CC BY
41
Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Возможность применения антилейкотриеновых препаратов в комплексном лечении вирусиндуцированных обострений бронхиальной астмы у взрослых
С.А. Сердотецкова, Д.С. Фомина
В статье рассмотрены клинические, патогенетические и патофизиологические основы вирусиндуцированных обострений бронхиальной астмы (БА), в том числе особенности их этиологии и патогенеза. Описан механизм действия антилейкотриеновых препаратов, приведены статистические данные об их профиле безопасности и эффективности. Представлено собственное клиническое наблюдение с применением указанных препаратов у пациентки 30 лет с поздним дебютом БА, обострения которой чаще всего возникали на фоне респираторно-вирусных инфекций. В статье также освещаются современные аспекты лечения вирусиндуцированных обострений БА на основании отечественных и международных данных.
Ключевые слова: бронхиальная астма, вирусиндуцированное обострение, вирусы, цитокины, цистеиниловые лейкотриены, антилейкотриеновые препараты.
В настоящее время бронхиальная астма (БА) является одним из самых распространенных хронических респираторных заболеваний, представляющих немалую социальную, экономическую, научную и медицинскую проблему для всего мирового сообщества.
Распространенность БА обусловлена множеством предрасполагающих факторов. По меньшей мере 300 млн. людей во всем мире страдают БА [1]. В РФ, по данным недавно проведенного эпидемиологического исследования, распространенность БА среди взрослых составляет 6,9%, а среди детей и подростков - примерно 10% [2, 3].
В настоящее время обсуждаются такие причины развития БА, как экологические факторы, генетическая предрасположенность к развитию атопии, рассматривается гигиеническая теория и т.д. Наиболее неблагоприятным исходом
Центр аллергологии и иммунологии ГБУЗ "Городская клиническая больница № 52" Департамента здравоохранения города Москвы.
Софья Александровна Сердотецкова - врач аллерголог-иммунолог консультативно-диагностического отделения.
Дарья Сергеевна Фомина - канд. мед. наук, доцент кафедры клинической аллергологии ФГБОУ ДПО "Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования" МЗ РФ, зав. центром. Контактная информация: Фомина Дарья Сергеевна, daria_fomina@mail.ru
неконтролируемого течения БА является развитие обострений, что резко снижает качество жизни пациента, может служить причиной госпитализации, обусловливает дополнительные затраты ресурсов здравоохранения.
Еще в 1993 г. Всемирной организацией здравоохранения была разработана стратегия GINA (Global Initiative for Asthma - Глобальная инициатива по бронхиальной астме), целью которой было повышение осведомленности медицинского сообщества об опасности БА, снижение распространенности этого заболевания, уменьшение заболеваемости, кратности обострений и смертности от БА [1]. Последний пересмотр GINA от 2019 г. в настоящий момент является основополагающим международным документом по диагностике, лечению и профилактике БА, на его основе разработаны российские "Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы".
Лечение БА можно условно разделить на два сценария: лечение неконтролируемых форм (ступенчатая терапия (step-up) по GINA) и лечение обострений как одного из самых неблагоприятных исходов неконтролируемого течения заболевания. Любое обострение БА является потенциально угрожающим для жизни пациента, тяжесть обострения не зависит от степени тяжести заболевания, что подчеркивает актуальность
противовоспалительной терапии на всех ступенях лечебного алгоритма. Основной задачей терапии БА является достижение полного клинического контроля заболевания с максимальным снижением риска развития обострений.
Основной группой препаратов для базисной терапии БА являются ингаляционные глюко-кортикостероиды (ИГКС), которые в зависимости от тяжести заболевания могут назначаться как в виде монотерапии, так и в сочетании с другими препаратами (комбинации с длительно-действующими Р2-агонистами (ДДБА), антилей-котриеновыми препаратами (АЛТП), препаратами генно-инженерной биологической терапии и т.д.).
Обострения БА представляют собой эпизоды прогрессирующей нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов, заложенности в грудной клетке или какой-либо комбинации перечисленных симптомов [1].
Зачастую обострения БА развиваются вследствие контакта пациента с причинно-значимыми аллергенами и/или вирусными инфекциями, а также вследствие недостаточного контроля заболевания (отсутствие или недостаточный объем базисной ингаляционной терапии, низкая приверженность пациента проводимому лечению и т.д.).
