CC BY
50
Влияние омализумаба на маркеры аллергического воспаления у больных атопической бронхиальной астмой
Ю.Б. Сучкова
Ключевую роль в развитии воспаления в дыхательных путях при бронхиальной астме (БА) играет иммуноглобулин Е (IgE). IgE активирует ряд воспалительных клеток, в том числе тучные клетки и базофилы, взаимодействуя с находящимися на их поверхности высоко- и низкоаффинными рецепторами [1-4]. Активация тучных клеток и высвобождение медиаторов воспаления (таких как простагландин D2, лейкотриен С4 и др.) служит первой ступенью аллергического каскада, приводящего к возникновению симптомов БА [5].
Центральная роль IgE в развитии аллергической БА обосновывает целесообразность применения омализумаба - гуманизированных моноклональных анти-IgE антител. Основным показанием к назначению омализумаба является среднетяжелая или тяжелая персистирующая БА с гиперчувствительностью к круглогодичным аллергенам, симптомы которой недостаточно контролируются, несмотря на базисную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) и р2-агонистами длительного действия. Омализумаб назначается взрослым и подросткам старше 12 лет [6, 7].
Эффективность и безопасность терапии омализума-бом была продемонстрирована в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях. В исследовании INNOVATE лечение омализумабом или плацебо в течение 28 нед получали 419 пациентов с атопической БА, неадекватно контролируемой высокими дозами ИГКС и р2-агони-стами длительного действия [8]. Применение омализумаба позволило на 26% уменьшить количество клинически значимых обострений БА, а также тяжелых обострений заболевания и внеплановых визитов к врачу. Метаанализ данных 4308 пациентов (у 93% из которых течение БА было тяжелым), принимавших участие в 7 клинических исследованиях, подтвердил эффективность и безопасность применения омализумаба: на фоне лечения число обострений уменьшилось на 38%, а количество внеплановых визитов к врачу - на 47% [9].
Юлия Борисовна Сучкова - научный сотрудник НИИ пульмонологии ФМБА России.
Механизм действия омализумаба
Ключевым свойством омализумаба, обеспечивающим его противовоспалительную активность, является его способность избирательно связываться с молекулой 1дЕ в области ее Рс-фрагмента и снижать уровень свободного 1дЕ в сыворотке. Тем самым омализумаб блокирует взаимодействие 1дЕ с рецепторами РсеЯ! и РсеЯН на поверхности тучных клеток и базофилов и прерывает развитие аллергического каскада. Препарат не связывается с вариабельным аллергенспецифическим участком молекулы !дЕ, что обусловливает снижение уровня !дЕ независимо от имеющегося спектра сенсибилизации. Кроме того, омализумаб не взаимодействует с находящимися на поверхности эффек-торных клеток высокоаффинными рецепторами !дЕ и не вызывает перекрестного связывания рецепторов, предотвращая развитие анафилаксии [3, 10].
Омализумаб и маркеры воспаления при БА
Эозинофилы играют важную роль в развитии и поддержании аллергического воспаления при БА, высвобождая ряд провоспалительных медиаторов: эозинофильный катионный протеин, эйкозаноиды, цитокины и др. [11, 12]. Эти провоспалительные эффекты эозинофилов лежат в основе корреляционной зависимости между количеством эозинофилов и частотой обострений БА и риском развития ее осложнений [13, 14].
Влияние омализумаба на эозинофилию периферической крови у больных среднетяжелой и тяжелой атопической БА было изучено в двух клинических исследованиях продолжительностью 28 нед [15, 16]. Их результаты свидетельствуют о достоверном снижении количества эози-нофилов в периферической крови под влиянием лечения моноклональными анти-!дЕ антителами в сравнении с группой, получавшей плацебо. В дополнение к этому через 16 нед терапии омализумабом содержание эозинофи-лов в мокроте снизилось более чем в 4 раза по сравнению с исходным уровнем, а в подслизистом слое бронхов - в 5,3 раза. Кроме того, на фоне анти-!дЕ терапии в стенке бронхов уменьшается количество клеток, несущих на своей поверхности высокоаффинные рецепторы к !дЕ
N
26 А™/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2010 www.atmosphere-ph.ru
(FceRI), а также снижается содержание Т- и В-лимфоци-тов [10].
