CC BY
113
Возможности лечения вирусиндуцированной бронхиальной астмы
И.А. Захарова, А.С. Белевский
Несмотря на достигнутые успехи в лечении бронхиальной астмы (БА), частота обострений заболевания остается высокой. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о прямой связи между обострениями БА и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ). В статье описана патогенетическая взаимосвязь ОРВИ и обострений БА, обсуждаются особенности терапии вирусиндуцированной БА. Продемонстрировано, что во время ОРВИ у больных БА снижен ответ на ß2-агонисты, в то время как увеличение дозы ингаляционных глю-кокортикостероидов является обоснованной тактикой лечения.
Ключевые слова: бронхиальная астма, обострение, вирусная инфекция, формотерол/будесонид.
Бронхиальная астма (БА) является гетерогенным заболеванием, характеризующимся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1]. Обострения БА представляют собой эпизоды нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов или заложенности в грудной клетке, что вызывает необходимость изменения обычного режима терапии [2].
Обострения требуют больших финансовых затрат от системы здравоохранения и значительно ухудшают качество жизни пациентов и членов их семей [3]. Несмотря на достигнутые успехи в лечении заболевания, частота обострений БА остается высокой. Значимость их профилактики обусловлена ухудшением состояния пациента во время обострения, снижением качества жизни, а также ухудшением контроля над заболеванием после перенесенного обострения.
К обострению БА могут приводить различные триггеры, индуцирующие воспаление ды-
Инна Александровна Захарова - докт. мед. наук, доцент кафедры терапии ИДПО ФГБОУ ВО "Южно-Уральский государственный медицинский университет" МЗ РФ, Челябинск.
Андрей Станиславович Белевский - докт. мед. наук, профессор, зав. кафедрой пульмонологии ФДПО ФГБОУ ВО "Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова" МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: Захарова Инна Александровна, zaharowa.inna2012@yandex.ru
хательных путей или провоцирующие острый бронхоспазм. Эти триггеры могут существенно различаться у разных больных. К основным провоцирующим факторам относятся инфекции респираторного тракта, аллергены, аэрополлю-танты, физическая нагрузка, метеорологические условия, прием некоторых лекарственных препаратов ф-блокаторы, у больных "аспирино-вой БА" - нестероидные противовоспалительные препараты), эмоциональные реакции и др. Развитию обострения БА также могут способствовать обострение риносинусита, гастроэзофаге-альный рефлюкс, беременность, недостаточная терапия заболевания [2].
Бронхиальная астма и вирусные инфекции
Острые респираторные заболевания - группа разнородных по этиологии инфекционных заболеваний, объединенных схожей клинической симптоматикой, занимающая в период эпидемии 1-е место по распространенности у детей и взрослых [4, 5]. В этиологическую структуру острых респираторных вирусных инфекций (ОРВИ) входит более 200 их разновидностей, самыми частыми из которых являются вирусы гриппа, парагриппа, риновирусы, аденовирусы, коронави-русы, риносинцитиальный вирус, метапневмо-вирусы и др. [5]. Наиболее частые клинические проявления у взрослых - ринит, конъюнктивит, фарингит, ларингит, острый бронхит.
Особую категорию составляют пациенты с хронической обструктивной патологией, у которых на фоне респираторных инфекций происходит обострение основного заболевания, в первую
очередь это касается БА [6]. Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о прямой связи между обострениями БА и частыми ОРВИ. Однако значимая роль ОРВИ в развитии обострения БА большинством исследователей считается общепризнанной, но недостаточно изученной [7].
Термин "вирусиндуцированная БА" впервые начали применять относительно пациентов детского возраста. В то же время вирусные инфекции ассоциируются с обострением БА в 80-85% случаев у детей и в «75% - у взрослых [8]. По другим данным, у 37% взрослых пациентов с обострением БА, потребовавшим госпитализации, имелись доказанные серологическими методами респираторные инфекции, при этом наиболее часто встречались риновирусы и вирусы гриппа [9].
В настоящее время точные механизмы развития вирусиндуцированных обострений БА неизвестны. Среди наиболее значимых факторов выделяют тяжелые вирусные инфекции, возникшие в раннем детском возрасте, генетические особенности, опосредующие изменения во врожденном и адаптивном иммунном ответе и восприимчивости к вирусным инфекциям [10]. Недавно было выявлено, что эпителиальные клетки дыхательных путей у пациентов с БА имеют дефект в способности продуцировать интерферон-ß при инфицировании риновиру-сом. Эти данные подкрепили предположение ученых о важной роли дефекта врожденного иммунитета как одного из основных механизмов персистирующего течения БА [11].