Респираторные инфекции - один из самых распространенных триггерных факторов развития обострений БА и хронической обструктив-ной болезни легких [4]. В частности, определяется прямая корреляционная связь между сезонным повышением уровня заболеваемости острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) и частотой госпитализаций в связи с обострением БА. Наиболее ярко это проявляется у детей, но также характерно и для взрослых [5]. В клинико-эпидемиологических исследованиях подтверждено, что приблизительно в 80-85% всех случаев обострения БА у детей и в 60-75% -у взрослых в качестве основных триггеров выступают респираторные вирусы [5, 6].
В рамках исследования, выполненного с целью выяснения этиологии вирусиндуцирован-ных обострений БА, пациентам, госпитализированным по поводу обострения БА, проводилось серологическое обследование (полимеразная цепная реакция), в результате которого было выделено 60 штаммов вирусов, тропных к эпителию верхних и нижних дыхательных путей. Из общего числа выделенных штаммов примерно 55% составляли риновирусы (РВ), 8,3% - мета-пневмовирусы, 6,7% - респираторно-синцити-альные вирусы. В другом клиническом исследовании было выявлено, что частота ассоциации
респираторных вирусных инфекций и обострений БА составляет 55% [7, 8].
Риновирусы - огромное семейство, в которое входит более 160 различных типов вирусов, однако в настоящее время принято выделять три основных вида: РВ-А, РВ-В, РВ-С [9, 10]. Идентификация типа вируса, вызвавшего обострение, является очень важной. Существует мнение, что некоторые типы РВ (например, РВ-С) могут провоцировать возникновение более тяжелых форм обструктивных заболеваний (в том числе обострений БА) по сравнению с другими вирусными инфекциями [11, 12]. Для того чтобы сделать идентификацию типа вируса наиболее быстрой и доступной, был разработан респираторный чип, который позволяет определить, какой именно тип РВ вызвал данное обострение. Эта информация помогает предсказать возможный исход заболевания и провести профилактику развития тяжелых обострений. Также в настоящее время ведется разработка вакцины против РВ, что позволит значительно снизить заболеваемость этой инфекцией.
Несмотря на доказанную роль вирусных инфекций в развитии обострений БА, многие вопросы, касающиеся терапии, еще не решены. Одной из основных отличительных черт вирусин-дуцированного обострения БА является особенность патогенеза воспалительного процесса. В исследованиях было выявлено, что инфекционные агенты могут напрямую повреждать дыхательный эпителий, вызывая развитие воспаления, а также индуцировать гиперпродукцию иммуноглобулина Е (^Е) и бронхиальную гиперреактивность, подключая тем самым аллергический путь воспаления [13].
Ранняя фаза аллергического ответа наступает в течение нескольких минут после экспозиции аллергена на слизистую. На протяжении этой фазы многочисленные медиаторы воспаления (лейкотриены (ЛТ), гистамин, простагландины, тромбоксаны) вызывают усиление бронхиальной секреции. Поздняя фаза аллергического ответа наступает вслед за ранней фазой через 4-8 ч приблизительно у 50% пациентов и характеризуется высвобождением цистеиниловых ЛТ и цито-кинов в бронхиальный секрет [14].
Цитокины являются основными регуляторами воспалительного процесса, обусловленного как вирусной инфекцией, так и аллергией. В норме респираторные вирусы индуцируют Т-хелперы 1-го типа (ТЫ), что влечет за собой повышение продукции цитокинов интерферона-у и интерлейкина-2 (ИЛ-2), проявляющих антивирусную активность путем стимулирования пролиферации МК-клеток (МК - натуральные кил-
леры). Иммунный ответ, обусловленный ТЪ2-лимфоцитами, может развиваться на фоне респираторной вирусной инфекции у детей и взрослых с атопией [15].
Контакт с вирусным антигеном запускает раннюю аллергическую реакцию, в результате которой происходит выброс из тучных клеток хемотаксического фактора эозинофилов и ней-трофилов, ЛТС4, ЛTD4, ЛТЕ4, фактора активации тромбоцитов, гистамина, простагланди-на D2, обладающих бронхоконстрикторным действием, происходит ИЛ-4-зависимое переключение CD8+T-клеток на синтез ИЛ-5, а также отмечается недостаточная выработка интерферо-на-у, что затрудняет элиминацию вируса [16].
В число основных медиаторов воспаления при вирусиндуцированном обострении БА входят цистеиниловые ЛТ. Они участвуют как в ранней, так и в поздней стадии аллергического воспаления.
