CC BY
133
VSP 3
44
Є
_BLOK_COLL.qxd 17.06.2008 12:25 Page 44 q э—
Обзор литературы
Н.И. Ильина, О.М. Курбачева, К.С. Павлова
Институт иммунологии, Москва
Эффективность аллергенспецифической иммунотерапии на фоне приема препарата омализумаб у пациентов с атопическими заболеваниями
АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ (АСИТ) ЯВЛЯЕТСЯ ВЫСОКОЭФФЕКТИВНЫМ МЕТОДОМ ЛЕЧЕНИЯ МНОГИХ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ, ЗНАЧИТЕЛЬНО УЛУЧШАЮЩИМ КАЧЕСТВО ЖИЗНИ ПАЦИЕНТОВ. ВМЕСТЕ С ТЕМ ВО ВРЕМЯ ПРОВЕДЕНИЯ АСИТ СУЩЕСТВУЕТ РИСК ВОЗНИКНОВЕНИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ СИСТЕМНЫХ РЕАКЦИЙ. ПРИМЕНЕНИЕ АНТИ-^Е АНТИТЕЛ (ОМАЛИЗУМАБ, КСОЛАР) ПОЗВОЛЯЕТ СНИЗИТЬ УРОВЕНЬ ЦИРКУЛИРУЮЩИХ ^Е, УМЕНЬШИТЬ ЭКСПРЕССИЮ ВЫСОКОАФФИННЫХ РЕЦЕПТОРОВ FceR1 НА ПОВЕРХНОСТИ БАЗОФИЛОВ И ТУЧНЫХ КЛЕТОК, ПОДАВИТЬ РЕАКЦИИ РАННЕЙ И ПОЗДНЕЙ ФАЗ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ВОСПАЛИТЕЛЬНОГО ОТВЕТА. СОВМЕСТНОЕ НАЗНАЧЕНИЕ АНТИ-^Е ТЕРАПИИ И АСИТ МОЖЕТ СНИЗИТЬ РИСК РАЗВИТИЯ НЕЖЕЛАТЕЛЬНЫХ СИСТЕМНЫХ РЕАКЦИЙ.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ОМАЛИЗУМАБ, АНТИ-^ АНТИТЕЛА, АЛЛЕРГЕНСПЕЦИФИЧЕСКАЯ ИММУНОТЕРАПИЯ.
Аллергенспецифическая гипосенсибилизирующая терапия (аллергенспеци-фическая иммунотерапия — АСИТ) является одним из наиболее широко используемых и эффективных методов лечения аллергических заболеваний, которые связаны с ^Е-опосредованным механизмом аллергии, — сезонного и круглогодичного аллергического ринита, конъюнктивита, атопической бронхиальной астмы (БА) и анафилактических реакций на яд жалящих насекомых.
Терапевтическое действие АСИТ распространяется на все этапы аллергического ответа. Оно охватывает собственно иммунологическую фазу, приводит к переключению иммунного ответа с ТИ2- на ТИ1-тип и к восстановлению Т-клеточной толерантности; тормозит как раннюю, так и позднюю фазы ^Е-опосредованной аллергической реакции, угнетает клеточную реакцию аллергического воспаления и неспецифическую тканевую гиперреактивность [1-4]. Проведение АСИТ на ранних стадиях заболевания может по-
Контактная информация:
Ильина Наталия Ивановна, доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, главный врач Института иммунологии Адрес: 115478, Москва,
Каширское шоссе, д. 24 тел. (499) 617-08-00 Статья поступила 06.03.2008 г., принята к печати 02.06.2008 г.
N.I. Il'ina, O.M. Kurbachyova, K.S. Pavlova
Institute of Immunology, Moscow
Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in patients with atopic diseases
ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY (ASIT) IS A VERY EFFECTIVE TECHNIQUE IN TREATMENT OF MANY ALLERGIC DISEASES. IT GREATLY IMPROVES THE QUALITY OF LIFE. THERE'S A RISK OF ADVERSE SYSTEM REACTIONS AT THE TIME OF ASIT. TREATMENT WITH ANTI-IgE ANTIBODIES (OMALIZUMAB, XOLAIR) ALLOWS DECREASING THE CIRCULATING IgE LEVEL AND LESSENING AN EXPRESSION OF HIGH-AFFINITY FcsRl RECEPTORS ON THE SURFACE OF BASOPHILES AND MAST CELLS, INHIBITION OF EARLY AND LATE PHASE OF ALLERGIC INFLAMMATORY RESPONSE. COMBINATION OF ANTI-IgE THERAPY AND ASIT CAN LEAD TO DECREASE OF RISK OF ADVERSE SYSTEM REACTIONS.
