Значение сезонного фактора в оценке статуса витамина d у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© М.М.Волков, Х.Рафрафи, А.В.Смирнов, 2012 УДК 616.61-036.12-08.857.061.2]:577.49

М.М. Волков1, Х. Рафрафи1, А.В. Смирнов1,2

ЗНАЧЕНИЕ СЕЗОННОГО ФАКТОРА В ОЦЕНКЕ СТАТУСА ВИТАМИНА D У ПАЦИЕНТОВ С РАННИМИ СТАДИЯМИ ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК

M.M. Volkov, H. Rafrafi, A.V. Smirnov

SIGNIFICANCE OF SEASONAL FACTOR IN EVALUATION OF VITAMIN D STATUS AT PATIENTS WITH EARLY STAGES OF CHRONIC KIDNEY DISEASE

1Кафедра пропедевтики внутренних болезней, 2Научно-исследовательский институт нефрологии Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. акад. И.П.Павлова, Россия

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: определить влияние сезонного фактора на статус витамина D (ВД) у пациентов с ранними стадиями хронической болезни почек (ХБП). ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследованы 94 пациентов с ХБП 1-4 стадии, м/ж - 45/49, 60,1±12,6 года, в большинстве с диабетической нефропатией (91,2 %). Помимо обычных показателей, имму-ноферментным методом были определены 25(OH)D и 1,25(OH)2D. РЕЗУЛЬТАТЫ. Дефицит 25(OH)D (уровень ниже 30 нмоль/л) выявлен у 14,9% пациентов, недостаточность (30-75 нмоль/л) - у 55,4% и оптимальные значения (выше 75 нмоль/л) - у 29,7%. В 63,8% случаев обнаружен дефицит 1,25(OH)2D (концентрация в сыворотке ниже 53 пмоль/л). Уровень 25(OH)D, определенный у пациентов осенью (n=30), был выше, чем весной (n=64; р=0,002). По данным множественного регрессионного анализа, выявлена также тенденция сезонных изменений значений 1,25(OH)2D (p=0,09), обусловленных колебаниями уровня 25(OH)D. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Недостаточность и дефицит 25(OH)D часто наблюдаются у пациентов с ХБП 1-4 стадии. Уровень 25(OH)D имеет значительные сезонные колебания, что приводит к некоторым сезонным изменениям концентрации 1,25(OH)2D.

Ключевые слова: витамин D, 25(OH)D, 1,25(OH)2D, хроническая болезнь почек, сезонные колебания. ABSTRACT

AIM OF RESEARCH: to define the esimate of seasonal factor on vitamin D (VD) status in patients with early stages of chronic kidney disease (CKD). PATIENTS AND METHODS. There were examined 94 patients with CKD of 1-4 stage, male/female - 45/49, 60,1±12,6 years mainly with diabetic nephropathy (91,2%). Besides usual factors by immunoenzyme method were estimated 25(OH)D and 1,25(OH)2D. RESULTS. Defficiency of 25(OH)D (level is lower 30 nM/l) was diagnosed at 14,9% of patients, insufficiency (30-75 nM/l) - at 55,4% and optimal value (higher than 75 nM/l) - at 29,7%. In 63,8% of cases insufficiency of 1,25(OH)2D was defined (concentration in serum lower than 53nM/l). In autumn level of 25(OH)D (n=30) was higher than in spring (n=64, p=0,002). According to data of multiple regression analysis was defined tendention of value seasonal variations of 1,25(OH)2D (p=0,09) due to escurtion of 25(OH)D. CONCLUSION. Insufficiency and defficiency of 25(OH)D are regular at patients with chronic kidney disease of 1-4 stage. Level of 25(OH)D have serious seasonal variations which provide some seasonal variations of 1,25(OH)2D concentration.

Key words: vitamin D, 25(OH)D, 1,25(OH)2D, chronic kidney disease, seasonal variations.

