Статус витамина d и состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической болезнью почек с5д стадии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

© Х.Рафрафи, АШ.Румянцев, 2015 УДК 616.61-036.12:[612.015.6+616.1]

Х. Рафрафи1, А.Ш. Румянцев1,2

СТАТУС ВИТАМИНА D И СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ С ХРОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ ПОЧЕК С5Д СТАДИИ

1Кафедра пропедевтики внутренних болезней Первого Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им.И.П.Павлова, 2кафедра факультетской терапии Санкт-Петербургского государственного университета, Россия

H. Rafrafi1, A.Sh. Rumyantsev1,2

VITAMIN D STATE AND CARDIOVASCULAR SYSTEM IN PATIENTS WITH CHRONIC KIDNEY DISEASE S5D STADE

1department of propedeutics of internal diseases Pavlov First Saint Petersburg State Medical University, 2department of faculty therapy Saint Petersburg State University, Russia

РЕФЕРАТ

ЦЕЛЬ РАБОТЫ: определить взаимосвязь статуса витамина D у больных с ХБП С5д стадии и состояние сердечнососудистой системы. ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ. Обследовали 103 больных, получающих лечение программным гемодиализом (53 мужчины и 50 женщин, средний возраст 54,8±15,2 года). Определяли общепринятые клинические и лабораторные показатели, концентрацию в сыворотке крови паратиреоидного гормона (ПТГ), выполняли синхронное суточное мониторирование ЭКГ и АД, эхокардиографическое исследование, определяли толщину комплекса интима-медиа сонных артерий. У 79 больных иммуноферментным методом определяли показатели статуса витамина D. РЕЗУЛЬТАТЫ. Средняя концентрация кальцидола в сыворотке крови составила 33,3±13,8 нмоль/л, кальцитриола - 11,5±6,9 пмоль/л. Уровень ПТГ в сыворотке крови был снижен у 38, нормальным - у 25 и повышен у 40 пациентов. Дефицит витамина D был ассоциирован с увеличением риска ИБС в 3,9 раза. Нарушения суточного ритма АД ассоциировались с наиболее выраженным снижением концентрации кальцитриола в сыворотке крови: у диперов 15,9±9,2 пмоль/л, у нондиперов -9,3±5,1 пмоль/л, р=0,034 соответственно. ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Определение концентрации кальцидола и кальцитриола в динамике необходимо для индивидуализированного назначения добавок витамна D пациентам с ХБП С5д стадии. Ключевые слова: кальцидол, кальцитриол, хроническая болезнь почек, гемодиализ, ишемическая болезнь сердца.

ABSTRACT

The AIM: to determine the relationship between vitamin D status and cardiovascular system state in patients with CKD S5d. PATIENTS AND METHODS. 103 patients receiving hemodialysis treatment (53 men and 50 women, mean age 54.8±15.2 years) were examined. Conventional clinical and laboratory parameters, serum parathyroid hormone (PTH) and carotid arteries intima-media complex thickness were determined. 24-hour simultaneous ECG and blood pressure monitoring and echocardiography were performed. Vitamin D status indicators were determined by ELISA in 79 patients. RESULTS. The average serum calcidol concentration was 33.3±13,8 nmol/,l calcitriol - 11.5±6.9 pmol/l. Serum PTH level was decreased in 38 patients, normal - in 25 and increased in 40 patients. Vitamin D deficiency was associated with 3.9 times increased risk of coronary heart disease. Blood pressure circadian rhythm disturbances were associated with the most significant serum calcitriol concentration decrease: at diper - 15.9±9.2 pmol/l, at non-dipper - 9.3±5.1 pmol/l, p=0.034. CONCLUSION. Calcidol and calcitriol concentration overtime determining is necessary for personalized supplemental vitamin D prescription for patients with CKD S5d stade. Key words: calcidol, calcitriol, chronic kidney disease, hemodialysis, coronary heart disease.

ВВЕДЕНИЕ

Недостаточность витамина D в популяции в целом ассоциируется с повышенным риском переломов [1], опухолевых [2], аутоиммунных [3] и сердечно-сосудистых заболеваний [4]. При проведении перекрестных клинических исследований удалось установить, что для оптимального метаболизма костной ткани концентрация кальцидола в сыворотке крови должна быть не ниже 75 нмоль/л [5] .

