CC BY
130
REVIEWS
© КОЛЛЕКТИВ АВТОРОВ, 2018 УДК 615.373:578.245].011.4
Рунова О.Б., Щербаченко И.М., Короткое М.Г., Сибетова А.Н., Устинникова О.Б.
ПЕГИЛИРОВАННЫЕ ИНТЕРФЕРОНЫ И ОСОБЕННОСТИ ОЦЕНКИ ИХ ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ КАЧЕСТВА
ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России, 127051, Москва
Обзор посвящён пегилированным интерферонам альфа и бета. Приведён перечень зарегистрированных на Российском рынке препаратов. Рассмотрены особенности исходной структуры полиэтиленгликоля (ПЭГ): полидисперсность и разветвлённость или линейность (мПЭГ), влияющие на строение и свойства молекулы конъюгата. Приведены примеры вариантов пегилирования молекул интерферона, иллюстрирующие возможное разнообразие структур позиционных изомеров, получаемых в ходе модификации белка, в зависимости от химии процесса дериватизации. Отражены современные тенденции создания на основе мПЭГ новых пегилирующих агентов, не затрагивающих аминогруппы полипептидов и позволяющих изменить места и способы прикрепления полимера к белку. Обращено внимание на отсутствие международных и отечественных требований к оценке качества данного типа лекарственных средств, за исключением общего для пегилированных белков документа EMA. Рекомендован перечень показателей, требующих оценки. Указано на необходимость оценки качества пегилированных интерфе-ронов по показателям, специфическим для конъюгированного белка - ди- или моно-пегилирование, содержание свободного интерферона, содержание свободного ПЭГ, описание и идентификация различных групп возможных позиционных изомеров, характеристика потенциально лабильных параметров белковой части молекулы конъюга-та. Рекомендованы методические решения для оценки данных показателей. Отражена особенность оценки качества пегилированных белков: ввиду отсутствия международных стандартных образцов производители аттестуют собственные стандартные образцы предприятия, каждый из которых имеет свои особенности, зависящие от технологии производства. Показано отсутствие единых требований к характеристике данных стандартных образцов. Сделан вывод, что установление единых требований к перечню показателей и диапазону их норм, а также требований к спецификации стандартного образца предприятия, позволит унифицировать регистрационный процесс и послужит отправной точкой при необходимости гармонизации отечественных и международных требований.
Ключевые слова: пегилированные интерфероны альфа и бета; полиэтиленгликоль; пегилирование; показатели качества; обзор.
Для цитирования: Рунова О.Б., Щербаченко И.М., Коротков М.Г., Сибетова А.Н., Устинникова О.Б.Пeгилированные интерфероны и особенности оценки их физико-химических показателей качества. Иммунология. 2018; 39(4): 243-248. DOI: http://dx.doi.org/10.18821/0206-4952-2018-39-4-243-248
Rounova O.B., Shcherbachenko I.M., Korotkov M.G., Sibetova A.N., Ustinnikova O.B.
PEGYLATED INTERFERONS AND SPECIFICITY OF ITS PHYSICAL AND CHEMICAL QUALITY ASSAY
Federal State Budgetary Institution «Scientific Centre for Expert Evaluation of Medicinal Products» of the Ministry of Health of the Russian Federation, 127051, Moscow, Russian Federation
This review is devoted to the pegylated alfa and beta interferons. The list of medicinal products registered in the Russian Federation is given. Characteristics of primary polyethylene glycol (PEG) structure, such as polydispersity of mass, branching and linearity (mPEG), affecting the structure and properties of the protein-polymer conjugate are considered. Examples of different pegylation processes of interferons, illustrating possible structural diversity of positional isomers, obtained during protein modification, depending on a derivatization technique, are given. Contemporary technique of development of new pegylated molecules on the basis of mPEG, not affecting amino moieties of polypeptides, and allowing changing sites and coupling steps of a polymer to a protein, is reflected. Attention to the absence of international and national requirements to the quality control of this kind of medicinal products, except the general EMA guidance is drawn. The recommendations on the list of assays that require evaluation, except general assays, provided Pharmacopoeial requirements for this medicinal product dosage form, the need for quality assessment on assays reflecting the individual characteristics of the conjugated protein is highlighted. The characteristics include di- and mono-pegylation, free interferon content, free PEG content, description and identification of various possible positional isomers, characteristic of potentially labile parameters of the protein moiety of the protein-polymer conjugate molecule. The recommendations of methodical approaches for the evaluation of these assays are given. The specificity of pegylated proteins, namely their use as a manufacturing standard, because of the absence of international or national reference standards due to specificity of pegylated forms of interferons of each manufacturer, is reflected. The absence of unified requirements for the specification of these standards is shown. It is concluded that the establishment of unified requirements for the nomenclature of assays and the range of their values, as well as requirements for the specification of a manufacturing standards, will allow to unify the registration application, and will serve as a starting point for the need of national and international requirements harmonization.