ВВЕДЕНИЕ

В экспериментальных и некоторых клинических исследованиях показано, что витамин D (ВД) не только участвует в минеральном обмене, но и дает позитивные плейотропные эффекты на многие органы и системы. Так, в ряде исследований установлены кардиопротективный [1], нефропро-тективный [2], антидиабетический, противоинфек-ционный, антинеопластический и другие эффекты [3]. Негативное влияние низкого уровня 25(ОН^

Волков М.М. 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, СПбГМУ им. акад. И.П.Павлова, тел.:8-812-234-01-65, Е-тай:утт58@тай.ги

на выживаемость [4-6], улучшение выживаемости при назначении препаратов ВД [7, 8] вызвало значительный интерес к изучению ВД, особенно у больных с хронической болезнью почек (ХБП). Для оценки статуса ВД в общей популяции используют только значения 25(ОН^ сыворотки крови, так как образование 1,25(ОН)^ в почках при отсутствии повреждения паренхимы органа не нарушено и зависит только от уровня 25(ОН^ [9]. При ХБП снижается синтез 1,25(0^)^0, поэтому для оценки статуса ВД следует определять не только концентрацию 25(оНр, но и 1,25(ОИ)^ [10]. По

разным данным, оптимальным (достаточным) считается уровень выше 50-75 нмоль/л, дефицитом -ниже 12-30 нмоль/л [11], промежуточные значения соответствуют недостаточности. При дефиците наблюдаются нарушения минерального обмена, недостаточность характеризуется снижением запасов 25(0Н)0. Дефицит 1,25(0Н)20 в крупном по-пуляционном исследовании пациентов с ХБП определен как уровень ниже 22 пг/мл (53 пмоль/л) [12].

Основным источником ВД3 является его синтез в коже под влиянием ультрафиолетового (УФ) облучения с длиной волн 270-300 нм, интенсивность которого определяется географическим положением местности и зависит от сезонов.

Статус ВД недостаточно изучен у пациентов с ранними стадиями ХБП, данные авторов о частоте недостаточности и дефиците 25(0Н)0 различаются. По разным оценкам у пациентов с ХБП, не находящихся на заместительной почечной терапии (ЗПТ), частота дефицита 25(0Н)0 варьирует от 7,1 [13] до 42% [14], частота недостаточности достигает 86% [15]. Сезонные колебания 25(0Н)0 сыворотки описаны в общей популяции [16, 17] и у пациентов с ХБП 5д ст. [18, 19], хотя их подтверждают не все авторы [20].

Недостаточно изучены статус ВД и его сезонные изменения у лиц с ХБП с ранними стадиями ХБП, проживающих в северных районах с низким уровнем УФ-облучения. Поэтому целью исследования работы являлась оценка влияния сезонного фактора на статус ВД у пациентов с ХБП, проживающих в Санкт-Петербурге.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

В поперечное по дизайну исследование были включены 94 пациента 60,1±12,6 года (мужчин - 45, женщин - 49) с ХБП 1-4 стадий, не находящихся на ЗПТ. Кроме общепринятых клинических и биохимических показателей, были определены уровни 25(0Н)0 и 1,25(0Н)20 (с предварительной экстракцией) иммуноферментным методом, концентрации кальция (общего, корректированного на альбумин,

□ Норма (>75)

□ Недостаточность (30-75)

■ Дефицит (<30)

ионизированного), фосфатов, «интактный» парат-гормон. Исключались пациенты с наличием обострений заболевания почек в течение 6 мес, острого, быстропрогрессирующего нефритического синдрома, с суточной потерей белка с мочой более 3 г, с наличием инфекционного эндокардита, ревматических пороков сердца, первичных кардиомиопатий, сердечной недостаточности IV ф. кл. по NYHA, ге-модинамически значимых нарушений сердечного ритма, выраженных клинических проявлений атеросклероза церебральных сосудов и сосудов нижних конечностей, обструктивных заболеваний легких, дыхательной недостаточности, болезней скелета, не связанных с ХБП, при злоупотреблении алкоголем, низкой комплаентности, терапии препаратами ВД. У большинства больных диагностирована диабетическая нефропатия (91,5%), значительно меньше было пациентов с хроническим гломеруло-нефритом (4,3%), гипертонической болезнью (2,1%) и прочими заболеваниями почек (2,1%). 64 больных обследованы в весенний период, 30 - в осенний. Пациенты с 1-й стадией ХБП (скорость клубочковой фильтрации (СКФ 90 мл/мин и выше) составляли 9,6%, со 2-й стадией (СКФ 60-89 мл/мин) - 35,1%, с 3-й (СКФ 30-59 мл/мин) - 41,5%, с 4-й (СКФ 15-29 мл/мин.) - 13,8%. Значения СКФ в среднем по группе равнялись 57,2±23,9 мл/мин, уровень креатинина сыворотки крови - 0,12±0,06 ммоль/л.