Их повреждающие эффекты весьма разнообразны:
• они увеличивают секрецию слизи и подавляют ее клиренс;
• усиливают приток эозинофилов и других воспалительных клеток;
• увеличивают выработку катионных белков эозинофилов, повреждающих эпителиальные клетки;
• повышают проницаемость кровеносных сосудов в 100 раз эффективнее гистамина;
• ЛТС4 и ЛTD4 обладают мощным бронхоконстрикторным действием. Эффект бронхоспазма в отличие от вызванного гистамином развивается медленнее, но является более продолжительным;
• стимулируют пролиферацию и дифференци-ровку миофибробластов, способствуя развитию субэпителиального фиброза.
Ингаляционные глюкокортикостероиды, зачастую применяемые в качестве базисной ингаляционной терапии БА, блокируют синтез практически всех медиаторов воспаления и эффекты медиаторов, чувствительных к глюко-кортикостероидам (ГКС). Однако и при системном, и при местном, в том числе ингаляционном, использовании их влияние на лейкотрие-новый путь воспаления и опосредованные ЛТ симптомы БА не до конца изучено и, скорее всего, незначительно.
Предупредить развитие воспалительной реакции, обусловленной ЛТ, можно, либо заблокировав лейкотриеновые рецепторы, либо изначально снизив продукцию ЛТ. В клинических исследованиях было доказано, что АЛТП (монтелу-каст) блокируют все повреждающие эффекты
ЛТ, а также обладают небольшим бронхолитиче-ским эффектом, снижают интенсивность кашле-вого синдрома, уменьшают выраженность воспаления дыхательных путей [17].
В настоящее время в клинической практике широкое распространение получил препарат монтелукаст. Он может применяться не только для терапии вирусиндуцированных обострений БА, но и для базисной терапии: в виде монотерапии при легком персистирующем течении БА или в сочетании с ИГКС и комбинированными лекарственными средствами (ИГКС/ДДБА) при среднетяжелом и тяжелом течении БА.
В Российской Федерации монтелукаст зарегистрирован в форме жевательной таблетки 4 мг для применения 1 раз в сутки у детей 2-5 лет и в форме таблетки, покрытой оболочкой, 5 мг - для применения у детей 6-14 лет и 10 мг - для применения у детей 15 лет и старше. Удобный режим дозирования (прием 1 раз в сутки) позволяет достичь высокой приверженности терапии.
В 2015 г. был проведен масштабный метаана-лиз исследований, в котором указанный препарат подтвердил свою безопасность. Было доказано, что риск возникновения неблагоприятных побочных реакций был одинаковым у больных, получавших монтелукаст, и в контрольной группе, получавшей плацебо. Во всех клинических исследованиях, включенных в метаанализ, не было зафиксировано серьезных побочных реакций на монтелукаст. Частота нежелательных явлений, случаев прекращения терапии из-за нежелательных явлений и ухудшения течения БА были сходными для АЛТП и плацебо, что также отражает благоприятный профиль безопасности и переносимости АЛТП [18].
Для того чтобы наглядно проиллюстрировать эффективность АЛТП при вирусиндуцирован-ных обострениях БА, приводим клиническое наблюдение из собственной практики.
Пациентка А., 31 год, обратилась к аллергологу с жалобами на частые обострения БА (до 3-4 раз в год), возникающие преимущественно на фоне ОРВИ.
Со слов пациентки, в детстве аллергическими заболеваниями не страдала, у родителей аллергоанамнез не отягощен, однако дочь пациентки с раннего детства страдала аллергическим ринитом.
В 28 лет после переезда в мегаполис женщина стала отмечать возникновение заложенности носа со слизистым отделяемым, чихания, зуда в глазах, слезотечения при нахождении в помещениях с высокой влажностью воздуха, что связывала с акклиматизацией.
При начале подобных симптомов в сезон палина-ции деревьев (апрель-май) обратилась к аллергологу по месту жительства, было проведено специфическое аллергологическое обследование in vitro (секреторный IgE к неинфекционным аэроаллергенам) ввиду нали-
чия противопоказаний для проведения кожных тестов в период клинических проявлений. Подтверждена сенсибилизация к эпидермальным, пыльцевым и грибковым аллергенам. В качестве терапии были рекомендованы антигистаминные препараты II поколения, топические назальные ГКС с положительным эффектом.
Дочь пациентки посещала детские дошкольные учреждения, нередко болела ОРВИ. Ухаживая за больным ребенком, пациентка и сама стала отмечать учащение заболеваемости острыми респираторными инфекциями (до 4-5 раз в год), на фоне которых нередко отмечались эпизоды дыхательного дискомфорта с приступами удушья. По этому поводу обращалась к терапевту (3-4 раза в год), состояние расценивалось как бронхит, назначались антибактериальные препараты. На фоне приема препаратов пенициллинового ряда пациентка отметила возникновение зудящих пятнисто-папулезных высыпаний красного цвета с цианотичным оттенком, распространявшихся по всему кожному покрову, которые сохранялись фиксированно в течение нескольких недель и разрешались с длительно сохраняющейся пигментацией, шелушением. Эти явления были расценены аллергологом как токсико-аллергическая реакция, которая могла возникнуть в рамках перекрестной реакции на антибиотики пенициллинового ряда (пациентка ранее была сенсибилизирована к грибковым аллергенам).