Keywords: pegylated interferons alfa and beta, polyethylene glycol, pegylation processes, quality assay, efficacy, review.
For citation: Rounova O.B., Shcherbachenko I.M., Korotkov M.G., Sibetova A.N., Ustinnikova O.B. Pegylated interferons and specificity of its physical and chemical quality ASSAY Immunologiya. 2018; 39(4): 243-248. DOI: http://dx.doi. org/10.18821/0206-4952-2018-39-4-243-248
For correspondence: Rounova Olga Borisovna. Chief expert of Laboratory of biochemistry of Test Center of Quality Expertise of medical immunobiological preparations, PhD, E-mail: runova@expmed.ru
Для корреспонденции: Рунова Ольга Борисовна, канд. хим. наук, главный эксперт лаборатории биохимии МИБП Испытательного центра экспертизы качества МИБП, E-mail: runova@expmed.ru.
ОБЗОРЫ
Informaation about autors:
Rounova O.B. https://orcid.org/0000-0003-0729-530X Shcherbachenko I.M. https://orcid.org/0000-0001-9378-3312 Korotkov M.G. https://orcid.org/0000-0002-1938-1216 Sibetova A.N. https://orcid.org/0000-0002-4582-2951 Ustinnikova O.B. https://orcid.org/0000-0001-5432-1887
conflict of conduct. The authors declare no conflict of conduct.
Acknowledgments. The study had no sponsorship.
Received 31.05.18 Accepted 16.08.16
Препараты белковой или пептидной природы, в том числе рекомбинантные белки, получаемые методами генной инженерии (гормоны, факторы роста, тромболитики, ферменты, цитокины, интерфероны и т. д.), на сегодняшний день заняли прочное место в перечне зарегистрированных в Российской Федерации лекарственных средств [1]. При этом, как известно, лечение нативными препаратами пептидной структуры сопряжено с рядом недостатков. Относительно короткий период полувыведения требует их многократного и частого использования для достижения желаемого терапевтического эффекта. Ещё одним важным нежелательным последствием применения таких препаратов является их высокая иммуно-генность и связанные с ней аллергические реакции. Таким образом, становится актуальной задача поиска путей повышения эффективности и минимизации нежелательных побочных явлений при клиническом применении лекарственных средств на основе нативных белковых молекул. Одним из возможных путей решения такой задачи является химическая модификация молекулы белка, состоящая не в изменении ее структуры, а в физико-химической трансформации, происходящей при соединении нативной молекулы с полиэ-тиленгликолем (ПЭГ), так называемом пегилировании [2].
Полиэтиленгликоль является инертным, нетоксичным и биоразлагаемым органическим полимером, играющим важную роль в биотехнологической и фармацевтической областях [3, 4]. Исследования, связанные с изучением возможности использования трансформированных полиэтилен-гликолем белков в качестве лекарственных средств, начались в США в начале 1970-х годов [5, 6]. После полиэтиленгли-колирования (пегилирования) возможно значительное улучшение свойств белка, например увеличение продолжительности периода метаболического полувыведения препарата, снижение иммуногенности, повышение безопасности и терапевтической эффективности, снижение частоты введения доз, повышение растворимости препарата/растворимости в воде, а также стойкости против протеолиза, облегчение контролируемого высвобождения препарата и т. д. [7-11].
За последние десятилетия после проведения клинических исследований и одобрения регуляторных органов на фармацевтическом рынке разных стран мира, в том числе Российской Федерации, появился целый ряд лекарственных средств, активным веществом которых являются ПЭГ-модифицированные пептиды, в том числе пегилированные интерфероны.
Интерфероны альфа, как известно, индуцируют подавление репликации вирусных ДНК и РНК, что определяет их широкое применение при лечении вирусных заболеваний, в том числе гепатитов В и С [12]. Кроме того, интерфероны альфа обладают антипролиферативной активностью, что определяет их эффективность при терапии некоторых онкологических заболеваний [13]. Как показали клинические исследования, а также опыт применения пегилированных форм интерферона альфа, дериватизация нативного белка с полиэтиленгликолем улучшает фармакокинетические и фармакодинамические свойства молекулы, тем самым повышая эффективность лечения, в том числе за счёт снижения частоты дозирования,
что уменьшает количество нежелательных побочных явлений и улучшает качество жизни пациентов [14,15].