Статистическая обработка материала была выполнена с использованием стандартных пакетов программ прикладного статистического анализа (8м1$11са 6.0). Применялись методы дескриптивной статистики (среднее арифметическое, среднеква-дратическое отклонение), 1-критерий Стьюдента и и-критерий Вилкоксона-Манна-Уитни, х2-критерий Пирсона, однофакторный дисперсионный анализ (AN0VA), линейный корреляционный анализ (критерии г Пирсона и Rs Спирмена), множественный линейный регрессионный анализ. Числовые данные приведены в виде средних значений со стандартным отклонением (М±Б0), на столбчатых диаграммах показаны средние значения, вертикальные линии отражают 95% доверительный интервал. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии различий и влияний) принимали равным 0,05.

□ Норма (>53)

■ Недостаточность и дефицит (<53)

25(ОН)0, нмоль/л 1,25(ОН)2Р, пмоль/л

Рис. 1. Распределение пациентов по уровню 25(OH)D и 1,25(OH)2D.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Распределение пациентов по уровню 25(0Н)0

110 100 90

О

О 80

50 40 30

Рис.

Весна

Осень

Сезоны

2. Сезонные изменения уровней 25(ОЧ)Р (р=0,002).

Весна

Осень

Сезоны

Рис. ные

3. Уровни 1,25(ОИ)2Р у пациентов, обследованных в раз-сезоны (р>0,2).

сыворотки крови, соответствующему норме (выше 75 нмоль/л), недостаточности (30-75 нмоль/л) и дефициту (ниже 30 нмоль/л), показано на рис. 1. Преобладали пациенты с недостаточностью 25(0Н)0 и с дефицитом 1,25(0Н)20. Недостаточность и дефицит 1,25(0Н)20.

У пациентов выявлены сезонные колебания уровня 25(0Н)0 сыворотки крови: его значения осенью были значительно выше, чем весной (рис. 2).

Значения 1,25(0Н)20 сыворотки крови достоверно не различались в зависимости от сезонов (рис. 3).

При анализе распределения пациентов по уровню 25(0Н)0 в разные сезоны можно отметить, что доли пациентов с нормальным уровнем 25(0Н)0 в группах не отличались, но только у обследованных весной отмечался дефицит 25(0Н)0 (р=0,008; рис. 4).

Уровень 1,25(0Н)20 прогрессивно снижался по мере нарастания тяжести ХБП (рис. 5).

Весна (п=64)

Осень (п=30)

Рис. 4. Распределение пациентов с по уровню 25(ОИ)Р в разные сезоны (в %).

О 50

<М ,3

,5 -

.4

1 (п=9)

2(п=33) 3(п=39)

Стадии ХБП

4(п=13)

Рис. 5. Уровень 1,25(ОН)2Р сыворотки пациентов с разными стадиями ХБП (Р =0,023).

^ 4 ЯППУЯ ' '

Уровень 25(0Н)0 сыворотки пациентов с разными стадиями ХБП не менялся (р =0,8).

^ апоуа 7 '

По данным множественного регрессионного анализа, уровень 1,25(0Н)20 сыворотки был выше = 0,18; F=9,7; р<0,001): у пациентов с более высокой СКФ (1=4,21; р<0,001) и зависел от сезона (осенью выше по сравнению с весной на уровне тенденции; 1=1,69; р=0,09).

Величина 1,25(0Н)^0 в плазме крови также была выше ^2=0,18; F=10,0; р<0,001): при более высоких значениях СКФ (1=3,40; р=0,001) и более высокой концентрации 25(0Н)0 крови на уровне тенденции (1=1,86; р=0,067). Связь этих показателей определяется следующей формулой: 1,25(0Н)20 = 18,8 + 0,44 х СКФ + 0,13 х 25(OH)D, где 1,25(0Н)20 - D-гормон в плазме крови (пмоль/л);

25(0Н)0 - 25(0Н)-витамин О (нмоль/л); СКФ - скорость клубочковой фильтрации по MDRD (мл/мин).