Кроме того, под влиянием респираторных вирусов эпителиальные клетки секретируют широкий спектр цитокинов и хемокинов, включая интерлейкин-6 (ИЛ-6), ИЛ-8, ИЛ-11, GM-CSF (гранулоцитарно-макрофагальный колониести-мулирующий фактор), RANTES (regulated on activation normal t-cell expressed and secreted -хемокин, выделяемый Т-клетками при активации), которые являются хемоаттрактантами эозинофилов, активируют экспрессию молекул межклеточной адгезии, усиливают продукцию свободных радикалов эозинофилами и их дегра-нуляцию, что приводит к десквамации эпителия бронхов, обнажающих сенсорные нервные волокна, и в итоге способствует усилению бронхиальной гиперчувствительности [12].
Особенности терапии вирусиндуцированной БА
Основные мероприятия по лечению обострений БА включают (в порядке их назначения и в зависимости от тяжести обострений) кислородо-
терапию, повторные ингаляции бронхолитиков быстрого действия, раннее применение системных глюкокортикостероидов [2]. Однако лечение вирусиндуцированной БА - довольно сложная задача.
При возникновении ОРВИ у больных БА терапия должна иметь два направления: 1) лечение аллергического заболевания в соответствии со стандартами и клиническими рекомендациями; 2) лечение вирусной инфекции [13].
Тактика ведения больных аллергическими заболеваниями при ОРВИ должна предусматривать патогенетический подход, который включает безусловное применение базисных противовоспалительных препаратов, использование симптоматических средств (бронхолитики у больных БА, деконгестанты при рините, антипиретики при высокой температуре), противовирусных, антибактериальных и иммуномодули-рующих препаратов по показаниям.
Лечение БА, исходя из степени ее тяжести, клинических рекомендаций и стандартов терапии, в большинстве случаев предусматривает повышение дозы базисного препарата (если базисная терапия проводилась до развития ОРВИ). В исследовании Н. Reddel et а1. у пациентов с БА во время ОРВИ было получено первое объективное свидетельство сниженного ответа на Р2-агонисты, что может служить основанием для сохранения той дозировки длительнодействующих Р2-агонистов, которую пациент принимал до развития вирус-индуцированного обострения БА [14].
В то же время результаты крупных рандомизированных клинических исследований и опыт реальной клинической практики свидетельствуют о том, что даже низкие дозы ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) редуцируют число обострений и снижают риск смертельных исходов БА [15]. А повышение доз ИГКС при развитии обострения БА приводит к хорошему клиническому результату.
Традиционная терапия БА на сегодняшний день включает применение свободных или фиксированных комбинаций ИГКС с длитель-нодействующими Р2-агонистами. С 2009 г. на российском фармацевтическом рынке имеется лекарственный препарат, представляющий собой свободную комбинацию будесонида и формо-терола (Форадил Комби) в двух возможных дозировках - 12/200 и 12/400 мкг. Принципиальным отличием этого лекарственного препарата является использование оригинальной системы доставки - Аэролайзера и последовательное ин-галирование лекарственных веществ [16]. Такой подход сохраняет логику последовательного применения бронхолитического и противовоспа-
4
Практическая пульмонология | 2017 | № 3
http://atm-press.ru
лительного средства и в то же время расширяет возможности управления лечением за счет раздельного изменения дозы каждого из компонентов, что важно при БА как при заболевании с вариабельным течением [17].
Аэролайзер обладает меньшим внутренним сопротивлением по сравнению с порошковыми ингаляторами Мультидиск и Турбухалер (0,018;
0.032.и 0,037 кПа/л/мин соответственно), что обеспечивает доставку 80-90% номинальной дозы препарата. Кроме того, в клинических исследованиях было неоднократно продемонстрировано, что использование Аэролайзера сопровождается наименьшим количеством ошибок [18, 19]. Устройство позволяет контролировать правильность выполнения ингаляции и точность дозирования препарата по принципу "слышу-чувствую-вижу": 1) "слышу" - пациент слышит вращение капсулы во время вдоха; 2) "чувствую" - чувствует сладкий вкус препарата; 3) "вижу" - пациент видит после ингаляции, что капсулы пусты [20].
Не подвергается сомнению эффективность фиксированных комбинаций в поддержании контроля БА, однако в проведенном исследовании при сравнении фиксированной комбинации салметерола/флутиказона пропионата и свободной комбинации формотерола и будесонида не было выявлено преимуществ комбинированного средства [21, 22]. При этом свободная комбинация формотерола и будесонида обеспечивала лучший контроль симптомов БА и позволяла достоверно уменьшить число нетяжелых обострений в сравнении с фиксированной комбинацией салметерола/флутиказона пропионата [23].