Рекомбинантный интерферон-бета-1Ь (ГР№бета-1Ь) широко применяется в клинической практике для лечения пациентов, страдающих рассеянным склерозом. Как и многие лекарственные препараты белковой природы, Ш№бета-1Ь имеет относительно короткий период полувыведения в сыворотке, а его биодоступность может быть снижена нейтрализующими антителами. Использование пегилированной формы Ш№бета-1Ь способствует увеличению времени пребывания в крови целевого белка, что в большей степени способствует предотвращению или задержке состояния инвалидности у пациентов с рецидивирующим ремиссионным рассеянным склерозом и дает возможность пациенту улучшить свой функциональный статус и качество жизни [16,17,18].
Первые пегилированные интерфероны появились на рынке в начале 2000-х годов. В 2000 г Управление по контролю качества пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств США (FDA) одобрило для рыночной реализации ПЭГ модифицированный интерферон альфа-2Ь (Пегинтрон), разработанный компанией Шеринг-Плау, а в 2002 г. -пегилированный интерферон альфа-2а (Пегасис), разработанный компанией Хоффман ля Рош Лтд. [19,20 ]. Пегилированный интерферон бета-1а, разработанный компанией Biogen Idec, был одобрен к клиническому применению в 2014 г. [21]. На сегодняшний день в Российской Федерации зарегистрированы шесть препаратов пегилированных интер-феронов (см. таблицу).
Несмотря на то что производство и клиническое применение препаратов пегилированных интерферонов получило широкое распространение, требования к оценке качества данного типа препаратов до сих пор не сформулированы ни в Российской государственной фармакопее, ни в Американской и Европейской фармакопеях. Единственным регуляторным документом, кратко определяющим подходы к определению количественного и качественного состава пегилированных (конъюгированных) белков, является Руководство Европейского агентства по оценке лекарственных средств (EMEA/ СРМР/Б^/3068/03) [22, 23]. Таким образом, единые требования к оценке физико-химических показателей качества данных белков отсутствуют, в то время, как строение молекулы пегилированного белка имеет свои особенности, связанные с химией процесса дериватизации и исходной структурой ПЭГ.
ПЭГ является синтетическим полимером и представляет собой смесь полимер-гомологов одинакового состава, но различных степеней полимеризации, обладающих различной молекулярной массой - полидисперсностью. Молекулярный вес молекул ПЭГ может колебаться в пределах 300 - 12000 Да. Цепи макромолекул ПЭГ могут формировать как разветвленную, так и линейную стереохимию. Именно масса ПЭГ и его стереохимическая структура, как правило, определяют принципиальные свойства будущего модифицированого пептидного конъюгата [24].
Так, например, более длинные цепи ПЭГ обуславливают увеличение продолжительность периода полувыведения ко-
REVIEWS
Лекарственные препараты пегилированных интерферонов, зарегистрированных в российской Федерации
Производитель МНН Препарат
ОАО «Фармстандарт- Пегинтерферон ПегАльтевир
УфаВИТА», Россия альфа-2Ь
ЗАО «БИОКАД», Россия Цепэгинтерферон Альгерон
альфа-2Ь
Рош Диагностикс ГмбХ, Пегинтерферон Пегасис
Германия альфа-2а
Шеринг-Плау (Бринни) Пегинтерферон Пегинтрон
Компани, Ирландия альфа-2Ь
Виркхоу Биотек Прайвит Пегинтерферон Пегинферон
Лимитед, Индия альфа-2Ь
Веттер Фарма-Фертигунг Пегинтерферон Плегреди
ГмбХ и Ко.КГ, Германия бета-1а
ньюгата «ПЭГ - пептид» и его фармакологическую стабильность. В целом пегилирование снижает почечный клиренс, благодаря чему повышается период полувыведения интерферона. Была показана связь между размером молекулы ПЭГ и почечным клиренсом пегилированных интерферонов: в зависимости от величины молекулы ПЭГ, клиренс варьировал от 10 до 90 % [25].
Строение цепи ПЭГ также влияет на активность и стабильность препарата. Разветвленная молекула ПЭГ формирует замедление активного метаболизма, что также увеличивает время активной циркуляции препарата. Также отмечено влияние разветвленной структуры ПЭГ на иммуногенность модифицированных препаратов при сохранении основных фармакологических свойств. Кроме того, структуры, замедляющие всасывание лекарственных веществ в кровь, могут приводить к кумуляции в тканях и нежелательным токсическим эффектам [26, 27].
