CC BY
95
УДК 616.832-004.2
Т.И. ХАЙБУЛЛИН12, Н.Н. БАБИЧЕВА1, Г.М. АХМЕДОВА2, Л.А. АВЕРЬЯНОВА1, Е.В. ГРАНАТОВ1, С.Р. ШАКИРЗЯНОВА1
1Республиканский клинико-диагностический центр по демиелинизирующим заболеваниям МЗ Республики Татарстан, 420021, г. Казань, ул. Ватутина, д. 13
2Казанская государственная медицинская академия — филиал ФГБОУ ДПО РМАНПО МЗ РФ, 420012, г. Казань, ул. Бутлерова, д. 36
Ключевые патогенетические механизмы рассеянного склероза и возможности направленного воздействия на них: состояние проблемы
Хайбуллин Тимур Ильдусович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии, врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: timuur@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-5009-6683
Бабичева Наталья Николаевна — кандидат медицинских наук, врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0001-5562-5065
Ахмедова Гузель Марсовна — кандидат медицинских наук, доцент кафедры неврологии и мануальной терапии, тел. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0003-0857-8934
Аверьянова Людмила Аркадьевна — кандидат медицинских наук, врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0003-2825-9041
Гранатов Евгений Валерьевич — кандидат медицинских наук, врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0002-0589-3288
Шакирзянова Софья Ринатовна — врач-невролог, тел. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0003-2252-2259
Цель — изучить современные публикации, посвященные ключевым патогенетическим механизмам рассеянного склероза и современным возможностям направленного воздействия на них.
Материал и методы. Проанализированы данные 12 научных статей, опубликованные с 2008 по 2018 гг. в PubMed и журнале «Multiple Sclerosis Journal», посвященные патогенезу рассеянного склероза.
Результаты и выводы. В патогенезе рассеянного склероза (РС) выделяют несколько ключевых механизмов развития и прогрессирования заболевания. В настоящее время существует множество препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), воздействующих на различные патогенетические механизмы заболевания. Некоторые ПИТРС имеют несколько точек приложения, другие ПИТРС оказывают узконаправленное воздействие. Тщательный учет клинической картины и течения заболевания, нейровизуализационных показателей и, возможно, биомаркеров ликво-ра позволяет более обоснованно подходить к выбору препарата базисной терапии РС. Ключевые слова: рассеянный склероз, патогенез, лечение, ПИТРС.
DOI: 10.32000/2072-1757-2018-10-43-46
(Для цитирования: Хайбуллин Т.И., Бабичева Н.Н., Ахмедова Г.М., Аверьянова Л.А., Гранатов Е.В., Шакирзянова С.Р. Ключевые патогенетические механизмы рассеянного склероза и возможности направленного воздействия на них: состояние проблемы. Практическая медицина. 2018. Том 16, № 10, C. 43-46)
T.I. KHAIBULLIN1-2, N.N. BABICHEVA1, G.M. AKHMEDOVA2, L.A. AVERIANOVA1, E.V. GRANATOV1, S.R. SHAKIRZANOVA1
1 Republic Clinical-diagnostic Center for Demyelinating Diseases, 13 Vatutin Str., Kazan, Russian Federation, 420021
2Kazan State Medical Academy — Branch Campus of the FSBEIFPE RMACPE MOH Russia, 36 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012
NEUROLOGY
44 ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №10. 2018
Key pathogenetic mechanisms of multiple sclerosis and the possibilities of directional impact: state of the problem
Khaybullin T.I. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology and Manual Therapy, neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: timuur@gmail.com, ORCID ID: 0000-0002-5009-6683
Babicheva N.N. — neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0001-5562-5065
Akhmedova G.M. — PhD (medicine), Associate Professor of the Department of Neurology and Manual Therapy, tel. (843) 278-23-17,
e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0003-0857-8934
Granatov E.V. — PhD (medicine), neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0002-0589-3288 Averianova L.A. — PhD (medicine), neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0003-2825-9041 Shakirzanova S.R. — neurologist, tel. (843) 278-23-17, e-mail: rkdcdz@rkbvl.ru, ORCID ID: 0000-0003-2252-2259
Objective — to study the modern publications on the key pathogenetic mechanisms of multiple sclerosis and modern possibilities of targeted therapeutic impacts on them.