Эти данные свидетельствуют, что на уровень 1,25(0Н)20 в плазме крови некоторое влияние оказывает концентрация его субстрата - 25(0Н)0, причем независимо от СКФ.

ОБСУЖДЕНИЕ

В обследованной группе пациентов с ХБП 1-4 ст. недостаточность 25(OH)D (уровень ниже 75 нмоль/л) встречалась у 55%, дефицит (уровень ниже 30 нмоль/л) - еще у 15% пациентов. При сопоставлении этих данных с исследованиями других авторов следует учитывать, что критерии дефицита и недостаточности 25(OH)D несколько различались, как и сезоны, в которые проводилось исследование. Наши результаты соответствуют данным в общей популяции Дании, где недостаточность 25(OH) D (<50 нмоль/л) была выявлена у 52,2% обследованных лиц, а дефицит 25(OH)D (<25 нмоль/л) - у 13,8% [21]. У пациентов с ХБП, не находящихся на ЗПТ, дефицит 25(OH)D (уровень 37,5 нмоль/л) был обнаружен у 52% [14], другие авторы выявили дефицит 25(OH)D у пациентов с ХБП 2-5д ст. в 42% случаев и недостаточность еще у 34% больных [22]. Даже у пациентов в Таиланде c уровнем СКФ ниже 60 мл/мин недостаточность 25(OH)D (уровень ниже 75 нмоль/л) выявлена у 78,5% пациентов, а дефицит (ниже 37,5 нмоль/л) - у 7,1% [13]. По другим сведениям, полученным в США, субоптимальный уровень 25(OH)D имели 86% пациентов с ХБП, не получающих ЗПТ [15]. Таким образом, изменение статуса ВД у пациентов с ХБП, не получающих ЗПТ, встречается часто и существенно не отличатся от полученных нами данных. Следует учитывать, что в обследованной нами группе преобладали пациенты с ранними стадиями ХБП.

Как было сказано выше, для оценки статуса ВД у пациентов с ХБП необходимо определять не только уровень 25(OH)D, но также и 1,25(OH)2D. В нашем исследовании у 64% пациентов отмечалось снижение этого метаболита ниже рекомендованного A. Levin и соавт. значения 22,3 нг/мл (53 пмоль/л) [12]. В обследованной группе отмечалась негативная взаимосвязь между уровнем 1,25(OH)2D и СКФ, что соответствует данным A. Levin и соавт. [12], обнаружившим при СКФ более 80 мл/мин. дефицит 1,25(OH)2D у 13% пациентов, а при СКФ ниже 30 мл/мин - более чем у 60% больных. Полученные нами данные о прямой связи между значениями 25(OH)D и 1,25(OH)2D сыворотки (правда на уровне тенденции) согласуются с результатами A. Levin и соавт. [12] и позволяют полагать, что при низком уровне 25(OH)D сыворотки может нарушаться образование 1,25(OH)2D.

Как известно, основным источником ВД является его синтез в коже под влиянием УФ-лучей, меньшая часть ВД поступает с пищей (в основном содержится в жирной морской рыбе, яйцах, мясных и молочных продуктах). Образование ВД в коже зависит

от интенсивности излучения, площади облучаемой поверхности, особенностей кожи (синтез ВД снижается в пигментированной коже, у пожилых). Интенсивность облучения обусловлена высотой стояния солнца над горизонтом (которая определяется географическим положением местности, сезоном), характером облачности, высотой местности над уровнем моря. Синхронно с сезонными изменениями высоты солнца над горизонтом, а следовательно, с величиной УФ-излучения, наблюдается изменение уровня 25(0Н)0 сыворотки крови. Существенное влияние на интенсивность УФ-излучения оказывает географическая широта местности. Так, в одном исследовании определены более высокие уровни 25(0Н)0 сыворотки крови у жителей 51° северной широты по сравнению с живущими на 57° широты как в летнее, так и в зимнее время [23]. Есть данные, что в широтах ниже 35° обеспечивается достаточный синтез ВД в коже круглый год, по другим данным - ниже 23° [24]. Еще в одной работе показано, что синтез ВД в коже полностью прекращается на определенный период у проживающих выше 51° широты [25]. Так, на широте 70° даже в ясную погоду синтез ВД в коже не происходит в течение 5 мес, а на широте Санкт-Петербурга (60°) - в течение 4 мес [25]. С учетом того, что в оставшуюся часть года в Санкт-Петербурге отмечается значительная облачность, становится очевидной проблема дефицита УФ-лучей.