Румянцев А.Ш. 197022, Санкт-Петербург, ул. Л. Толстого, д. 17, СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова. Тел.: (812)-346-34-39, E-mail: rash.56@mail.ru

Вероятность развития сердечно-сосудистых событий у больных с терминальной почечной недостаточностью в 10-20 раз выше по сравнению с общей популяцией, что определяет их в качестве ведущей причины смертности [6, 7]. Среди факторов риска формирования кардиоваскулярной патологии, помимо традиционных, особую роль отводят нарушениям статуса витамина D и гиперпаратиреозу [8, 9]. У диализных пациентов добавки витамина D не вошли в международные рекомендации в связи с предполагаемым отсутствием 1а-гидроксилирования кальцидола в почках. Однако имеются данные о том,

Таблица 1

Клинико-лабораторные показатели у обследованных больных

Показатель M±o

Возраст, лет 54,8±15,2

САД, мм рт. ст. 130,2±19,0

ДАД, мм рт. ст. 73,8±11,1

Индекс массы тела, кг/м2 24,0±4,3

Длительность диализного лечения, мес 76,6±82,6

KT/V 1,38+0,3

Гемоглобин, г/л 109,5±17,5

Креатинин сыворотки крови, ммоль/л 0,971±0,291

Мочевина сыворотки крови, ммоль/л 28,0±7,7

Кальций сыворотки крови, ммоль/л 2,26±0,20

Фосфор сыворотки крови, ммоль/л 2,06±0,67

Произведение CaxP, ммоль2/л2 4,6±1,6

Калий сыворотки крови, ммоль/л 5,6±0,9

Натрий сыворотки крови, ммоль/л 139,0±3,5

Общий белок сыворотки крови, г/л 64,4±6,9

Альбумин сыворотки крови, г/л 34,1±4,8

С-реактивный белок, мг/л 8,5±12,2

Щелочная фосфатаза сыворотки крови, ЕД/л 82,9±86,0

Паратиреоидный гормон сыворотки крови, пг/мл 301,8±237,2

что процесс гидроксилирования 25(ОН) витамина D у пациентов, получающих лечение программным гемодиализом, все же возможен [10]. Это может быть обусловлено тем, что многие ткани обладают 1а-гидроксилазой и экспрессируют рецепторы к витамину D, а значит, способны к локальной продукции кальцитриола [11, 12]

Цель работы: определить взаимосвязь статуса витамина D у больных с ХБП С5д с состоянием сердечно-сосудистой системы.

ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ

Обследовали 103 больных с ХБП С5д, получающих лечение программным гемодиализом, среди них 53 мужчины и 50 женщин, средний возраст 54,8±15,2 года. Развитие терминальной почечной недостаточности было обусловлено хроническим гломерулонефритом - у 43, хроническим тубулоин-терстициальным нефритом - у 23 , гипертоническим нефроангиосклерозом - у 14 и у 25 пациентов -прочими заболеваниями. У 45 пациентов была диагностирована стенокардия II функционального класса, III функционального класса - у 3 больных, 9 человек ранее перенесли острый инфаркт миокарда. Сахарным диабетом типа 2 страдали 10 человек.

Кроме общепринятых клинических и биохимических показателей, была определена концентрация «интактного» паратгормона (ПТГ) и у 79 больных - уровни 25(ОНр и 1,25(ОН)^ сыворотки крови (с предварительной экстракцией) иммуноферментным методом. Пациентам было

выполнено стандартное эхокардиографическое исследование, а также определение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (КИМ) на аппарате «Vivid7 Pro GE» (США) по стандартной методике, синхронное суточное мониторирование ЭКГ и АД на аппарате «Кардиотехника4000+АД» (Институт кардиологической техники «Инкарт», Россия) с аускультативным (тоны Короткова) и осциллометрическим методом регистрации АД.

Клинико-лабораторные данные обследованных приведены в табл. 1.

Все пациенты получали адекватный бикарбона-тый диализ, уровень азотемии соответствовал ХБП 5д. Средняя величина систолического и диастоличе-ского АД не превышали нормальных значений, уровень С-реактивного белка незначительно повышен. Анемия была минимальной, показатели белкового обмена в пределах нормальных значений. Обращало на себя внимание увеличение концентрации фосфора в сыворотке крови, что было обусловлено повышением уровня паратиреоидного гормона (ПТГ).