Механизмы уменьшения эозинофилии под влиянием омализумаба были изучены у больных тяжелой и среднетяжелой атопической БА и сопутствующим аллергическим ринитом (АР) [18]. Показано значимое усиление апоптоза эозинофилов через 12 нед лечения моноклональными ан-ти-IgE антителами. Этот факт может быть объяснен тем, что под влиянием омализумаба тормозится синтез Т-лим-фоцитами гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора (ГМ-КСФ) [19]. ГМ-КСФ служит важнейшим стимулом для созревания эозинофилов и участвует в развитии ответа поздней фазы аллергического воспаления, характеризующегося притоком эозинофилов в дыхательные пути [20].
Помимо уменьшения числа циркулирующих эозино-филов омализумаб снижает количество продуцируемых Т-хелперами II типа цитокинов - интерлейкинов (ИЛ) 4, 5 и 13, играющих ключевую роль в патогенезе атопической БА [17, 21-23]. В частности, ИЛ-4 содействует переключению В-лимфоцитов на синтез IgE [10, 24], а повышенное содержание ИЛ-4 ассоциировано с резистентностью БА к терапии ИГКС [25].
Уменьшение высвобождения гистамина базофилами в ответ на экспозицию аллергена, наблюдающееся на фоне лечения омализумабом, сопровождается значимым снижением потребности в р2-агонистах короткого действия и уменьшением кожной гиперчувствительности [26].
Относительно влияния омализумаба на бронхиальную гиперреактивность имеются противоречивые сведения. Noga O. et al. приводят данные об ее уменьшении на фоне анти-IgE терапии [20]. В то же время DjukanoviC R. et al. не отмечают значимых изменений результатов метахолино-вого теста на фоне лечения, подчеркивая, что бронхиальная гиперреактивность определяется целым комплексом патофизиологических изменений в дыхательных путях, включая ремоделирование эпителия, гладких мышц и кровеносных сосудов [10]. Кроме того, для обнаружения изменений бронхиальной гиперреактивности может потребоваться более длительная анти-IgE терапия.
Влияние омализумаба на раннюю и позднюю фазы аллергической реакции
Ответ ранней фазы аллергической реакции связан с взаимодействием аллергена и IgE на поверхности тучных клеток и базофилов, которое приводит к дегрануляции этих эффекторных клеток и высвобождению как префор-мированных, так и вновь синтезированных медиаторов воспаления [27]. Поздняя фаза аллергической реакции ассоциирована с развитием эозинофильного воспаления в слизистой оболочке бронхиального дерева, повышением сосудистой проницаемости и усилением гиперреактивности бронхов в ответ на неспецифические стимулы [28].
Гипотеза о влиянии омализумаба на развитие как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции была изу-
чена в клиническом исследовании у 19 больных БА легкого течения [27]. В группе больных, получавших омализумаб, наблюдалось меньшее снижение по сравнению с исходным уровнем объема форсированного выдоха за 1-ю секунду после экспозиции аллергена как в ранней (в течение 1 ч), так и в поздней фазе (через 2-7 ч) аллергического ответа. В группе больных, получавших плацебо, значимых изменений этого показателя выявлено не было.
Омализумаб и маркеры воспаления при других аллергических заболеваниях
Доказательства противовоспалительной активности омализумаба были получены также в исследованиях у пациентов с сезонным аллергическим ринитом, получавших анти-!дЕ терапию до и во время сезона поллинации [29, 30]. Во время сезона поллинации у больных АР, получавших лечение омализумабом, отсутствовало повышение содержания эозинофилов в крови и слизистой оболочке носа, а также происходило значимое снижение уровня свободного !дЕ на фоне лечения в отличие от группы плацебо [29]. У детей с сезонным АР одновременное проведение лечения моноклональными анти-!дЕ антителами и аллер-генспецифической иммунотерапии (АСИТ) сопровождалось нормализацией числа дендритных клеток в течение сезона поллинации [30].