Методика ПЭГ-модификации обеспечивает связывание ПЭГ с активным белком с помощью ковалентной связи. Обычно для присоединения к белковому препарату молекула ПЭГ должна быть предварительно активирована. Химическая активация одной или двух концевых групп молекулы ПЭГ позволяет получить функциональные группы, способные сформировать стабильную ковалентную связь, по край-
O
ПЭГ-ИФН альфа-2а
Lys31. 121, 131, 134
O
R,
ИФН альфа-2а
ней мере, с одной функциональной группой препарата, к которому присоединяют ПЭГ. Например, при пегилировании интерферона альфа-2а полиэтиленгликолем с разветвлённой структурой, ПЭГ связывается посредством нуклеофильного замещения с группой альфа-ЫН2 №концевой аминокислоты или с группой эпсилон-ЫН2 остатка лизина [28]. Поскольку интерферон альфа-2а имеет одну №концевую аминокислоту (цистеин) и несколько остатков лизина, существует несколько потенциальных участков для присоединения. В связи с этим ПЭГ интерферон представляет собой смесь четырёх основных позиционных изомеров по остаткам лизина 31, 121, 131, 134 и некоторых других изомеров (рис. 1) [29].
В случае пегилирования интерферона альфа-2Ь был использован монометоксиполиэтиленгликоль (мПЭГ) - линейный ПЭГ. Далее с помощью ионообменной ВЭЖХ было показано, что молекула ПЭГ присоединена ковалентной связью к гистидину-34 молекулы интерферона альфа-2в (рис. 2). Вторичные участки пегилирования включают в себя 1Ч-терминальный цистеин, а также лизин-31, -121 и -134 [30, 31].
При пегилировании интерферона бета-1а происходит ко-валентное связывание молекулы интерферона с одной молекулой ПЭГ с молекулярной массой 30 кДа через альфа- ЫН2 группу №концевого метионина [32].
В настоящее время для модификации функциональных пептидов, в том числе интерферонов, в основном применяется мПЭГ. Существует целый ряд производных мПЭГ, так называемых пегилирующих агентов (мПЭГ-альдегиды, мПЭГ-карбонаты, активированные эфиры и т. д.), взаимодействующих с белком с образованием смеси позиционных изомеров [33]. Цель создания новых пегилирующих агентов - обеспечение преимущественного взамодействия с заданным аминокислотным остатком. Так, например, активация мПЭГ №гидроксисукцинимидом, приводит к образованию сайта конъюгации по аминокислотному остатку лизина, а активация ПЭГ сукцинимидил карбонатом - к связыванию с несколькими аминокислотными остатками, где основным позиционным изомером является ПЭГ с молекулярной массой 12 кДа, присоединённый к гистидину.
Поскольку выбор аминокислоты, с которой связан ПЭГ, может отражаться на активности интерферона в том случае, если молекула ПЭГ нарушает взаимодействие с рецептором или изменяет строение белка, актуальным направлением является создание новых пегилирующих агентов, не затрагивающих аминогруппы полипептидов. Такие агенты позволяют изменить места и способы прикрепления полимера к белку и изменить количество и соотношение позиционных изомеров [34].
Приведённые примеры пегилирования не являются единственными вариантами модификации молекул интерферона и демонстрируют возможное разнообразие молекул, получаемых в результате пегилирования.
Таким образом, химические свойства пегилированных
O^ О
N
O
iJT
R2 = CH3(OCH2CH2)n n=420—510
R1 = CH3(OCH2CH2)n n = 239-318
Рис. 1. Молекулярная и структурная формула конъюгата ПЭГ-ИФН альфа-2а (разветвлённый ПЭГ).
Рис. 2. Молекулярная и структурная формулы конъюгата ПЭГ-ИФН альфа-2Ь (линейный ПЭГ).
ОБЗОРЫ
интерферонов, такие как длина и строение ПЭГ цепи, молекулярная масса молекулы ПЭГ, тип и локализация связи, могут оказывать значительное влияние на фармакокинетиче-ские и фармакодинамические свойства и противовирусную активность интерферонов. В связи с этим характеристика конъюгированного интерферона должна включать как минимум степень модификации (среднее число молекул полимера, связанных с белком); расположение участков (позиций) пе-гилирования; конформационную структуру, включая общий размер молекулы; количественное определение свободного, неконъюгированного белка; остаточные количества свободного полимерного реагента; молярное отношение полимера к белку. Для полимера необходима оценка всех показателей качества, предусмотренная нормативным документом на реагент, включая полидисперсность массы [22].
Общей особенностью процесса конъюгации в случаях, когда связывается большее количество молекул ПЭГ, является получение смеси непегилированного интерферона, интерферона, пегилированного по одному аминокислотному остатку, и интерферона, пегилированного по многим аминокислотным остаткам. Поскольку клиническое подтверждение эффективности и безопасности ПЭГ-модифицированного белка показано для монопегилированных форм, существенным аспектом является выполнение требования по его содержанию - не менее 95 %, принятого для оригинальных препаратов [35] .
На сегодняшний день для оценки качества пегилирован-ных интерферонов могут быть рекомендованы следующие методические решения. Для определения общего белка возможно использование спектрофотометрического метода анализа, основанного на измерении оптической плотности остатков ароматических аминокислот при длине волны 280 нм. Однако при таком подходе необходимо предварительно получить подтверждение того, что поглощение белка не изменяется при связывании с ПЭГ. Альтернативно рекомендован метод определения белка с бицинхиноновой кислотой, как наименее подверженый влиянию связанного ПЭГ [36].