При статистическом анализе данных использовали пакет прикладных статистических программ Statistica 6.0. Рассчитывали среднюю арифметическую величину и среднеквадратичное отклонение. При сравнении показателей двух независимых групп использовали тест Манна-Уитни. Для оценки взаимосвязи показателей проводили непараметрический корреляционный анализ. Выполняли логистический регрессионный анализ с определением отношения шансов. Нулевую статистическую гипотезу отвергали при p<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Средняя концентрация в сыворотке крови кальцидола составила 33,3±13,8 нмоль/л, кальцитриола - 11,5±6,9 пмоль/л. Уровень кальцидола был снижен у всех обследуемых: у 40 человек регистрировали недостаточность и у 39 - его дефицит. У 19 больных концентрация кальцитриола была в пределах 12,0-35,0 пмоль/л и у 60 - ниже 12 пмоль/л. Полученные данные свидетельствовали о выраженных нарушениях статуса витамина D. Уровень ПТГ в сыворотке крови был снижен у 38, нормальный - у 25 и повышен - у 40 пациентов.

В группе обследованных у 64 человек был подтвержден диагноз ИБС. У пациентов с ИБС и без ИБС уровни кальцитриола (11,5±7,3 и 11,4±6,7 пмоль/л, соответственно р=0,931) статистически значимо не различались. Вместе с тем, концентрация кальцидола в сыворотке крови была статистически значимо ниже у пациентов с ИБС: 30,9±13,3 и 36,7±13,9 нмоль/л, соответственно р=0,037.

Несмотря на удовлетворительные значения систолического и диастолического АД, 19 пациентов были нондиперами. Средний уровень в сыворотке крови кальцидола ссоставил у диперов 33,9±14,5 нмоль/л, у нондиперов - 31,0±11,0, р=0,548; каль-цитриола - у диперов - 15,9±9,2 пмоль/л, у нондиперов - 9,3±5,1 пмоль/л, р=0,034. Следует отметить, что наиболее низкие значения кальцитриола были выявлены у больных с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с пациентами без нарушений углеводного обмена: 4,8±3,5 пмольл и 12,0±6,9 пмоль/л соответственно, р=0,001.

В табл. 2 приведены показатели эхокардиогра-фии у обследованных пациентов.

Диаметр аорты, размеры правого и левого желудочков, а также величина фракции выброса по Тейхольц не превышали нормальных значений. Вместе с тем, у 70 больных было отмечено умеренное расширение левого предсердия (46,4±4,7 мм), у 19 - правого желудочка (32,2±1,5 мм). Концентрация кальцидола была ниже у больных с дилатацией левого предсердия: 28,2±13,2 нг/мл и 35,8±15,1 нг/л соответственно, р=0,047. Толщина межжелудочковой перегородки была увеличена у всех больных, в среднем, на 129,6±29%, толщина задней стенки левого желудочка - на 111,6±19,1%. Соответственно масса миокарда левого желудочка и индекс массы миокарда левого желудочка также были увеличены, что подтверждало наличие значимой гипертрофии левого желудочка у 83 пациентов.

Максимальная величина толщины КИМ составила, в среднем, 1,1±0,3 мм, причем у 48 больных показатель превышал 0,9 мм. Взаимосвязи между толщиной КИМ и показателями статуса витамина D выявлено не было.

При проведении непараметрического корреляционного анализа были выявлены статистически значимые взаимосвязи между уровнем кальцидола и возрастом: Rs=-0,233, р=0,039, диастолическим АД: Rs=-0,244, р=0,030, уровнем креатинина

Таблица 2

Показатели эхокардиографии

Показатель M±o

Диаметр аорты, мм 34,7±4,7

Левое предсердие, мм 43,6±6,3

Правый желудочек, мм 27,6±3,4

Межжелудочковая перегородка, мм 14,2±3,2

Левый желудочек, мм 47,4±6,1

Фракция выброса по Тейхольц, % 67,0±10,6

Задняя стенка левого желудочка, мм 12,1±2,1

Масса миокарда левого желудочка, г 254,1±84,8

Индекс массы миокарда левого желудочка, г/м2 143,1±46,1

сыворотки крови: Rs=0,243, р=0,031, уровнем неорганического фосфата: Rs=-0,235 р=0,041.

Дефицит витамина D был ассоциирован с увеличением риска ИБС в 3,9 раза [ДИ 1,5-10,1], Х2=6,983, р=0,008.

