP63 correlate with p63 protein expression in lung adenocarcinoma // Modern Pathology. 2015. Vol. 28, №3. P. 359-366. doi:10.1038/modpathol. 2014.118
References
1. Travis WD, Brambilla E, Burke AP, et al. editors. WHO Classification of tumours of the lung, pleura, thymus and heart. 4th ed. Lyon: IARC; 2015.
2. Mountzios G, Dimopoulos MA, Soria JC, et al. Histopathologic and genetic alterations as predictors of response to treatment and survival in lung cancer: a review of published data. Critical Reviews Oncology/Hematology. 2010;75(2):94-109. doi: 10. 1016/j.critrevonc.2009.10.002
3. Langer CJ, Besse B, Gualberto A, et al. The evolving role of histology in the management of advanced non-small-cell lung cancer. Journal of Clinical Oncology. 2010;28(36):5311-20. doi:10.1200/JC0.2010. 28.8126
4. Sinna EA, Ezzat N, Sherif GM. Role of thyroid transcription factor-1 and P63 immunocytochemistry in cytologic typing of non-small cell lung carcinomas. Journal of the Egyptian National Cancer Institute. 2013;25(4):209-18. doi:10.1016/j.jnci.2013.05.005
5. Koh J, Go H, Kim MY, et al. A comprehensive immunohistochemistry algorithm for the histologi-
cal sub typing of small biopsies obtained from non-small cell lung cancers. Histopathology. 2014; 65(6):868-78. doi:10.1111/his. 12507
6. Pelosi G, Rossi G, Bianchi F, et al. Immunhisto-chemistry by means of widely agreed-upon markers (cytokeratins 5/6 and 7, p63, thyroid transcription factor-1, and vimentin) on small biopsies of non-small cell lung cancer effectively parallels the corresponding profiling and eventual diagnoses on surgical specimens. Journal Thoracic Oncology. 2011;6(6): 1039-49. doi: 10.1097/JTO.0b013e3182 11dd16
7. Terry J, Leung S, Laskin J, et al. Optimal immuno-histochemical markers for distinguishing lung adenocarcinomas from squamous cell carcinomas in small tumor samples. American Journal of Surgery Pathology. 2010; 34(12):1805-11. doi:10.1097/ PAS .0b013e3181f7dae3
8. Kargi A, Gurel D, Tuna B. The diagnostic value of TTF-1, CK 5/6, and p63 immunostaining in classification of lung carcinomas. Applied Immunohistochemistry & Molecular Morphology. 2007; 15(4): 415-20. doi: 10.1097/PAI.0b013e31802fab75
9. Nicholson AG, Gonzalez D, Shah P, et al. Refining the diagnosis and EGFR status of non-small cell lung carcinoma in biopsy and cytologic material, using a panel of mucin staining, TTF-1, cytokeratin 5/6, and P63, and EGFR mutation analysis. Journal Thoracic Oncology. 2010;5(4):436-41. doi:10.1097/ JT0.0b013e3181c6ed9b
10. Warth A, Muley T, Herpel E, et al. Large-scale comparative analyses of immunomarkers for diagnostic sub typing of non-small-cell lung cancer biopsies. Histopathology. 2012;61(6):1017-25. doi:10.1111/ j.1365-2559.2012.04308.x
11. Nobre AR, Albergaria A, Schmitt F. p40: a p63 isoform useful for lung cancer diagnosis - a review of the physiological and pathological role of p63. Acta Cytologica. 2013;57(1):1-8. doi:10.1159/000345245
12. Bir F, Aksoy AA, Satiroglu-Tufan NL, et al. Potential utility of p63 expression in differential diagnosis of non-small-cell lung carcinoma and its effect on prognosis of the disease. Medical Science Monitor. 2014;9(20):219-26. doi:10.12659/MSM.890394
ORIGINAL STUDY
13. Brierley JD, Gospodarowicz MK, Wittekind Chr.
TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. Wiley-Blackwell; 2016.
14. Zaridze DG. Carcinogenesis. Moscow; 2004. (In Russ).
15. Gonfloni S, Caputo V, Iannizzotto V. P63 in health and cancer. International Journal Developmental Biology. 2015;59(1-3):87-93. doi:10.1387/ijdb.150045sg
16. Adorno M, Cordenonsi M, Montagner M, et al. A Mutant-p53/Smad complex opposes p63 to empower TGFbeta-induced metastasis // Cell. 2009; 137(1):87-98. doi:10.1016/j.cell.2009.01.039
17. Pelosi G, Pasini F, Olsen SC, et al. p63 immuno-reactivity in lung cancer: yet another player in the development of squamous cell carcinomas? Journal of Pathology. 2002;198(1):100-9.
18. Massion PP, Taflan PM, Jamshedur RSM, et al. Significance of p63 amplification and overexpression in lung cancer development and prognosis. Cancer Research. 2003;63(21):7113-21.