Спустя 1 год после дебюта аллергического ринита в сезон палинации пациентка стала отмечать возникновение эпизодов затрудненного дыхания со свистом в груди, сухим приступообразным кашлем. После проведенного обследования у профильного специалиста был установлен диагноз: БА, атопическая форма, легкое персистирующее течение. В качестве базисной терапии были рекомендованы ИГКС в низких дозах.
На фоне базисной ингаляционной терапии пациентка не отмечала обострений БА в сезон палинации и при контакте с причинно-значимыми аллергенами, однако при заболевании ОРВИ ее состояние значительно ухудшалось: приступы затрудненного дыхания возникали до 2-3 раз в сутки, в том числе в ночное время, снижалась толерантность к физической нагрузке, возрастала потребность в препаратах скорой помощи (короткодействующих Р2-агонистах). По этому поводу пациентка вновь обратилась к аллергологу. Был рекомендован курсовой прием АЛТП (монтелука-ста) при первых признаках респираторных заболеваний верхних дыхательных путей. На фоне этой терапии пациентка отметила значительное улучшение состояния: при заболевании ОРВИ симптомы бронхо-спазма не беспокоили, также снизилась интенсивность кашлевого синдрома, что может быть расценено как уменьшение явлений бронхиальной гиперреактивности на фоне приема АЛТП.
Оригинальный препарат монтелукаст прошел множество исследований, убедительно доказав свою эффективность и безопасность в терапии БА и аллергического ринита как у детей, так и у взрослых. Позднее было создано несколько гене-рических препаратов.
В 2014 г. было проведено исследование, целью которого являлось сравнение биодоступности, терапевтического профиля и безопасности Монтелара и оригинального препарата. В исследовании приняли участие 40 взрослых здоровых субъектов. По данным исследования, гене-рический препарат Монтелар и оригинальный препарат продемонстрировали одинаковые фар-макокинетический профиль и биодоступность и безопасность, что позволяет считать эти препараты взаимозаменяемыми в клинической практике [19].
В заключение отметим, что, несмотря на столь значительную актуальность проблемы вирусин-дуцированных обострений БА, этот вопрос и по сей день представляет немалую сложность для медицинского сообщества. Зачастую назначенной пациенту базисной терапии ИГКС оказывается недостаточно для обеспечения адекватного контроля заболевания ввиду особенностей воспаления при вирусиндуцированных обострениях БА. Учитывая высокую заболеваемость респираторными вирусными инфекциями в осенне-зимний период, можно предположить, что профилактическое назначение АЛТП в холодное время года может значительно снизить риск развития обострений БА и, следовательно, существенно улучшить качество жизни пациентов.
Материал подготовлен при поддержке
ЗАО "Сандоз".
Список литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Updated 2017. Available from: www.ginasthma.com Accessed 2019 Aug 06.
2. Chuchalin AG, Khaltaev N, Antonov NS, Galkin DV, Manak-ov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, Bousquet J, Pereira MH, Demko IV. Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2014 Oct;9:963-74.
3. Российское респираторное общество. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика". 4-е изд., испр. и доп. М., 2012. 184 с.
4. Holgate ST, Roberts G, Arshad HS, Howarth PH, Davies DE. The role of the airway epithelium and its interaction with environmental factors in asthma pathogenesis. Proceedings of the American Thoracic Society 2009 Dec;6(8):655-9.
5. Yamaya M. Virus infection-induced bronchial asthma exacerbation. Pulmonary Medicine 2012;2012:834826.
6. Kurai D, Saraya T, Ishii H, Takizawa H. Virus-induced exacerbations in asthma and COPD. Frontiers in Microbiology 2013 Oct;4:293.
7. Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997 Sep;112(3):591-6.
8. Atmar RL, Guy E, Guntupalli KK, Zimmerman JL, Bandi VD, Baxter BD, Greenberg SB. Respiratory tract viral infections in inner-city asthmatic adults. Archives of Internal Medicine 1998 Dec;158(22):2453-9.