Следует отметить, что в отличие от салмете-рола/флутиказона пропионата применение свободной комбинации формотерола и будесонида позволяет гибко регулировать дозировки компонентов в процессе лечения, снизить связанные с фармакотерапией затраты (стоимость препарата и расходы на дополнительные визиты к врачу), а также уменьшить использование препаратов для купирования симптомов [24, 25]. Учитывая перечисленные аргументы, применение свободной комбинации с возможностью повышения суточной дозы будесонида при сохранении прежней дозировки формотерола может иметь преимущества для лечения вирусиндуцированного обострения БА.
Список литературы
1. Global strategy for asthma management and prevention. Revised 2016. Available from: www.ginasthma.com. Accessed
12 December 2017.
2. Бронхиальная астма. Клинические рекомендации. Российское респираторное общество, Педиатрическое рес-
пираторное общество. М.; 2016. 76 с. [Bronchial asthma. Clinical guidelines. Russian Respiratory Society, Paediatric Respiratory Society. Moscow; 2016. 76 p. (In Russian)].
3. Lane S, Molina J, Plusa T. An international observational prospective study to determine the cost of asthma exacerbations (COAX). Respiratory Medicine 2006 Mar;100(3):434-50.
4. Савенкова М.С., Савенков М.П., Афанасьева А.А., Абрамова Н.А. Возможности противовирусной и иммуномодулиру-ющей терапии в лечении гриппа, ОРВИ, герпес-вирусных инфекций. Пульмонология 2014;5:83-93. [Savenkova MS, Savenkov MP, Afanasyeva AA, Abramova NA. Possible antiviral and immunomodulatory therapy in the treatment of influenza, ARVI, herpes-viral infections. Pulmonology 2014;5:83-93 (In Russian)].
5. Малиновская В.В., Чеботарева Т.А., Парфенов В.В. Клиническая эффективность применения препарата Виферон при лечении гриппа и ОРВИ у взрослых. Альманах клинической медицины 2015;35:109-15. [Malinovskaya VV, Chebotareva TA, Parfenov VV. Clinical evidence of effectiveness of Viferon medications in the treatment of influenza and ARVI in adults. Almanac of Clinical Medicine 2015;35:109-15 (In Russian)].
6. Юренев Г.Л., Юренева-Тхоржевская Т.В. Бронхообструк-тивный синдром при острых респираторных вирусных инфекциях: причины и последствия. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2014;1:22-8. [Yurenev GL, Yureneva-Tkhorzhevskaya TV. Bronchoobstructive syndrome in acute respiratory viral infections: causes and consequences. Atmosphere. Pulmonology and Allergology 2014;1:22-8 (In Russian)].
7. Pattemore PK, Johnston SL, Bardin PG. Viruses as precipitants of asthma symptoms. I. Epidemiology. Clinical & Experimental Allergy 1992 Mar;22(3):325-36.
8. Lee K, Hegele R, Manfreda J, Wooldrage K, Becker AB, Ferguson AC, Dimich-Ward H, Watson WT, Chan-Yeung M. Relationship of early childhood viral exposures to respiratory symptoms, onset of possible asthma and atopy in high risk children: the Canadian Asthma Primary Prevention Study. Pediatric Pulmonology 2007;42(3):290-7.
9. Teichtahl H, Buckmaster N, Pertnikovs E. The incidence of respiratory tract infection in adults requiring hospitalization for asthma. Chest 1997 Sep;112(3):591-6.
10. Сепиашвили P.И., Мачарадзе Д.Ш., Славянская Т.А. Вирусы и астма: в чем связь? Астма 2009;10(1):5-7. [Sepia-shvili RI, Macharadze DSh, Slavyanskaya TA. Viruses and asthma: what's the connection? Asthma 2009;10(1):5-7 (In Russian)].
11. Holgate ST. Rhinoviruses in the pathogenesis of asthma: the bronchial epithelium as a major disease target. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2006 Sep;118(3):587-90.
12. Лазуткина Е.Л., Лазаренко Л.Л., Ландышев Ю.С., Цы-рендоржиев Д.Д., Ландышев С.Ю. Эффективность применения индуктора интерферона в период обострения бронхиальной астмы на фоне острой респираторной вирусной инфекции. Бюллетень физиологии и патологии дыхания 2012;43:23-7. [Lazutkina EL, Lazarenko LL, Landyshev YuS, Tsyrendorzhiev DD, Landyshev SYu. Effectiveness of interferon inducer in patients with bronchial asthma exacerbation in time of respiratory viral epidemic. Bulletin of Physiology and Pathology of Respiration 2012;43:23-7 (In Russian)].
13. Царев С.В. Инфекция и аллергия: взаимосвязь и взаимовлияние. Русский медицинский журнал. Болезни дыхательных путей 2016;12:800-3. [Tsarev SV. Infection and allergy: relationship and mutual influence. Russian Medical Journal. Respiratory Diseases 2016;12:800-3 (In Russian)].
14. Reddel H, Ware S, Marks G, Salome C, Jenkins C, Woolcock A. Differences between asthma exacerbations and poor asthma control. Lancet 1999 Jan;353(9150):364-9.