KEY WORDS: OMALIZUMAB, ANTI-IgE ANTIBODIES, ALLERGEN-SPECIFIC IMMUNOTHERAPY.
-e-
e
влиять на естественный путь развития болезни и предотвратить процесс каскадных реакций. Принципиальное отличие АСИТ от фармакотерапии состоит также в длительном сохранении лечебного эффекта после завершения курсов лечения. Именно в силу этих важных обстоятельств сложилось мнение о необходимости как можно более раннего начала АСИТ. При соблюдении протокола АСИТ является безопасным и высокоэффективным методом терапии, приводит к улучшению качества жизни пациента и уменьшению затрат на лечение. Однако в ходе АСИТ в ответ на введение аллергена могут возникнуть нежелательные побочные проявления в виде местных или системных реакций, самой тяжелой из которых является анафилактический шок.
Одним из возможных направлений повышения эффективности и безопасности АСИТ является ее осуществление с параллельным введением моноклональных антител (как анти-^Е-, так и анти-ИЛ 4-антител). Исследования последних 10 лет показали высокую эффективность моноклональных анти-^Е-антител (омализумаб) при лечении больных атопической БА среднего и тяжелого течения, сезонным и круглогодичным аллергическим ринитом и с сочетанием этих нозологий [5-12]. Противовоспалительный эффект омализу-маба основан на ключевой роли ^Е в аллергическом воспалении и выражается в снижении уровня циркулирующего пула свободных ^Е и подавлении экспрессии FceR1-рецепторов на поверхности базофилов и дендритных клеток. Таким образом, сочетание АСИТ с введением анти-^Е-антител, возможно, будет способствовать не только снижению риска нежелательных системных реакций, но и повышению эффективности терапии.
Механизм развития аллергической реакции I типа
Попадая в организм, аллерген фрагментируется в анти-генпрезентирующих клетках до упрощенных пептидов, которые затем представляются этими клетками Т-хелпе-рам 2-го типа (ТИ2-клеткам). В свою очередь, активированные ТИ2-клетки, продуцируют ряд лимфокинов, индуцируя, таким образом, продукцию В-клетками [13,14]. Образовавшиеся аллергенспецифические ^Е фиксируются на специализированных рецепторах FceR1, расположенных на тучных клетках слизистых оболочек и соединительной ткани, а также базофилах. Кроме того, ^Е связываются с низкоаффинными рецепторами FceR2, экспрессирующихся на поверхности В-лим-фоцитов, моноцитов, эозинофилов и, возможно, Т лимфоцитов. При повторном поступлении аллерген связывается ^Е-антителами. Это вызывает цепь биохимических превращений мембранных липидов (патохимическая фаза), следствием чего является секреция медиаторов аллергии — гистамина, метаболитов арахидоновой кислоты (простагландины, лейкотриены), фактора активации тромбоцитов, активация плазменных кининов [1].
Медиаторы, возбуждая рецепторы клеток-мишеней, индуцируют патофизиологическую фазу атопической реакции: повышение сосудистой проницаемости и отек ткани, сокращение гладкой мускулатуры, гиперсекрецию слизистых желез, раздражение периферических нервных окончаний. Эти изменения составляют основу быстрой (ранней) фазы аллергической реакции, развивающейся в течение первых минут после действия аллергена. Подготовка миграции клеток из сосудов в
ткань обеспечивается изменением кровотока в микрососудах и экспрессией молекул клеточной адгезии на эндотелии и лейкоцитах. Последовательное участие в процессе молекул адгезии и хемокинов приводит к инфильтрации тканей базофилами, эозинофилами, Т лимфоцитами, тучными клетками, клетками Лангерганса. После активации они также секретируют проаллергичес-кие (провоспалительные) медиаторы, что формирует позднюю (или отсроченную) фазу аллергической реакции [1]. Важной особенностью взаимодействия IgE с тучными клетками и базофилами является то, что IgE регулирует экспрессию FceRl-рецепторов на этих клетках [11]. Повышение экспрессии FceRl при высоком уровне IgE приводит к стимуляции тучных клеток и высвобождению медиаторов в присутствии аллергена даже в низкой концентрации.