Material and methods. Data of 12 scientific articles published from 2008 to 2018 in PubMed and the «Multiple Sclerosis Journal» journal were analyzed.
Results and conclusions. In the pathogenesis of multiple sclerosis (MS), several key mechanisms of development and progression of the disease are identified. Currently, there are many means of specific disease-modifying drugs (DMD), affecting various pathogenetic mechanisms of the disease. Some DMDs have several points of impacts, others DMDs have target effects. Careful consideration of the clinical picture and course of the disease, neuroimaging indicators and, possibly, biomarkers of the cerebrospinal fluid allows a more reasonable approach to the choice of the drug for the basic therapy of MS. Key words: multiple sclerosis, pathogenesis, treatment, disease-modifying drugs.
(For citation: Khaybullin T.I., Babicheva N.N., Akhmedova G.M., Granatov E.V., Averianova L.A., Shakirzanova S.R. Key pathogenetic mechanisms of multiple sclerosis and the possibilities of target inthem: state of the problem. Practical Medicine. 2018. Vol. 16, no. 10, P. 43-46)
Ключевые патогенетические механизмы рассеянного склероза
Рассеянный склероз (РС) — хроническое заболевание центральной нервной системы с доминированием в патогенезе процессов воспалительного поражения белого вещества и аксональной дегенерации. Принято выделять несколько последовательных стадий, имеющих ключевое значение в развитии и прогрессировании заболевания. Основополагающий этап запуска заболевания начинается с процесса активации аутореактивных Т-лимфоцитов хелперов I типа. В последующем данные Т-лимфоциты мигрируют и проникают через гематоэнцефалический барьер в пределы паренхимы центральной нервной системы, где они, взаимодействуя с целевым антигеном, реактивируются, пролиферируют и начинают выделять про-воспалительные цитокины. Данный специфический цитокиновый профиль способствует активации локального воспалительного процесса, путем привлечения и активации макрофагов, цитотоксических лимфоцитов и В-лимфоцитов. При РС основной мишенью воспалительного процесса становиться олигодендроцит и его отростки, формирующие ми-елиновую оболочку. Выделяют несколько паттернов поражения олигодендроцитов, основным из которых рассматривают первоочередное поражение миелиновой оболочки путем осаждения на ней ау-тоантител, запускающие процессы активации комплемента и фагоцитоза. Результатом воспаления
становиться полная или частичная очаговая демие-линизация аксонов, что вызывает их дисфункцию. В случае более агрессивного воспаления возможно поражение и аксонов, что приводит к формированию стойкой неврологической симптоматики [1].
В последующем, на начальных стадиях заболевания зачастую практически одновременно, запускаются противовоспалительные механизмы и процессы восстановления миелиновой оболочки — ремиелинизация. Способность к ремиелиниза-ции обеспечивается пулом предшественников олигодендроцитов, которые под воздействием активирующих факторов роста способны формировать миелин de novo. При этом процессы образования миелиновой оболочки несовершенны, а вновь образованный миелин по своим функциональным свойствам значительно уступает исходному [2].
Возможности направленного воздействия на них
В настоящее время разработано множество средств специфической терапии РС — препаратов, изменяющих течение РС (ПИТРС), воздействующих на различные известные патогенетические механизмы заболевания. Условно их принято разделять ПИТРС I и II линии, в зависимости от их эффективности и фармакоэкономической целесообразности.
Предполагаю, что ПИТРС I линии обладают способностью воздействовать одновременно на несколько звеньев патогенеза заболевания. На-
НЕВРОЛОГИЯ
пример, препараты группы интерфероны бета уменьшают проникновение аутоиммунных лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер в пределы ЦНС и угнетают продукцию воспалительных цитокинов путем своего антагонистического действия [3]. Тогда как, глатирамера ацетат помимо препятствования активации Т-лимфоцитов и смещения иммунного ответа в сторону Т-хелперов II типа, способствует также процессам ремиелиниза-ции [4]. Подобное комплексное воздействие препаратов в итоге снижает выраженность аутоиммунного воспаления и процессов демиелинизации.