15. Suissa S, Ernst P, Benayoun S, Baltzan M, Cai B. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma. The New England Journal of Medicine 2000 Aug;343(5):332-6.
16. Зырянов К.С., Белоусов Ю.Б. Фармакоэкономическая оценка терапии бронхиальной астмы Форадилом Комби. Фарма-коэкономика 2011;4(4):41-9. [Zyryanov KS, Belousov YuB. Pharmacoeconomic evaluation of Foradil Combi treatment of bronchial asthma. Pharmacoeconomics 2011;4(4):41-9 (In Russian)].
17. Визель А.А. Возможности свободной комбинации формоте-рола и будесонида в лечении пациентов с тяжелой бронхиальной астмой. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2011;3:14-8. [Vizel AA. The possibility of free combination of formoterol and budesonide in the treatment of patients with severe bronchial asthma. Atmosphere. Pulmonology and Allergology 2011;3:14-8 (In Russian)].
18. Chew NY, Chan HK. In vitro aerosol performance and dose uniformity between the Foradile Aerolizer and the Oxis Turbuhal-er. Journal of Aerosol Medicine 2001 Winter;14(4):495-501.
19. Molimard M, Raherison C, Lignot S, Depont F, Abouelfath A, Moore N. Assessment of handling of inhaler devices in real life: an observational study in 3811 patients in primary care. Journal of Aerosol Medicine 2003 Fall;16(3):249-54.
20. Белевский А.С., Цветкова О.А. Форадил Комби: эффективность, безопасность и комплайнс у пациентов с бронхиальной астмой. Результаты всероссийской программы ФРИСТАЙЛ 2. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2013;3:29-34. [Belevskiy AS, Tsvetkova OA. Foradil Combi: efficacy, safety and compliance in patients with bronchial asthma. The results of the national program FREESTYLE 2. Atmosphere. Pulmonology and Allergology 2013;3:29-34 (In Russian)].
21. Braido F, Baiardini I, Compalati E, Bordo A, Canonica GW. Towards the Grade of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation system: methods and results of budes-
onide/formoterol maintenance and reliever therapy research. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2011 Aug;11(4):361-74.
22. Чучалин А.Г., Уханова О.П., Шутов Ю.Е., Возжева И.Э., Еремеева И.Э., Кит М.М., Богданова Ю.В., Петухова А.Ю., Шварева Н.Ю., Вялик Е.Л., Архипов В.В., Бачинская Е.Н. Открытое проспективное наблюдательное исследование эффективности и безопасности свободной комбинации Фо-радила Аэролайзера и ингаляционного глюкокортикосте-роида у больных бронхиальной астмой. Атмосфера. Пульмонология и аллергология 2009;4:26-32. [Chuchalin AG, Ukhanova OP, Shutov YuE, Vozzheva IE, Eremeeva IE, Kit MM, Bogdanova YuV, Petukhova AYu, Shvareva NYu, Vyalic EL, Arkhipov VV, Bachinskaya EN. Open prospective observational study of effectiveness and safety of a free combination Foradil Aerolizer and inhaled glucocorticosteroid in patients with bronchial asthma. Atmosphere. Pulmonology and Allergology 2009;4:26-32 (In Russian)].
23. Kaik G, Kattakis I, Anagnostopoulou O. Sequential flexible therapy with formoterol (Foradil) plus budesonide (Miflon-ide) versus a fixed combination of salmeterol and fluticasone (Seretide) in asthma self-management. The European Respiratory Journal 2002;20(Suppl 38):388.
24. Zetterström O, Buhl R, Mellem H, Perpina M, Hedman J, O'Neill S, Ekström T. Improved asthma control with budes-onide/formoterol in a single inhaler, compared with with budesonide alone. European Respiratory Journal 2001 Aug;18(2):262-8.
25. Gessner C. Stenglein S, Bräutigam M, Müller A, Schauer J. Miflonide/Foradil via Aerolizer compared with other anti-inflammatory and anti-obstructive therapeutic regimens. Pneumologie 2003;57:137-43.
The Possibilities of Treatment of Viral-induced Asthma
I.A. Zakharova and A.S. Belevskiy
Despite the success achieved in asthma therapy the frequency of exacerbations remains high. Numerous studies showed a direct link between asthma exacerbations and acute respiratory infections (ARIs). The article discusses the pathogenetic relationship between ARIs and asthma exacerbations and the features of therapy for viral-induced asthma. Patients with asthma suffering from ARIs have reduced response to P2-agonists and should receive increased doses of inhaled glucocorticosteroids.
Key words: asthma, exacerbation, viral infection, formoterol/budesonide.
Практическая пульмонология | 2017 | № 3 http://atm-press.ru
6