Точки приложения действия АСИТ
Исследования, проведенные в последние годы по изучению механизмов действия АСИТ, показали, что после нее происходит перестройка представительства Т лимфоцитов в зоне аллергической реакции [1, 3, 4]. По результатам иммуноцитологического анализа клеточных инфильтратов кожных биоптатов, полученных через 24 ч после введения в кожу аллергена у лиц с клинически выраженными положительными результатами АСИТ, удается отметить существенное снижение содержания CD3+- и CD4+-клеток (одновременно с уменьшением числа активированных эозинофилов).
Интерлейкин (ИЛ) 10 является потенциальным супрессором продукции как общего, так и аллергенспецифичес-кого IgE. Баланс IgA, IgE и IgG является решающим для эффективности АСИТ [15]. Увеличение продукции IgG4 после проведения АСИТ не только подавляет аллерген-индуцированное IgE-опосредованное высвобождение гистамина из базофилов и тучных клеток, но также влияет на аллергенспецифический Т-клеточный ответ in vitro, подавляя связывание аллерген-^-комплексов с антигенпрезентирующими клетками [16]. Сублингвальный метод АСИТ благодаря непосредственному контакту аллергена со слизистой оболочкой ротовой полости характеризуется дополнительным действием, приводя к развитию толерантности слизистых оболочек и повышая эффективность лечения. Одним из объяснений успешности сублингвальной АСИТ являются различия клеток Лангерганса слизистой оболочки полости рта и их аналогов, находящихся в коже.
После проведения АСИТ в тканях уменьшается содержание тучных клеток, эозинофилов и нейтрофилов, тормозится высвобождение медиаторов из клеток-мишеней аллергии (тучных клеток, базофилов) при стимуляции их специфическим аллергеном или неспецифическими активаторами. Таким образом, АСИТ приводит к такой перестройке Т-лимфоцитарного представительства, которая влечет за собой переключение иммунного ответа с IgE- на IgG-ответ или, более того, — к Т-лимфоцитар-ной толерантности [1, 3, 4].
Влияние анти-^-антител (омализумаба) на уровень IgE и экспрессию FceR1
Омализумаб (Ксолар, Новартис Фарма, Швейцария) представляет собой рекомбинантные гуманизированные моноклональные антитела, содержащие 95% человечес-
Г-
О
со
о
о
CN
Q.
5
S
3
ш
ш
Q.
аз
о
о
2
о
о
Q.
С
О
аз
-О
45
-О-
j
a
n
a
v
a.
о
M
VS
о
кого IgG1 и ~5% мышиных антител к IgE. Aнти-IgE-анти-тела избирательно распознают и конкурентно связывают IgE, образуя небольшие (< 1000 кДа) комплексы, не способные связывать комплемент, которые элиминируются с помощью ретикулоэндотелиальной системы печени, не вызывая побочных эффектов. Таким образом, снижая уровень циркулирующего свободного IgE, омализумаб препятствует связыванию IgE с высокоаффинными FceRl и с низкоаффинными FceR2 рецепторами, предотвращая высвобождение медиаторов из тучных клеток и базофилов при стимуляции их специфическим аллергеном. Aнти-IgE-антитела не соединяются с IgE, уже прикрепленными к FceRl, и, следовательно, не способны инициировать активацию тучных клеток или базофилов [17].
При применении препарата в рекомендуемых дозах (от 75 до 375 мг 1 раз в 2 или 4 нед — в зависимости от массы тела пациента и исходной концентрации IgE в сыворотке крови) среднее уменьшение уровня свободного IgE в сыворотке составляло более 96% [5-8, 10]. Общий уровень IgE (связанного и несвязанного) в сыворотке крови повышался после 1-й дозы вследствие образования комплекса омализумаб-IgE, характеризующегося более медленной скоростью выведения по сравнению со свободным IgE. На 16-й неделе после введения 1-й дозы препарата средний уровень общего IgE в сыворотке был в 5 раз выше, чем до лечения. После отмены омали-зумаба обусловленные его действием увеличение содержания общего и уменьшение — свободного IgE были обратимыми (через 2 мес после прекращения введения препарата уровень свободного IgE сравнялся с исходным) [8]. После полного выведения препарата из организма не наблюдалось увеличения концентрации IgE в сыворотке крови. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года после отмены омализумаба.