В обследованной группе пациентов выявлены значительные сезонные колебания уровня 25(0Н) О (осенью значительно выше, чем весной), очевидно связанные с изменением интенсивности солнечной инсоляции в течение года. Максимальная высота солнца над горизонтом летом обусловливает при прочих равных условиях самый высокий темп синтеза ВД в коже. Но так как 25(0Н)0 способен накапливается в печени и жировой клетчатке и период его полураспада составляет около 3 нед, становится понятным, почему самые высокие значения 25(0Н) О сыворотки отмечаются не в середине, а в конце лета и осенью, а самые низкие - в конце зимы и весной, когда запасы 25(0Н)0 организма истощаются.

С помощью многофакторных методов было выявлено влияние сезонного фактора не только на уровень 25(0Н)0, но и 1,25(0Н)20 сыворотки крови (на уровне тенденции), причем независимо от СКФ, основного показателя, определяющего величину 1,25(0Н)20 сыворотки крови. Эти результаты согласуются с данными о сезонных колебаниях уровня 1,25(0Н)20 в общей популяции [26, 27] и у пациентов с ХБП 5д стадии [19, 28]. Показано, что сезонные изменения концентрации 1,25(0Н)20 сы-

воротки оказывают влияние на метаболизм костей, что проявляется циклическими изменениями минеральной плотности позвонков, уровней остеокаль-цина и щелочной фосфатазы крови [19].

Помогает преодолеть проблему недостаточной солнечной радиации использование соляриев. Об эффективности этого метода свидетельствует значительное повышение уровня 25(OH)D сыворотки крови у пациентов, находящихся на ГД, после 9 процедур УФ-облучения верхней части тела [29]. Однако УФ-облучение в качестве источника ВД в настоящее время не рекомендуется, так как повышает риск возникновения рака кожи. Для восполнения запасов ВД в общей популяции целесообразно проведение заместительной терапии холекальциферолом за исключением летних месяцев. Пациентам с ХБП, у которых нарушен синтез 1,25(OH)2D, для коррекции статуса ВД следует дополнительно назначить также активную форму ВД, парикальцитол или альфакальцидол.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

У пациентов с ХБП 1-3 стадии часто отмечается дефицит и недостаточность 25(OH)D и 1,25(OH)2D. Уровень 25(OH)D претерпевает выраженные сезонные колебания, которые также обусловливают изменения уровня 1,25(OH)2D.

БИБЛИОГРАФИЧ ЕСКИЙ СПИСОК

1. Смирнов АВ, Волков ММ, Добронравов ВА. Кардиопро-тективные эффекты D-гормона: обзор литературы и собственные данные. Нефрология 2009; 13(1):30-38

2. Смирнов АВ, Волков ММ. Роль витамина D в замедлении прогрессирования хронической болезни почек. Нефрология 2008; 12(4):20-27

3. Verstuyf A, Carmeliet G, Bouillon R, Mathieu C. Vitamin D: a pleiotropic hormone. Kidney Int 2010;78(2):140-145

4. Pilz S, lodice S, Zittermann A et al. Vitamin D status and mortality risk in CKD: a meta-analysis of prospective studies. Am J Kidney Dis 2011;58(3):374-382

5. Santoro D, Gitto L, Ferraro A et al. Vitamin D status and mortality risk in patients with chronic kidney disease. Ren Fail 2011;33(2):184-191

6. Fiedler R, Dorligjav O, Seibert E et al. Vitamin D Deficiency, Mortality, and Hospitalization in Hemodialysis Patients with or without Protein-Energy Wasting. Nephron Clin Pract 2011;119(3):c220-226

7. Kovesdy CP, Ahmadzadeh S, Anderson JE, Kalantar-Zadeh K. Association of activated vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease. Arch Intern Med 2008;168(4):397-403

8. Teng M, Wolf M, Ofsthun MN et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol 2005;16(4):1115-1125

9. Holick MF. Shining light on the vitamin D: Cancer connection IARC report. Dermatoendocrinol 2009;1(1):4-6

10. Волков ММ, Галкина ОВ, Бурдаева ЯВ и др. Значимость определения 25(OH)- и 1,25(OH)2- витамина D у пациентов с