Для определения позиционных изомеров рекомендован метод ионообменной хроматографии [37]. В качестве наиболее эффективных хроматографических колонок исследователи предлагают сильные катионообменные колонки, например TSKgel SP-5PW, 7,5 х 7,5 см (Tosoh) или HiLoad ™ 16/10 SP Sepharose ™ HP (GE Healthcare) [38].
Для количественного определения, а также подлинности, чистоты пегилированных белков и специфических/неспецифических примесей рекомендован метод обращенно-фазовой ВЭЖХ. Кроме того, данный метод позволяет проводить пептидное картирование; определять содержание свободного и остаточного ПЭГа, окисленных и дезамидированных форм; разделять фракции конъюгата с различной степенью пегили-рования (моно-ПЭГ; ди-ПЭГ) [39-41]. Для оценки данных показателей также рекомендован метод эксклюзионной хроматографии [42-44].
Для определения чистоты и молекулярной массы натив-ного белка рекомендован метод электрофореза в полиакрила-мидном геле с додецилсульфатом натрия (SDS-PAGE). Однако SDS-PAGE не подходит в качестве прямого метода для оценки пегилированных белков, так как во время электрофореза скорость миграции ПЭГ-конъюгата через пористую гелевую матрицу значительно замедляется, что может приводить к искажению значений молекулярных параметров на SDS-гелях и не коррелировать со стандартами молекулярных масс свободного белка [45].
Для определения молекулярной массы, пептидной последовательности и сайтов конъюгации молекул ПЭГа с белком рекомендован метод масс-спектрометрии с ионизацией электроспреем (ESI-MS) или матрично-активированной лазерной десорбцией (MALDI-MS) [46]. Метод подразумевает предварительное ферментативное расщепление немодифи-
цированного (нативного) и конъюгированного белка, и последующее сравнение профилей элюирования полученных пептидных фрагментов методом ОФ-ВЭЖХ. Однако масс-спектрометрия имеет и свои ограничения, связанные с одной стороны с низкой эффективностью ионизации полимеров с большой молекулярной массой, что в свою очередь влияет на точность определения молекулярной массы, а с другой стороны с деградацией белков в процессе экстракции [47].
Данные методические решения имеют недостатки, и возможность их применения должна быть подтверждена материалами по валидации. Кроме того, предпочтительным является использование комплекса методов для подтверждения таких показателей, как подлинность, чистота, посторонние (родственные) примеси конъюгата. В качестве родственных примесей целесообразно рассматривать такие соединения, как примеси с большей молекулярной массой (ди-пегинтерферон или более) и свободный (непегилирован-ный) интерферон. Дополнительной характеристикой моно-пегилированного интерферона может служить описание и идентификация различных групп возможных позиционных изомеров. Кроме того, существенными характеристиками эффективности и безопасности модифицированного белка могут быть такие показатели качества, как процент окисленных форм, сиалирование двухцепочечных гликанов (для интерферона бета-1а), характеризующие потенциально лабильные параметры белковой части молекулы конъюгата.
В настоящее время нормативной документацией производителей пегилированных интерферонов предусмотрена оценка ряда показателей с помощью вышеперечисленных решений или их модификаций. Так, например, подлинность пегилированного интерферона оценивают методом обращённо-фазовой ВЭЖХ (в сравнении времени удерживания основного пика с пиком стандартного образца или с помощью пептидного картирования по сравнению с пептидной картой стандартного образца) или методом электрофореза (SDS-PAGE) (по сравнению с элекрофореграммой стандартного образца). Для оценки чистоты, как правило, используют обращённо-фазовую и эксклюзионную ВЭЖХ, а также метод электорофореза (SDS-PAGE). Требования к содержанию пегилированного интерферона колеблются в диапазоне от 85 до 95%. При этом нормирование по содержанию ди- и моно-пегинтерферона, а также количественные требования к процентному содержанию позционных изомеров носят единичный характер.
Таким образом, единый формат спецификации, устанавливающий перечень обязательных к оценке показателей и норм, отсутствует. Кроме того, во всех случаях, где необходимо использование стандартного образца сравнения, традиционно используют стандартный образец предприятия - соответствующий конъюгат. Этот подход оправдан при отсутствии международных или отечественных стандартных образцов пегилированных белков, что, в свою очередь, обусловлено разнообразием индивидуальных особенностей пегилированных форм интерферона каждого конкретного производителя. Однако единые требования к характеристике стандартного образца сравнения, максимально отражающие особенности структуры каждого конкретного пегилировано-го интерферона, также отсутствуют.