19. Wang BY, Gil J, Kaufman D, et al. P63 in pulmonary epithelium, pulmonary squamous neoplasms, and other pulmonary tumors. Human Pathology. 2002;33(9):921-6 doi:10.1053/hupa.2002.126878
20. Iacono M, Monica V, Saviozzi S, et al. p63 and p73 Isoform Expression in Non-small Cell Lung Cancer and Corresponding Morphological Normal Lung Tissue. Journal of Thoracic Oncology. 2011;6(3): 473-81. doi:10.1097/JT0.0b013e31820b86b0
21. Narahashi T, Niki T, Wang T, et al. Cytoplasmic localization of p63 is associated with poor patient survival in lung adenocarcinoma. Histopathology. 2006;49(4):349-57. doi: 10.1111/j. 1365-2559.2006. 02507.x
22. Ko E, Lee BB, Kim Y, et al. Association of RASSF1A and p63 with poor recurrence-free survival in node-negative stage I-II non-small cell lung cancer. Clinical Cancer Research. 2013; 19(5): 1204-12. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2848
23. Aubry MC, Roden A, Murphy SJ, et al. Chromosomal rearrangements and copy number abnormalities of TP63 correlate with p63 protein expression in lung adenocarcinoma. Modern Pathology. 2015; 28(3):359-66. doi:10.1038/modpathol.2014.118
Дополнительная информация [Additional Info]
Источник финансирования. Работа выполнена в рамках научного направления №6 «Современные технологии в диагностики и лечении онкологических заболеваний» в ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Минздрава России. [Financing of study. The work was carried out within the framework of the scientific direction №6 «Modern technologies in the diagnosis and treatment of oncological diseases» of M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute.]
Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи. [Conflict of interests. The authors declare the absence of obvious and potential conflicts of interest related to the publication of this article.]
Участие авторов. Бяхова M.M. - концепция и дизайн исследования, сбор и обработка материала, написание текста, Глазков А.А. - сбор и обработка материала, статистическая обработка, Виноградов И.Ю. - сбор и обработка материала, Франк Г.А. - концепция и дизайн исследования, редактирование. [Participation of authors. M.M. Byakhova - concept and design of the study, acquisition and clinical processing of the material, writing the text, A.A. Glazkov - acquisition and clinical processing of the material, statistical processing, I.Yu. Vinogradov - acquisition and clinical processing of the material, G.A. Frank - the concept and design of the study, editing.]
Информация об авторах [Authors Info]
*Бяхова Мария Михайловна - к.м.н., старший научный сотрудник патологоаиатомического отделения, ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Минздрава России; доцент кафедры патологической анатомии, ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия. [Maria M. Byakhova - MD, PhD, Senior Researcher of the Pathoanatomical Department, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute; Associate Professor of the Department of Pathological Anatomy, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia.]
SPIN: 2590-6506, ORCID ID: 0000-0002-5296-0068, Researcher ID: G-4419-2017. e-mail:biakhovamm@mail.ru
Глазков Алексей Андреевич - научный сотрудник отдела экспериментальных и клинических исследований, ГБУЗ МО Московский областной научно-исследовательский клинический институт им. М.Ф. Владимирского Минздрава России, Москва, Россия. [Alexey A. Glazkov - Researcher of the Experimental and Clinical Research Department, M.F. Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute, Moscow, Russia.]
SPIN: 3250-1882, ORCID ID: 0000-0001-6122-0638, Researcher ID: R-7373-2016.
Виноградов Игорь Юрьевич - к.м.н., зав. патологоанатомическим отделением, ГБУ PO Областной клинический онкологический диспансер; старший научный сотрудник центральной научно-исследовательской лаборатории, ФГБОУ ВО Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова, Рязань, Россия. [Igor Yu. Vinogradov - MD, PhD, Head of the Department of Pathological Anatomy, Ryazan Regional Clinical Oncologic Dispensary; Senior Researcher of the Central Research Laboratory, Ryazan State Medical University, Ryazan, Russia.]
SPIN: 5110-8790, ORCID ID: 0000-0002-7239-0111, Researcher ID: Q-2281-2019.
Франк Георгий Авраамович - д.м.н., профессор, академик РАН, зав. кафедрой патологической анатомии, ФГБОУ ДПО Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования Минздрава России, Москва, Россия. [George A. Frank - MD, PhD, Professor, Academician of the Russian Academy of Sciences, Head of the Department of Pathological Anatomy, Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Moscow, Russia.]
SPIN: 9004-4142, ORCID ID: 0000-0002-3719-5388, Researcher ID: P-1111-2019.
Цитировать: Бяхова M.M., Глазков A.A., Виноградов И.Ю., Франк Г.А. Экспрессия белка рбЗ в аденокарциномах легких как фактор неблагоприятного прогноза // Российский медико-биологический вестник имени академика И.П. Павлова. 2019. Т. 27, №3. С. 315-324. doi:10.23888/PAVLOVJ2019273315-324
To cite this article: Byakhova MM, Glazkov AA, Vinogradov IYu, Frank GA. Expression of p63 protein in pulmonary adenocarcinomas as factor of poor prognosis. I.P. Pavlov Russian Medical Biological Herald. 2019;27(3):315-24. doi:10.23888/PAVLOVJ2019273315-324
Поступила/Received: 23.04.2019 Принята в печать/Accepted: 16.09.2019