Влияние одновременной терапии омализумабом и АСИТ на уровни эозинофильного катионного протеина, триптазы, ИЛ-6 и ИЛ-8 в назальном секрете было изучено в клиническом исследовании у 225 детей с сезонным АР и сенсибилизацией к аллергенам березы и сорных трав [31]. Одновременное назначение омализумаба и АСИТ не сопровождалось повышением уровня эозинофильного катионного протеина и вело к достоверному снижению уровня триптазы в назальном секрете во время и после сезона поллинации. В группе больных, получавших только АСИТ уровень эозинофильного катионного протеина был повышен, а уровни триптазы не изменялись в течение изучаемого периода. В обеих группах больных отмечалось снижение уровня ИЛ-6 после сезона пыления. Одновременное назначение омализумаба и АСИТ приводило к снижению высвобождения лейкотриеновых медиаторов воспаления после стимуляции аллергенами в сравнении с группой больных, получавших только АСИТ [32]. Приведенные данные подтверждают противовоспалительную активность омализумаба в отношении АР, аналогичную ранее описанной у больных БА. Однако следует отметить, что в настоящее время АР не входит в список показаний для терапии моноклональными анти-!дЕ антителами.
Исследование динамики кожной гиперчувствительности, проведенное у 24 пациентов с атопией, показало уменьшение выраженности как ранней, так и поздней фазы аллергической реакции под влиянием омализумаба [33]. При этом уменьшение ответа поздней фазы наблюдалось уже в течение 2 нед, а ранней фазы - в течение 8 нед после первого введения препарата. При биопсии кожи по-
Атм^сферА. Пульмонология и аллергология 27
www. atmosphere- ph.ru
казано значимое возрастание числа Т-лимфоцитов с маркером СЭ3 и эозинофилов у больных группы плацебо в сравнении с группой, получавшей омализумаб, что указывает на важную роль анти-!дЕ терапии в предотвращении эозинофильной инфильтрации кожи и Т-клеточного ответа. Исследования, проведенные у больных среднетяжелой и тяжелой БА, также показали снижение кожной гиперчувствительности к круглогодичным и сезонным аллергенам после назначения омализумаба [34].
Заключение
Для достижения и поддержания оптимального контроля персистирующей БА необходимо проведение противовоспалительного лечения, прежде всего ИГКС. Однако, несмотря на применение современных средств базисной терапии, БА удается адекватно контролировать далеко не у всех больных [35]. Добавление омализумаба к стандартной базисной терапии у больных среднетяжелой и тяжелой персистирующей атопической БА обеспечивает качественно новые результаты лечения.
Взаимодействие между омализумабом и свободным !дЕ разрывает ключевое звено аллергического воспалительного каскада, предотвращая связывание !дЕ с его рецепторами на тучных клетках, базофилах и дендритных клетках и уменьшая экспрессию рецепторов к !дЕ на этих клетках, что тормозит их дегрануляцию и высвобождение медиаторов воспаления. В ряде исследований показано происходящее под влиянием терапии омализумабом уменьшение содержания эозинофилов в периферической крови и в слизистой оболочке бронхиального дерева, а также уменьшение высвобождения провоспалительных медиаторов (ГМ-КСФ, ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13). Омализумаб способен уменьшать как дегрануляцию тучных клеток, так и приток эозинофилов с предотвращением развития воспалительной реакции. Это приводит к торможению и ранней, и поздней фазы аллергической реакции. Уменьшая уровень свободного !дЕ и экспрессию высокоаффинных рецепторов к нему на клетках воспаления, омализумаб снижает способность к активации тучных клеток и эозино-филов. Также было показано снижение экспрессии рецепторов РсеЯ! дендритными клетками, что ингибирует презентацию аллергена Т-клеткам, их дифференцировку в Т-хелперы !! типа и высвобождение провоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13). Прерывание данных звеньев аллергического каскада лежит в основе снижения количества обострений БА и предотвращения ремоделирования дыхательных путей, описанных в клинических исследованиях омализумаба [36].