хронической болезнью почек в додиализном периоде. Ученые записки СПбГМУим. акад. И.П.Павлова 2008; XV(1): 41-45

11. Norman AW. From vitamin D to hormone D: fundamentals of the vitamin D endocrine system essential for good health. Am J Clin Nutr 2008;88(2):491S-499S

12. Levin A, Bakris GL, Molitch M et al. Prevalence of abnormal serum vitamin D, PTH, calcium, and phosphorus in patients with chronic kidney disease: results of the study to evaluate early kidney disease. Kidney Int 2007;71:31-33

13. Trakarnvanich T, Chalapipat O, Disthabanchong S et al. Effect of high dose ergocalciferol in chronic kidney disease patients with 25-hydroxyvitamin D deficiency. J Med Assoc Thai 2010;93(8):885-891

14. Rodríguez Villarreal I, Ortega O, Gallar P et al. [Clinical and biochemical characteristics of predialysis patients in terms of 25 hydroxy vitamin D levels]. Nefrologia 2011;31(2):185-191

15. González EA, Sachdeva A, Oliver DA, Martin KJ. Vitamin D insufficiency and deficiency in chronic kidney disease. A single center observational study. Am J Nephrol 2004;24(5):503-510

16. Juttmann JR, Visser TJ, Buurman C et al. Seasonal fluctuations in serum concentrations of vitamin D metabolites in normal subjects. Br Med J (Clin Res Ed) 1981;282(6273):1349-1352

17. Carnevale V, Modoni S, Pileri M et al. Longitudinal evaluation of vitamin D status in healthy subjects from southern Italy: seasonal and gender differences. Osteoporos Int 2001;12(12):1026-1030

18. Jean G, Charra B, Chazot C. Vitamin D deficiency and associated factors in hemodialysis patients. J Ren Nutr 2008;18(5):395-399

19. Elder GJ. Vitamin D levels, bone turnover and bone mineral density show seasonal variation in patients with chronic kidney disease stage 5. Nephrology (Carlton) 2007;12(1):90-94

20. Lardner E, Fitzgibbon M, Wilson S et al. Hypovitaminosis D in a healthy female population, aged from 40 to 85 years, in the west of Ireland. Ir J Med Sci 2011; 180(1):115-119

21. Thuesen B, Husemoen L, Fenger M et al. Determinants of vitamin D status in a general population of Danish adults. Bone 2012;50(3):605-610

22. Barreto DV, Barreto FC, Liabeuf S et al. Vitamin D affects survival independently of vascular calcification in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol 2009;4(6):1128-1135

23. Macdonald HM, Mavroeidi A, Fraser WD et al. Sunlight and dietary contributions to the seasonal vitamin D status of cohorts of healthy postmenopausal women living at northerly latitudes: a major cause for concern? Osteoporos Int 2011;22(9):2461-2472

24. Mallah EM, Hamad MF, Elmanaseer MA et al. Plasma concentrations of 25-hydroxyvitamin D among Jordanians: Effect of biological and habitual factors on vitamin D status. BMC Clin Pathol 2011;11:8

25. Engelsen O, Brustad M, Aksnes L, Lund E. Daily duration of vitamin D synthesis in human skin with relation to latitude, total ozone, altitude, ground cover, aerosols and cloud thickness. Photochem Photobiol 2005;81(6):1287-1290

26. Bischof MG, Heinze G, Vierhapper H. Vitamin D status and its relation to age and body mass index. Horm Res 2006; 66(5):211-215

27. Nanri A, Foo LH, Nakamura K et al. Serum 25-hydroxyvita-min d concentrations and season-specific correlates in Japanese adults. J Epidemiol 2011;21(5):346-353

28. Chang JH, Ro H, Kim S et al. Study on the relationship between serum 25-hydroxyvitamin D levels and vascular calcification in hemodialysis patients with consideration of seasonal variation in vitamin D levels. Atherosclerosis 2012;220(2):563-568

29. Ala-Houhala MJ, Vähävihu K, Hasan T et al. Narrow-band ultraviolet B exposure increases serum vitamin D levels in haemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant 2011 Dec 15. [Epub ahead of print]

Поступила в редакцию 20.02.2012 г.

Принята в печать 04.04.2012 г.