Кроме того, при лечении препаратом пациентов с атопической БA и аллергическим ринитом отмечено заметное уменьшение количества рецепторов FceR1 на базофи-лах (возможно, потому, что плотность рецепторов FceRi регулируется уровнем свободного IgE в сыворотке), что приводит к снижению чувствительности клетки к действию аллергенов [10, 11, 18].
Посредством уменьшения экспрессии FceR1 на дендритных клетках омализумаб может подавлять процессинг антигена (аллергена) и представление его Т-клеткам. Следовательно, это может препятствовать дифференци-ровке их в Tl'12-клетки, подавлению активации Tl'12-лим-фоцитов и приводить к снижению продукции Th2^TO-кинов. Таким образом, омализумаб может действовать на раннюю и позднюю фазы аллергического ответа [16, 17].
Клиническая эффективность АСИТ
За 100-летний период с начала применения AСИТ накоплен огромный опыт, доказывающий высокую клиническую эффективность, которая выражается в сокращении продолжительности обострения, уменьшении выраженности симптомов заболевания, снижении потребности в медикаментах как при базисной, так и при симптоматической терапии, и улучшении качества жизни пациентов [1, 2, 19, 20]. Специфическая гипосенсибилизация, а также наблюдаемые при этом снижение неспецифичес-
кой тканевой гиперреактивности и противовоспалительное действие сохраняются длительное время после завершения АСИТ [20-22].
Данные предыдущих лет о высокой лечебной эффективности АСИТ подтверждены в последнее время в специальных работах, выполненных на принципах доказательной медицины. Эти исследования представляли собой двойные слепые плацебо-контролируемые испытания на рандомизированных группах пациентов, подобранных на основании четких клинических критериев и результатов аллергологической специфической диагностики, с использованием стандартизированных очищенных аллергенов, достижением оптимальной поддерживающей дозы аллергена и при достаточной продолжительности (завершенности) курсов лечения [19, 20, 23-25].
Безопасность АСИТ
В ходе АСИТ в ответ на введение аллергена возможны нежелательные побочные проявления в виде местных или системных реакций.
К местным относят реакции, возникающие в месте введения аллергена; они характеризуются местной гиперемией, иногда появлением зуда в области инъекции, признаками отека ткани. Местные реакции во время проведения АСИТ отмечают 50-80% больных (в зависимости от вида вводимого аллергена). Их возникновение более характерно при введении высоких доз и большого разового объема аллергена; чаще они обусловлены качеством лечебного аллергена. Прием антигистаминных препаратов во время АСИТ существенно снижает вероятность развития и выраженность местных реакций [21]. Наличие и выраженность местных реакций не предопределяют развитие системных реакций. В ряде исследований, обобщающих большое число наблюдений, показано, что часто системные реакции возникали в отсутствие предшествующей выраженной местной реакции [21, 26]. Однако появление существенных и длительно сохраняющихся местных реакций является поводом для пересмотра индивидуального графика проведения АСИТ [2, 27].
Системные реакции — это реакции, возникающие вне области введения аллергена. Существуют указания на то, что время наступления системных реакций обратно коррелирует с их тяжестью. Обоснованно подразделение системных реакций на те, что не угрожают жизни пациента, и угрожающие ей (анафилактический шок, отек гортани, выраженный бронхоспазм), требующие проведения интенсивной терапии. При возникновении системных реакций необходимо пересмотреть программу АСИТ для данного пациента [2, 27].
Основными причинами развития системных реакций во время АСИТ являются: нарушение протокола проведения АСИТ (ошибка в используемой дозе аллергена; использование аллергена в ходе АСИТ из нового флакона с другой аллергенной активностью; введение очередной лечебной дозы аллергена на фоне обострения заболевания, в том числе не только аллергического); чрезвычайно высокая степень сенсибилизации пациента; одновременное использование пациентами р-блокаторов [2, 28-31].
С целью профилактики нежелательных побочных реакций при проведении АСИТ ускоренным методом, особен-
46
БАЗИСНАЯ ТЕРАПИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ ПОМОГАЕТ ВЫЖИТЬ
КСОЛАР ВОЗВРАЩАЕТ ЖИЗНЬ
в.