Статистически значимых корреляционных взаимосвязей между концентрацией в сыворотке крови ПТГ, кальция, фосфора, кальцидола, кальцитриола выявлено не было. С одной стороны, это могло быть связано с тем, что больные получали заместительную терапию бифосфонатами, препаратами кальция, хо-лекальциферола. Величина индекса массы миокарда левого желудочка у больных с дефицитом кальцидо-ла была статистически значимо выше по сравнению с пациентами с его недостаточностью: 130,7± 41,4 и 150,5± 45,0 г/м2 соответственно, р=0,045.

ОБСУЖДЕНИЕ

Риск смерти от сердечно-сосудистой патологии среди больных, получающих лечение программным гемодиализом, ежегодно возрастает на 20-25% [13]. Развитие кардиоваскулярных эффектов при ХБП 5д стадии обусловлено сочетанием трех основных механизмов: перегрузка давлением, перегрузка объемом и влияние негемодинамических факторов, повреждающих сердце и сосуды [14]. Стоит отметить, что при увеличении длительности дисфункции почек между перечисленными механизмами устанавливаются тесные взаимосвязи по типу синергизма, что затрудняет выделение независимых факторов риска даже в популяционных исследованиях.

Обследованная нами группа больных получала лечение программным гемодиализом, в среднем, около 6 лет. Это период - достаточный для развития осложнений, обусловленных не только собственно ХБП, но и заместительной почечной терапией. Целевыми показателями фосфорно-кальциевого обмена рекомендовано считать следующие: концентрация ПТГ в сыворотке крови не более 300 пг/мл, скорректированного общего кальция сыворотки крови - 2,12,37 ммоль/л, неорганиченского фосфата сыворотки крови - 1,13-1,78 ммоль/л и кальций-фосфорного произведения - не более 4,44 ммоль2/л2 [15].

В нашем исследовании средняя концентрация ПТГ и кальция сохранялась в рамках целевых значений. Вместе с тем, отмечалось увеличение кон-

Таблица3

Результаты логистического анализа для ИБС

Параметр Estimate Standard Error t P

Const.B0 1,969 0,754 2,610 0,010

Кальцидол -1,499 0,494 -3,035 0,003

Х2=9,919, p=0,001.

центрации неорганического фосфата и обусловленное этим обстоятельством - кальций-фосфорного произведения.

Учитывая практическое отсутствие мочи у больных, длительно находящихся на лечении программным гемодиализом, вкладом увеличения реабсорб-ции кальция и фосфора в почках практически можно пренебречь. В таком случае кальций и фосфор могут поступать в кровь только из тонкой кишки и костей.

Считается, что развитие вторичного гиперпара-тиреоза при ХБП обусловлено стимуляцией секреции ПТГ в связи с гипокальциемией и активацией кальций-чувствительных рецепторов в паращито-видных железах, ослаблением геномного контроля продукции ПТГ из-за дефицита образования каль-цитриола, а также прямым воздействием неорганического фосфата на паращитовидные железы [16].

Однако гиперпаратиреоз был выявлен лишь у 39% обследованных нами пациентов, что соответствует данным других исследователей, сообщающих о распространенности данного синдрома в 30-50% случаев [16, 17].

Полученные нами результаты, в частности - отсутствие взаимосвязи между уровнем ПТГ, каль-цидола, кальция и неорганического фосфата сыворотки крови, позволяют думать о существенном влиянии фактора роста фибробластов-23 [18, 19].

В частности, такой подход позволяет лучше понять взаимосвязь между распространенностью ИБС, гиперфосфатемией и дефицитом кальцидола, выявленных у наших пациентов. Снижение уровня фактора роста фибробластов-23, определяемое при ХБП с5д стадии, приводит к повышению концентрации асимметричного диметиларгинина. Последний хорошо известен как антагонист оксида азота, и увеличение его продукции приводит к нарушению эндотелий-зависимой вазодилатации. Дисбаланс вазокострикторов и вазодилататоров в условиях дислипидемии, а также ряда других не-гемодинамических и гемодинамических факторов ускоряет процессы атерогенеза [20, 21].