В заключение можно отметить, что разнообразие исходных пегилирующих агентов и процессов модификации не позволяют рассматривать пегилированные интерфероны как структурно стандартизованный продукт, отличающийся только белковым компонентом. Установление единых требований к номенклатуре показателей и диапазону их норм, а также требований к спецификации стандартного образца предприятия, заведомо превышающих спецификацию на фармацевтическую субстанцию, и тем более на готовый лекарственный препарат, позволит унифицировать регистрационный процесс и послужит отправной точкой при необ-
ходимости гармонизации отечественных и международных требований.
Финансирование. Исследование не имело спонсорской поддержки.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
литература (пп. 3—17, 19—22, 25—32, 35—47 см. в REFERENCES)
1. Государственный реестр зарегистрированных лекарственных средств, http://www.grls.rosminzdrav. ru/grls.aspx.
2. Никитин И.Г., Байкова И.Е., Гогова Л.М. Пегилированные лекарственные препараты: современное состояние проблемы и перспективы. Лечебное дело. 2005; 4: 18-24. 18. Спирина Н.А., Устюгов Я.Ю., Александров А.А., Артюхова М.В., Джелия А.Б. Эффективность и безопасность нового препарата для лечения рассеянного склероза «пегилированный интерферон бета-1а человека» на обезьянах в сравнении с немодифициро-ванным интерфероном бета-1а. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2016;16(2):108-114. D0I:10.30895/2221-996X-2016-16-2-108-114
23. Устинникова О.Б., Гайдерова Л.А., Байкова М.Л., Лобанова Т.Н., Щербаченко И.М., Голощапова Е.О., Бондарев В.П. Обзор методических подходов к оценке качества лекарственных средств на основе рекомбинантных интерферонов. БИОпрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2017; 17(3): 152-DOI:10.30895/2221-996X-2017-17-3-152-157
24. Никитин И.Г., Строжаков Г.И. Пегилированные препараты: современное состояние проблемы и перспекивы. Информационный бюллетень: Вирусные гепатиты, достижения и перспективы. 2001; 13(3): С3—8/
33. Блохин Н.П., И.Г. Никитин. Особенности фармакологический динамики и кинетики пегилированного интерферона альфа (40kDa) «Пегасис»: новые возможности терапии хронического гепатита С. В кн.: Материалы VIIРоссийской конференции «Ге-патология сегодня». РЖГГК, 2002; 6.
34. Шереметьев С.В., Коровкин С.А., Катлинский А.В., Семченко А.В., Катлинский В.А. Производные полиэтиленгликоля, содержащие ароматическую диазогруппу. Патент 2439091; 2010.
references
1. The state register of registered veterinary drugs. http://www.grls. rosminzdrav.ru/grls.aspx.
2. Nikitin I.G., Baykova I.E., Gogova L.M. Pegylated drugs: the current state of the problem and prospects. Lechebnoe delo. 2005; 4: 18-24. (in Russian)
3. Harris J. M. Polyethylene Glycol Chemistry. Biotechnological & Biomedical Applications. New York: Plenum; 1992. (in Russian)
4. Nucci M., Shorr R. & Abuchoweski A. The therapeutic value of poly(ethylene-glycol)-modified proteins. Advanced Drug Delivery Reviews. 1991; 6: 133-51.
5. Katre N.V. Immunogenicity of recombinant IL-2 modified by cova-lent attachment of polyethylene glycol. J. Immunol. 1990; 144 (1): 209-13.
6. Goodson R.J., Katre N.V. Site-directed pegylation of recombinant interleukin-2 at its glycosylation site. Biotechnology (N Y). 1990; 8(4): 343-6.
7. Inada Y., Matsuswma A., Kodera Y., Nishimura H. Polyethylene Glycol(PEG)-Protein Conjugates: Application to Biomedical and Biotechnological Processes. J. Bioactiv. compatible polymers. 1990; 5(3): 343-64.
8. Delgado C., Francis G. E. and Fisher D. The uses and properties of PEG-linked proteins. Critical Rev. Ther. Drug Carrier Syst. 1992; 9: 249-304.
9. Davis F., Placzuk N., Es T. Non-immunogenic Polypeptides. Patent US 4179337; 1979.
10. Harris J. M., Zalipsky S. Safety of poly(ethyleneglycol) and poly(ethylene glycol) derivatives. In Poly(ethylene glycol): Chemistry & Biological Applications. American Chemical Society. 1997: 170-81.
11. Glue P., Rouzier-Panis R., Raffanel C., Sabo R., Gupta S.K., Salfi M. et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-2b and riba-
REVIEWS
virin in chronic hepatitis C. The Hepatitis C Intervention Therapy Group. Hepatology. 2000; 32(3): 647-53.