NOVARTIS
115035, г. Москва, ул. Садовническая 82, стр. 2; тел.: (7 495) 967 1270; факс (7 495) 967 1268; www.novartis.ru
О
.а
а
га
а
V
а.
о
м
ю
О
но при наличии бытовой сенсибилизации, оправданно назначение антигистаминных препаратов. При этом предпочтение отдается неметаболизируемым блокато-рам Н1-рецепторов последнего поколения [21, 27, 32]. Однако следует иметь в виду, что прием антигистаминных препаратов не исключает развития системных реакций, а у пациентов, получавших антигистаминные препараты во время АСИТ, появление системных реакций было отсроченным (через 1,5-2 ч после введения аллергена) [21].
К провоцирующим в развитии системных реакций факторам можно отнести несоблюдение пациентами ги-поаллергенной диеты во время проведения АСИТ и употребление в пищу продуктов, дающих перекрестные аллергические реакции. Пациентам с выраженной пищевой непереносимостью на время проведения АСИТ можно назначать препараты кромоглициевой кислоты перорально (как при пищевой аллергии). Рекомендуются предварительное обследование органов желудочнокишечного тракта и коррекция выявленных нарушений до начала курса АСИТ [21].
Поскольку невозможно полностью исключить контакт с причиной аллергии (например, домашняя пыль), на время проведения АСИТ больным с бытовой сенсибилизацией необходимо усиливать базисную терапию [21].
По сравнению с многомиллионным числом инъекций аллергенов, осуществляемых ежегодно во всем мире, частота возникновения нежелательных системных реакций является низкой. Так, по данным L. Вивтсо и соавт. [33], на 12 286 инъекций (1056 больных, получавших АСИТ) отмечено всего 10 (0,07%) системных реакций, из них
1 (0,01%) — анафилактическая.
В Саратовском аллергологическом центре частота анафилактического шока за 30-летний период работы составила 0,0007% (общее число проведенных инъекций 438 030; на 146 010 инъекций зарегистрирована 1 анафилактическая реакция) [34].
В Институте иммунологи (Москва) проведен ретроспективный анализ 498 историй болезни больных, получавших АСИТ водно-солевыми экстрактами пыльцевых аллергенов и 346 историй болезни больных, получавших АСИТ водно-солевыми экстрактами бытовых аллергенов ускоренным методом за 6-летний период наблюдения [21]. При проведении АСИТ пыльцевыми аллергенами системные реакции были отмечены у 7,8% пациентов, бытовыми — у 5,2%. Всего на 29 033 инъекций отмечена 71 (0,24%) системная реакция, из них 31 (0,11%) — средней тяжести (крапивница, затруднение дыхания или кашель, снижение АД до 90/60 мм рт. ст. или повышение до 140/100 мм рт. ст., схваткообразные боли внизу живота) и 40 (0,14%) — легких реакций (заложенность носа, чихание, ринорея, слезотечение, зуд и/или отек век). Случаев анафилактического шока не зарегистрировано. Из 57 больных с системными реакциями 44 пациентам АСИТ была продолжена по индивидуальному графику; при этом только у 5 из них отмечались повторные системные реакции. При проведении АСИТ водно-солевыми экстрактами пыльцевых и бытовых аллергенов риск развития системных реакций повышается с быстрым наращиванием дозы аллергена; максимальным он становится при введении дозы, равной 100-500 PNU (единиц белкового азота), и уменьшается при проведении повторных курсов АСИТ [21].
Особого внимания при обсуждении безопасности АСИТ заслуживает сублингвальный метод ее проведения, за 20 лет использования которого не было зарегистрировано ни одного тяжелого или жизнеугрожающего осложнения или смертельного исхода [26]. Более того, при сублингвальной АСИТ побочные эффекты (чаще — зуд в ротовой полости, боли в животе, тошнота, диарея) встречаются менее чем у 10% пациентов. Потрясающий профиль безопасности, показанный в исследованиях этого метода проведения АСИТ у детей, делает этот метод наиболее актуальным в педиатрической практике.
В целом АСИТ при соблюдении протокола является безопасным методом терапии. Однако, учитывая даже столь низкий процент системных реакций, необходимо в каждом конкретном случае тщательно взвешивать показания и противопоказания для его проведения. Обязательным для АСИТ правилом является то, что она должна выполняться только обученными специалистами (врача-ми-аллергологами), имеющими опыт проведения этого лечения, в условиях аллергологического кабинета или стационара. Немаловажным для успешного проведения АСИТ являются согласие пациента и полное понимание им важности этого лечения, возможного риска развития побочных реакций и необходимости проведения мероприятий по профилактике осложнений.