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Нарушения статуса витамина D были выявлены у всех пациентов, длительно получающих лечение программным гемодиализом в сочетании с комплексной лекарственной терапией. Выявлена статистически значимая взаимосвязь дефицита кальцидола с распространенностью ИБС. Определение концентрации 25(ОН) витамина D и 1,25(ОН^ в динамике необходимо для индивидуализированного назначения добавок витамина D пациентам ХБП с5д стадии.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Cauley JA, Lacroix AZ, Wu L et al. Serum 25-hydroxyvita-min D concentrations and risk for hip fractures. Ann Intern Med. 2008;149(4):242-250

2. Peterlik M, Grant WB, Cross HS. Calcium, vitamin D and cancer. Anticancer Res. 2009;29(9):3687-3698

3. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007;357:266-

281

4. Perna L, Schottker B, Holleczek B, Brenner H. Serum 25-hy-droxyvitamin D and incidence of fatal and nonfatal cardiovascular events: a prospective study with repeated measurements. J Clin Endocrinol Metab. 2013;98(12):4908-4915

5. Coen G, Mantella D, Manni M et al. 25-hydroxyvitamin D levels and bone histomorphometry in hemodialysis renal osteo-dystrophy. Kidney Int2005;68:1840-1848

6. Covic A, Kanbay M, Voroneanu L et al. Vascular calcification in chronic kidney disease. Clin Sci (Lond). 2010; 119(3):111-121

7. Shamseddin MK, Parfrey PS. Sudden cardiac death in chronic kidney disease: epidemiology and prevention. Nat Rev Nephrol. 2011;7(3):145-154

8. Волков ММ, Смирнов АВ, Добронравов ВА и др. Статус витамина D у пациентов с хронической болезнью почек и его связь с сердечно-сосудистой патологией. 2009; 13(2): 60-64

9. Mizobuchi M, Ogata H, Koiwa F et al. Vitamin D and vascular calcification in chronic kidney disease. Bone. 2009;45 Suppl 1:S26-29

10. Jean G, Terrat JC, Vanel T et al. Evidence for persistent vitamin D 1-alpha-hydroxylation in hemodialysis patients: evolution of serum 1,25-dihydroxycholecalciferol after 6 months of 25-hydroxycholecalciferol treatment. Nephron Clin Pract 2008;110:c58-c65

11. Hewitt NA, O'Connor AA, O'Shaughnessy DV, Elder GJ. Effects of cholecalciferol on functional, biochemical, vascular, and quality of life outcomes in hemodialysis patients. Clin J Am Soc Nephrol. 2013;8(7):1143-1149

12. Krause R. Vitamin D and UV exposure in chronic kidney disease. Dermatoendocrinol. 2013;5(1):109-116

13. Collins AJ, Foley RN, Herzog C, et al. USRDS 2012 Annual Data Report. Am J Kidney Dis. 2013;61(1) Suppl 1:e1-e421

14. Herzog C.A., Asinger R.W., Berger A.K.Berger et al. Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney Int. 2011; 80(6):572-586

15. Tangri N, Wagner M, Griffith JL et al. Effect of bone mineral guideline target achievement on mortality in incident dialysis patients: an analysis of the United Kingdom Renal Registry. Am J Kidney Dis. 2011;57(3):415-421

16. Sprague SM, Coyne D. Control of secondary hyper-parathyroidism by vitamin D receptor agonists in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):512-518

17. Lucchi L, Carboni C, Stipo L, et al. Early initiation of cinacalcet for the treatment of secondary hyperparathyroidism in hemodialysis patients: a three-year clinical experience. Artif Organs. 2011;35(12):1186-1193]

18. Добронравов В.А., Богданова E.O. Патогенез нарушений обмена фосфатов при хронической болезни почек: все ли так ясно, как кажется? Нефрология 2014 18(2): 42-46

19. Gutiérrez OM. Fibroblast growth factor 23 and disordered vitamin D metabolism in chronic kidney disease: updating the "trade-off" hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol. 2010 Sep;5(9):1710-1716

20. Pope AJ, Karuppiah K, Cardounel AJ. Role of the PRMT-DDAH-ADMA axis in the regulation of endothelial nitric oxide production. Pharmacol Res. 2009;60(6):461-465

21. Franceschelli S, Ferrone A, Pesce M et al. Biological functional relevance of asymmetric dimethylarginine (ADMA) in cardiovascular disease. Int J Mol Sci. 2013;14(12):24412-2421

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Поступила в редакцию: 20.01.2015 г.

Принята в печать: 14.05.2015 г.