В последующем с развитием биотехнологий разработаны ПИТРС, оказывающие более направленное воздействие на ключевые звенья патогенеза
— так называемая таргетная терапия, обладающая, как продемонстрировали клинические исследования, значительно большей эффективностью по сравнению с классическими ПИТРС I линии
— интерферон бета и глатирамера ацетат. Ярким примером тому служат моноклональные антитела
— препараты на основе иммуноглобулинов класса G, которые связываются с антигенами целевых молекул. Например, натализумаб блокирует проникновение лимфоцитов через гематоэнцефаличе-ский барьер путем связывания с молекулой адгезии (альфа4-субъедицей интегрина человека), в большом количестве представленной на поверхности всех лейкоцитов, за исключением нейтрофилов. Тем самым блокируется взаимодействие с соответствующим рецептором ^САМ-1) на поверхности эн-дотелиоцитов поверхности сосудистой стенки, что приводит к нарушению миграции лимфоцитов через гематоэнцефалический барьер [5]. Механизм действия другого препарата алемтузумаб основан на связывании моноклональных антител с антигеном лимфоцитов CD52, вызывая тем самым их гибель, про приводит к снижению аутоиммунной активности в ЦНС [6]. Окрелизумаб — препарат на основе моноклональных антител, обладающих другим механизмом воздействия на лимфоциты. В частности, окрелизумаб, связываясь с рецепторами CD20 поверхности В-лимфоцитов, вызывает их разрушение путем антителозависимого цитолиза и лизиса, опосредованного системой комплемента. Поскольку В-лимфоциты играют одну из ключевых ролей в активации воспаления при РС, то их селективная элиминация из организма способна значительно снизить активность заболевания [7].
К плюсам терапии моноклональным антителами можно отнести селективное их воздействие, позволяющие уменьшить параллельные лекарственные действия на организм. В тоже время всегда необходимо учитывать риск развития или активации коварных инфекционных осложнений, вызванных мощной лекарственной иммунносупрессией. Классическим примером чего является активация прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефало-патии на фоне длительной терапии натализумабом [8] либо развитие нетипичных тяжелых инфекций у больных, получающих лечение алемтузумабом [9]. Данные риски требуют тщательного мониторинга состояния здоровья больного.
В качестве препарата направленного действия, не из группы моноклональных антител, необходимо упомянуть препарат финголимод, способный модулировать функцию сфингозин-1-фосфат рецептора, тем самым вызывая депонирование лимфоцитов в периферических органах иммунной системы. Снижение содержания лимфоцитов в крови способству-
ет подавлению воспалительного процесса в ЦНС и снижению частоты обострений заболевания. В тоже время следует учитывать, что препарат также способен перекрестно воздействовать на проводящую систему сердца (вызывая брадикарцию) и вызывать реакцивацию герпетической инфекции [10].
Поскольку в патогенезе РС ремиелинизация имеет огромное значение в процессе восстановления миелиновой оболочки после активного воспалительного процесса, то разработка препаратов для ее активации представляют собой крайне перспективное направление в разработке новых ПИТРС. И в этом направлении проведено ряд научных исследований. Во многом перспективный экспериментальный препарат опицинумаб — моноклональное антитело, блокирующее трансмембранный сигнальный белок LINGO-1, который ингибирует олигоден-дроцитарную дифференцировку и миелинизацию [1l] — по результатам клинического исследования (SYNERGY, clinicaltrials.gov № NCT01864148) предварительно продемонстрировал ассоциацию эффективности лечения с субпопуляцией больных Рс с меньшей продолжительностью заболевания и изначально более доброкачественными очаговыми изменениями на МРТ. Полученные данные послужат для разработки более персональной терапии опи-цинумабом [12].
Важно отметить, что доминирующие патогенетические механизмы РС могут варьировать как у различных пациентов, так и на разных стадиях заболевания у одного и того же субъекта, что, с одной стороны, отражается на клинической картине и течении РС, а с другой стороны, объясняет необходимость индивидуального подбора терапии, то есть назначение препарата, который будет воздействовать на наиболее значимый патогенетический механизм у данного пациента на данном этапе заболевания.
До настоящего времени проблема индивидуализированной терапии при РС по большей части не разрешена, тем не менее, тщательный учет клинической картины и течения заболевания, нейро-визуализационных показателей и, возможно, биомаркёров ликвора позволяет более обоснованно подходить к выбору препарата базисной терапии РС.