Клиническая эффективность и безопасность омализумаба
Омализумаб разрешен к применению в США с 2003 г. В России омализумаб зарегистрирован в 2007 г. как лечебное средство для терапии взрослых и подростков (с 12 лет), страдающих среднетяжелой и тяжелой атопической БА, недостаточно контролируемой применением ингаляционных глюкокортикостероидов.
Эффективность и безопасность омализумаба показана в многочисленных исследованиях, проведенных в последние 10 лет разными группами исследователей, в том числе и в 2 рандомизированных слепых плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1071 пациента (542 из них получали омализумаб) с тяжелыми формами резистентной атопической БА. Все пациенты получали в качестве базисной терапии ингаляционно препараты беклометазона дипропионата в суточной дозе от 420 до 1680 мкг и агонисты р2-адренорецепторов короткого действия [5-7]. Эти исследования включали 4 фазы: стартовую (от 4 до 6 нед) — предварительной рандомизации для стабильного перехода на стандартный ингаляционный глюкокортикостероид; стероидста-бильную фазу (16 нед), в ходе которой пациенты получали омализумаб или плацебо вместе с ингаляционным глюкокортикостероидом в постоянной дозе; 12-недельную фазу, в течение которой происходило постепенное снижение дозы глюкокортикостероида на 25% через каждые 2 нед; и 5 мес дополнительного периода для определения безопасности. В течение стероидстабильной фазы у пациентов, получавших омализумаб, отмечалось статистически значимое уменьшение частоты обострений атопической БА (определяемых как ухудшение течения заболевания, требующее применения системных или удвоения исходной дозы ингаляционного глюкокортикостероидов) на 48-50% по сравнению с плацебо. После 16 нед лечения у пациентов, получавших омализумаб, удалось достичь существенно большего снижения
48
е
дозы ингаляционного глюкокортикостероида (75-83%), чем в контрольной группе (50%) [5-7].
При применении омализумаба в течение 12 нед на фоне постепенного уменьшения дозы ингаляционных или пероральных глюкокортикостероидов также наблюдалось достоверное уменьшение частоты обострений атопической БА по сравнению с таковой в группе плацебо (р < 0,001). На фоне терапии омализумабом отмечались уменьшение частоты обострений БА, улучшение качества жизни больных, улучшение легочной функции и уменьшение необходимости в неотложной помощи [5-7].
В дополнение к этим исследованиям были проведены 2 испытания препарата III фазы. В одно были включены пациенты в возрасте от 6 до 11 лет, в другое — взрослые, страдающие тяжелой неконтролируемой атопической БА с высоким риском летальности. Результаты проведенных испытаний были сходными с описанными выше и подтвердили высокую эффективность омали-зумаба.
При применении омализумаба, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. Наиболее частыми нежелательными явлениями при применении омализумаба были реакции в месте инъекции, включающие боль, отек, эритему и зуд, а также головная боль. Частота этих нежелательных явлений была сравнима с тако-
вой при приеме плацебо. Большинство нежелательных явлений были легкой или умеренной степени тяжести [5-7].
Несмотря на низкую частоту системных побочных реакций, терапия омализумабом должна проводиться только обученными специалистами в аллергологическом кабинете или дневном стационаре, а пациент должен быть информирован о возможном риске развития побочных реакций.
Сочетание АСИТ с параллельным введением омализумаба
Учитывая влияние омализумаба на уровень свободного ^Е и экспрессию FceR1 на тучных и дендритных клетках, можно предположить, что омализумаб может повысить индукцию иммунологической толерантности во время проведения АСИТ и улучшить ее профиль безопасности (см. рисунок).
Первые данные об эффектах комбинации АСИТ и омализумаба опубликованы в 2002 г. [35, 36]. В исследование был включен 221 пациент в возрасте от 6 до 17 лет, страдающий сезонным аллергическим ринитом с сенсибилизацией к аллергенам из пыльцы деревьев или злаков. В течение первых 12 нед пациентам проводилась предсезонная АСИТ соответствующими аллергенами (фаза быстрого наращивания дозы), после чего к АСИТ (введение поддерживающих доз) была добавлена терапия омализумабом или плацебо (этот момент совпадал с
49
Рис. Основные эффекты АСИТ и омализумаба в подавлении развития аллергической реакции
Примечание:
АПК — антигенпрезентирующие клетки; АГ — антиген.