9. Palmenberg AC, Spiro D, Kuzmickas R, Wang S, Djikeng A, Rathe JA, Fraser-Liggett CM, Liggett SB. Sequencing and
Tf 1—I
t-00 О СП
i—I p
к
analyses of all known human rhinovirus genomes reveal structure and evolution. Science 2009 Apr;324(5923):55-9.
10. McIntyre CL, Knowles NJ, Simmonds P. Proposals for the classification of human rhinovirus species A, B and C into genotypically assigned types. The Journal of General Virology 2013 Aug;94(Pt 8):1791-806.
11. Bizzintino J, Lee WM, Laing IA, Vang F, Pappas T, Zhang G, Martin AC, Khoo SK, Cox DW, Geelhoed GC, McMinn PC, Goldblatt J, Gern JE, Le Souef PN. Association between human rhinovirus C and severity of acute asthma in children. The European Respiratory Journal 2011 May;37(5):1037-42.
12. Miller EK, Khuri-Bulos N, Williams JV, Shehabi AA, Faouri S, Al Jundi I, Chen Q, Heil L, Mohamed Y, Morin LL, Ali A, Hala-sa NB. Human rhinovirus C associated with wheezing in hospitalised children in the Middle East. Journal of Clinical Virology 2009 Sep;46(1):85-9.
13. MacDowell AL, Bacharier LB. Infectious triggers of asthma. Immunology and Allergy Clinics of North America 2005 Feb;25(1):45-66.
14. Mullol J, Bousquet J, Bachert C, Canonica WG, Gimenez-Ar-nau A, Kowalski ML, Martí-Guadaño E, Maurer M, Picado C, Scadding G, Van Cauwenberge P. Rupatadine in allergic rhinitis and chronic urticaria. Allergy 2008 Apr;63(Suppl 87):5-28.
15. Papadopoulos NG, Arakawa H, Carlsen KH, Custovic A, Gern J, Lemanske R, Le Souef P, Mäkelä M, Roberts G, Wong G, Zar H, Akdis CA, Bacharier LB, Baraldi E, van Bever HP,
de Blic J, Boner A, Burks W, Casale TB, Castro-Rodriguez JA, Chen YZ, El-Gamal YM, Everard ML, Frischer T, Geller M, Gereda J, Goh DY, Guilbert TW, Hedlin G, Heymann PW, Hong SJ, Hossny EM, Huang JL, Jackson DJ, de Jongste JC, Kalayci O, Ait-Khaled N, Kling S, Kuna P, Lau S, Ledford DK, Lee SI, Liu AH, Lockey RF, Lödrup-Carlsen K, Lötvall J, Mori-kawa A, Nieto A, Paramesh H, Pawankar R, Pohunek P, Pon-gracic J, Price D, Robertson C, Rosario N, Rossenwasser LJ, Sly PD, Stein R, Stick S, Szefler S, Taussig LM, Valovirta E, Vichyanond P, Wallace D, Weinberg E, Wennergren G, Wildhaber J, Zeiger RS. International consensus on (ICON) pediatric asthma. Allergy 2012 Aug;67(8):976-97.
16. Jackson DJ, Johnston SL. The role of viruses in acute exacerbations of asthma. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2010 Jun;125(6):1178-87; quiz 1188-9.
17. Murray CS, Simpson A, Custovic A. Allergens, viruses and asthma exacerbations. Proceedings of the American Thoracic Society 2004;1(2):99-104.
18. Miligkos M, Bannuru RR, Alkofide H, Kher SR, Schmid CH, Balk EM. Leukotriene-receptor antagonists versus placebo in the treatment of asthma in adults and adolescents: a systematic review and meta-analysis. Annals of Internal Medicine 2015 Nov;163(10):756-67.
19. Fey C, Thyroff-Friesinger U, Jones S. Bioequivalence of two formulations of montelukast sodium 4 mg oral granules in healthy adults. Clinical and Translational Allergy 2014 Sep;4:29.
The Possibility of Using Antileukotriene Drugs in Complex Treatment of Virus-induced Exacerbations of Asthma in Adults
S.A. Serdotetskova and D.S. Fomina
The article discusses clinical, pathogenetic and pathophysiological aspects of virus-induced exacerbations of asthma, including the features of their etiology and pathogenesis. The mechanism of action of antileukotriene drugs is described, statistical data on their safety and efficacy profiles are provided. The authors present their own clinical case of a 30-year-old female with late debut of asthma and frequent exacerbations on the background of respiratory viral infections. The article also highlights the modern aspects of the treatment of virus-induced exacerbations of asthma based on national and international data.
Key words: asthma, virus-induced exacerbation, viruses, cytokines, cysteinyl leukotrienes, antileukotriene drugs.