Заключение
РС — заболевание с вариативным и сложным патогенезом, что отражается в различиях клинической картины и вариантах течения среди больных. С учетом известных ключевых механизмов патогенеза разработана целая серия препаратов, вызывающие подавление иммунного ответа и снижающие выраженность воспаления при РС. В тоже время лекарственная иммунносупрессия в некоторых случаях осложняется активацией инфекционных заболевания. В перспективе необходима разработка индивидуализированной терапии с учетом клинических, нейровизуализационных и лабораторных показателей каждого пациента.
ЛИТЕРАТУРА
1. Хайбуллин Т.И., Хабиров Ф.А., Девликамовна Ф.И., Бабичева Н.Н. Патогенетическая гетерогенность рассеянного склероза: ключ к пониманию клинического полиморфизма заболевания и разработке индивидуализированной терапии // Неврологический вестник. Журнал им. В.М. Бехтерева. — 2010. — Т. 43. (Вып. 1.) — С. 54-65.
2. Хабиров Ф.А., Хайбуллин Т.И., Гранатов Е.В., Шакирзянова С.А. Применение церебролизина у больных рассеянным склерозом в стадии регресса обострения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2016. — Т. 116, №12. — С. 48-53.
NEUROLOGY
46 ^tl ПРАКТИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА
Том 16, №10. 2018
3. Madsen C. The innovative development in interferon beta treatments of relapsing-remitting multiple sclerosis // Brain Behav. — 2017. — Vol. 7 (6). — e00696. doi: 10.1002/brb3.696.
4. Weinstock-Guttman B., Nair K.V., Glajch J.L., et al. Two decades of glatiramer acetate: From initial discovery to the current development of generics // J. Neurol. Sci. — 2017. — Vol. 376. — P. 255-259. doi: 10.1016/j.jns.2017.03.030. Epub 2017 Mar 21.
5. Brandstadter R., Katz Sand I. The use of natalizumab for multiple sclerosis // Neuropsychiatr. Dis. Treat. — 2017. — Vol. 13. — P. 16911702. doi: 10.2147/NDT.S114636. eCollection 2017.
6. Guarnera C., Bramanti P., Mazzon E. Alemtuzumab: a review of efficacy and risks in the treatment of relapsing remitting multiple sclerosis // Ther. Clin. Risk Manag. — 2017. — Vol. 14. — 13. — P. 871-879. doi: 10.2147/TCRM.S134398. eCollection 2017.
7. Mulero P., Midaglia L., Montalban X. Ocrelizumab: a new milestone in multiple sclerosis therapy // Ther. Adv. Neurol. Disord. — 2018. — 10; 11: 1756286418773025. doi: 10.1177/1756286418773025.
8. Fayyaz M., Jaffery S.S. Natalizumab-associated Progressive Multifocal Leukoencephalopathy in Patients with Multiple Sclerosis: A Mini Review // Cureus. — 2018. — Vol. 10 (8). — e3093. doi: 10.7759/cureus.3093.
9. Хачанова Н.В., Бахтиярова К.З., Бойко А.Н., и др. Обеспечение безопасности терапии алемтузумабом — одна из главных составляющих фармаконадзора // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. — 2018. — T. 118. — Спецвыпуск №8. — С. 82-87.
10. Druart C., El Sankari S., van Pesch V. Long-term safety and real-world effectiveness of fingolimod in relapsing multiple sclerosis // Patient Relat Outcome Meas. — 2017. — Vol. 9. — P. 1-10. doi: 10.2147/PR0M.S122401. eCollection 2018.
11. Jepson S., Vought B., Gross C.H., et al. LINGO-1, a transmembrane signaling protein, inhibits oligodendrocyte differentiation and myelination through intercellular self-interactions // The Journal of biological chemistry. — 2012. — Vol. 287 (26). — P. 22184-22195.
12. Sheikh S., Calabresi P.A., Giovannoni G., et al. Predictors of an opicinumab treatment effect and identification of an efficacy subpopulation: a post hoc analysis of the SYNERGY study // Multiple Sclerosis Journal. — 2017. — Vol. 23. — Suppl. 3. — P. 353.
НЕВРОЛОГИЯ