В заключение следует подчеркнуть, что омализумаб способен влиять на множество компонентов аллергическо-
го воспаления. Лечение моноклональными анти-IgE антителами приводит к снижению количества свободного IgE в плазме, уменьшению активности эозинофилов, базофилов, тучных и дендритных клеток, ингибируя в результате как раннюю, так и позднюю фазу аллергического воспаления.
Список литературы
1. Global Strategy for Asthma Management and Prevention (revised 2007) // www.ginasthma.org
2. National Heart, Lung, and Blood Institute/National Asthma Education and Prevention Program (NHLBI/NAEPP). Expert Panel Report 3: Guidelines for the diagnosis and management of asthma. Bethesda, 2007.
3. Holgate S. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 115. P 459.
4. Holt PG. et al. // Nature. 1999. V. 402. Suppl. 6760. P 12.
5. Novak N., Bieber T. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 112. P 252.
6. Genentech Inc. Xolair® (Omalizumab) for subcutaneous injection. Full Prescribing Information (US), July 2007 // http://www.pharma.us.novartis.com/product/pi/pdf/Xolair.pdf
7. Novartis Europharm Limited. Xolair® (Omalizumab) Product Information (Summary of Product Characteristics-Annex I), 2009 // http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/xolair/ emea-combined-h606en.pdf
8. Humbert M. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P 309.
9. Bousquet J. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P 302.
10. Djukanovic R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. V. 170. P. 583.
11. Prussin C. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. Suppl. 2. P. 486.
12. Adamko D.J. et al. // Allergy. 2005. V. 60. P 13.
13. Green R.H. et al. // Lancet. 2002. V. 360. P 1715.
14. Louis R. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161. P 9.
15. Busse W. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2001. V. 108. P 184.
16. Soler M. et al. // Eur. Respir. J. 2001. V. 18. P 254.
17. Leung D.Y. et al. // J. Exp. Med. 1995. V. 181. P 33.
18. Noga O. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2006. V. 117. P 1493.
19. Broide D.H. et al. // J. Clin. Invest. 1992. V. 90. P 1414.
20. Noga O. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2003. V. 131. P. 46.
21. Humbert M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1996. V. 154. P. 1497.
22. Lee Y.C. et al. // J. Asthma. 2001. V. 38. P 665.
23. Yasruel Z. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P. 1413.
24. Coffman R.L., Carty J. // J. Immunol. 1986. V. 136. P 949.
25. Larche M. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P 450.
26. Noga O. et al. // Int. Arch. Allergy Immunol. 2008. V. 146. P 66.
27. Fahy J.V. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1997. V. 155. P 1828.
28. Kay A.B. et al. // Allergy. 2007. V. 62. P 495.
29. Plewako H. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P 68.
30. Feuchtinger T. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2003. V. 111. P 428.
31. Bez C. et al. // Clin. Exp. Allergy. 2004. V. 34. P 1079.
32. Kopp M.V. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2002. V. 110. P 728.
33. Ong YE. et al. // J. Allergy Clin. Immunol. 2005. V. 116. P 558.
34. Varghese M., Lieberman P // Allergy Asthma Proc. 2007. V. 28. P. 320.
35. Barnes PJ., Woolcock A.J. // Eur. Respir. J. 1998. V. 12. P 1209.
36. Huang Y.C. et al. // Ann. Allergy Asthma Immunol. 2005. V. 95. P 443. j
N
28 Ата/сферА. Пульмонология и аллергология 2*2010 www.atmosphere-ph.ru