12. Peters M., Walling D.M., Kelly K., Davis G.L., Waggoner J.G., Hoofnagle J.H. Immunologic effects of interferon-alpha in man: treatment with human recombinant interferon-alpha suppresses in vitro immunoglobulin production in patients with chronic type B hepatitis. J. Immunol. 1986; 137 (10): 3147-52.
13. Chesi M., Mirza N.N., Garbitt V.M., Sharik M.E., Dueck A.C., As-mann Y.W., et al. IAP antagonists induce anti-tumor immunity in multiple myeloma. Nat. Med. 2016; 22(12): 1411-20.
14. Wang Y.S., Youngster S., Bausch J., Zhang R., McNemar C., Wyss
D.F. Identification of the major positional isomer of pegylated interferon alpha-2b. Biochemistry. 2000; 39(35): 10634-40.
15. Youngster S., Wang Y.S., Grace M., Bausch J., Bordens R., Wyss D.F. Structure, biology, and therapeutic implications of pegylated interferon alpha-2b. Curr. Pharm. Des. 2002; 8(24): 2139-57.
16. Basu A., Yang K., Wang M., Liu S., Chintala R., Palm T. et al. Structure-function engineering of interferon-beta-1b for improving stability, solubility, potency, immunogenicity, and pharmacokinetic properties by site-selective mono-PEGylation. Bioconjug Chem. 2006; 17(3): 618-30.
17. Newsome S.D., Kieseier B.C., Liu S., You X., Kinter E., Hung S., et al. Peginterferon beta-1a reduces disability worsening in relapsing-remitting multiple sclerosis: 2-year results from ADVANCE. Ther Adv. Neurol. Disord. 2017; 10(1): 41-50.
18. Spirina N.A., Ustugov Ya.Yu., Aleksandrov A.A., Artyukhova M.V., Dzheliya A.B. The effectiveness and safety of the new drug for the treatment of multiple sclerosis, "pegyli-beta-1A" in the comparison with the non-modified interferon beta-1A, is the Effectiveness of the new drug for the treatment of interstitial sclerosis. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 2016; 16 (2): 108-14. DOI: 10.30895/2221-996X-2016-16-2-108-14. (in Russian)
19. Wang Y.S., Youngster S., Grace M., Bausch J., Bordens R., Wyss D.F. Structural and biological characterization of pegylated recombinant interferon alpha-2b and its therapeutic implications. Adv. DrugDeliv. Rev. 2002; 54(4): 547-70.
20. Zeuzem S., Feinman S.V., Rasenack J., Heathote E.J., Lai M-Y., Gane
E., et al. Peginterferon-alfa2a in patients with chronic hepatitis C. N. Engl. J. Med. 2000; 23: 1666-72.
21. Calabresi P.A., Kieseier B.C., Arnold D.L., Balcer L.J., Boyko A., Pelletier J. et al. Pegylated interferon ß-1a for relapsing-remitting multiple sclerosis (ADVANCE): a randomised, phase 3, doubleblind study. Lancet Neurol. 2014; 13(7): 657-65.
22. European Medicines Agency. Available at: http://www.ema.europa. eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/ WC500003920.pdf.
23. Ustinnikova O.B., Gayderova L.A., Baykova M.L., Lobanova T.N., Shcherbachenko I.M., Goloshchapova E.O., Bondarev V.P. Review of methodological approaches to the assessment of quality of medicines on the basis of recombinant interferon. BIOpreparaty. Profilaktika, diagnostika, lechenie. 2017; 17(3): 152-7. DOI: 10.30895/2221-996X-2017-17-3-152-157 (in Russian)
24. Nikitin I.G., Strogakov G.I. Pegylated drugs: current state, problems and perspektivy. In: Informatsionnyy byulleten: Virusnye gepatity, dostizheniya iperspektivy. 2001; 13 (3): C3-8. (in Russian)
25. Yamaoka T., Tabata Y. & Ikada Y. Distribution and tissue uptake of poly(ethylene glycol) with different molecular weights after intravenous administration to mice. J. Pharmaceut. Sci. 1994; 83: 601-6.
26. Kozlowski A. & Harris J.M. Improvements in protein PEGylation: pegylated interferons for treatment of hepatitis C. J. Control. Release. 2001; 72: 217-24.
27. Luxon B.A., Grace M., Brassard D. & Bordens R. Pegylated interferons for the treatment of chronic hepatitis C infection. Clin. Therapeut. 2002; 24: 1363-83.
28. Bailon P.S., Palleroni A.V. Interferon conjugates. Patent EP 0809996; 1996.
29. Bailon P., Palleroni A., Schaffer C.A., Spence C.L., Fung W.J., Porter J.E., et al. Rational design of a potent, long-lasting form of interferon: a 40 kDa branched polyethylene glycol-conjugated interferon alpha-2a for the treatment of hepatitis C. Bioconjug. Chem. 2001; 12: 195-202.
30. Wang Y.S., Youngster S., Grace M., Bausch J., Bordens R., Wyss D.F. Structural and biological characterization of pegylated recombinant interferon alpha-2b and its therapeutic implications. Advanced Drug Delivery Rev. 2002; 54: 547-70.
ОБЗОРЫ
31. Grace M., Youngster S., Gitlin G., Sydor W., Xie L.,Westreich L., et al. Structural and biological characterization of pegylated recombinant IFN-alpha2b. J. Interferon Cytokine Res. 2001; 21: 1103-15.
32. Hu X., Cui Y., White J., Zhu Y., Deykin A., Nestorov I., et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of peginterferon beta-1a in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis in the randomised ADVANCE study. British J. Clin. Pharmacol. 2015; 79(3): 514-22.
33. Blokhin N.P., Nikitin I.G. Features of pharmacological dynamics and kinetics of pegylated interferon alpha (40kDa) "pegasis": new possibilities of treatment of chronic hepatitis C. In: Proceedings of the VII Russian conference "Hepatology today". [V kn.: Materialy VIIRossiyskoy konferentsii "Gepatologiya segodnya"]. RZHGGK. 2002; 6. (in Russian)
34. Sheremet'ev S.V., Korovkin S.A., Katlinskiy A.V., Semchenko A.V. Katlinskiy V.A. Derivative of polyethylene glycol containing aromatic diazogroup. Patent 2439091; 2010. (in Russian)
35. Gisslinger H., Zagrijtschuk O., Buxhofer-Ausch V., Thaler J., Schloegl E., Gastl G.A., et al. Ropeginterferon alfa-2b, a novel IFNa-2b, induces high response rates with low toxicity in patients with poly-cythemia vera. Blood. 2015; 126(15): 1762-9.
36. Mero A., Clementi C., Veronese F.M., Pasut G. Covalent conjugation of poly(ethylene glycol) to proteins and peptides: strategies and methods. In: Sonny S.Mark. Methods in Molecular Biology. 2nd ed. USA: Humana Press. 2011; 751: 108-9.
37. Kusterle M., Jevsevar S., Gaberc-Porekar V. Size of Pegylated Protein ConjugatesStudied by Various Methods. Acta Chim. Slov. 2008; 55: 594-601.
38. Mero A., Clementi C., Veronese F.M., Pasut G. Covalent conjugation of poly(ethylene glycol) to proteins and peptides: strategies and methods. In: Sonny S.Mark. Methods in Molecular Biology. 2nd ed. USA: Humana Press; 2011; 751: 110-2.
39. Seely J.E., Buckel S.D., Green P.D., Richey C.W. Making site-specific PEGylation work. Biopharm. Int. 2005; 18: 30-5.
40. Foser S., Schacher A., Weyer K. A., Brugger D., Dietel E., Marti S. et al. Isolation, structural characterization, and antiviral activity of positional isomers of monopegylated interferon alpha-2a (PEGASYS). ProteinExpr. Purif. 2003; 30: 78-87.
41. Kinstler O., Molineux G., Treuheit M., Ladd D., Gegg C. Mono-N-terminal poly(ethyleneglycol)-protein conjugates. Adv. Drug Deliv. Rev. 2002; 54: 477-85.
42. Foser S., Schacher A., Weyer K.A., Brugger D., Dietel E., Marti S. et al. Isolation, structural characterization, and antiviral activity of positional isomers of monopegylated interferon alpha-2a (PEGASYS). Protein Expr. Purif. 2003; 30(1): 78-87.
43. Gaberc-Porekar V., Zore I., Podobnik B., Menart V. Obstacles and pitfalls in the PEGylation of therapeutic proteins. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2008; 11: 242-50.
44. Piedmonte D.M., Treuheit M.J. Formulation of Neulasta(R) (pegfil-grastim). Adv. Drug Del. Rev. 2008; 60: 50-8.
45. Kusterle M., Jevsevar S., Gaberc-Porekar V. Size of Pegylated Protein Conjugates Studied by Various Methods. Acta Chim. Slov. 2008; 55: 594-601.
46. Seyfried B.K., Siekmann J., Belgacem O., Wenzel R.J., Turecek P.L., Allmaier G. MALDI linear TOF mass spectrometry of PEGylated (glyco)proteins. J. mass spectrometry. 2010; 45(6): 612-7.
47. Qiang Y., Wenchao X., Guanghui M., Zhiguo S. Preparation and characterization of mono □ PEGylated consensus interferon by a novel polyethylene glycol derivative. Chem. Tech. and Biotech. 2006; 81: 776-81.
Поступила Принята в печать