О
ВОПРОСЫ СОВРЕМЕННОЙ ПЕДИАТРИИ/ 2008/ ТОМ 7/ № 3
j
a
n
a
v
a.
о
м
VS
о
началом сезона пыления причинно-значимых аллергенов). Вторая фаза продолжалась в течение 24 нед. В результате проведенных исследований показано, что эффективность терапии комбинации АСИТ + омализу-маб, была статистически значимо выше (p < 0,001), чем в группе, получавшей АСИТ + плацебо. Однако существенной разницы в числе или выраженности побочных реакций в группах, свидетельствующей о повышении безопасности АСИТ при применении на фоне омализумаба, не наблюдалось [35].
Чтобы убедиться в том, сможет ли предварительная терапия омализумабом повысить безопасность «молниеносной» АСИТ, было проведено двойное слепое плаце-бо-контролируемое многоцентровое исследование, в котором приняли участие 159 пациентов, страдающих сезонным аллергическим ринитом с сенсибилизацией к аллергенам пыльцы амброзии [37]. В течение I фазы (9 нед) пациенты получали омализумаб 1 раз в мес или плацебо. Повышение дозы аллергена ambAl с 1,2 до 4 мг проводилось в течение 3-5 ч (в группе плацебо пациенты получали инъекции гистамина). Всем пациентам назначали фексофенадин 180 мг за 1 день и в день проведения АСИТ. Затем пациенты в течение 12 нед получали поддерживающие дозы аллергена или плацебо. Аллергические реакции во время «молниеносной» АСИТ чаще всего отмечались в группе, получавшей АСИТ + плацебо (56,4%), в сравнении с АСИТ + омализумаб (33,3%), плацебо-АСИТ + омализумаб (34,9%) и двойное плацебо (18,9%; p = 0,0006). Частота развития анафилаксии была существенно ниже в группе, получавшей АСИТ + омализумаб (5,6%), чем в группе, получавшей только АСИТ (25,6%; p = 0,026). Результаты проведенного исследования показали, что эффективность лечения была существенно выше в группе, получавшей АСИТ + омализумаб, чем в группах, получавших только АСИТ или только омализумаб [37].
Анализ иммунологических характеристик показал более чем 10-кратное уменьшение уровня сывороточного IgE у пациентов, леченных омализумабом. У пациентов, получавших АСИТ, отмечено более чем 10-кратное повышение уровня специфических к аллергену амброзии IgG4, сходное с данными в группе пациентов, получавших АСИТ + омализумаб. После проведения АСИТ отмечено частичное подавление связывания аллерген-^Е-ком-плексов с антигенпрезентирующими клетками, что приводит к подавлению аллергенспецифического Т-клеточ-ного ответа. Аналогичные результаты получены в обеих группах, леченных омализумабом, но более выраженные изменения отмечены в группе, получавших АСИТ + омализумаб, что свидетельствует о кумуляции эффекта
2 видов терапии [38, 39].
Недавно опубликованы результаты клинического применения омализумаба паралелльно с АСИТ у пациента с анафилактическими реакциями на яд пчел. Пациенту проводили АСИТ «молниеносным» методом аллергеном из яда пчел, но отмечали развитие системной сердечнососудистой реакции при введении дозы 10 мг. На следующий день даже после применения антигистаминного препарата у пациента снова было отмечено развитие гипотензивной реакции после введения той же дозы. После однократного введения омализумаба в дозе 300 мг и спустя 2 нед АСИТ была продолжена до максимальной дозы 100 мг без каких-либо побочных эффектов [40].
Чтобы оценить возможность применения омализумаба во время АСИТ, необходимо принимать во внимание тот факт, что АСИТ, проводимая в нашей стране, имеет ряд особенностей. Во-первых, это те аллергены, которые допущены для медицинского использования в России и, соответственно, схемы проведения АСИТ. На сегодняшний день мы можем использовать лечебные формы аллергенов в виде водно-солевых экстрактов пыльцы деревьев, злаковых трав, сорных трав, домашней пыли, клещей рода Dermatophagoides, аллергоиды из пыльцы злаковых трав и сорных трав; конъюгированные с по-лиоксидонием белки молекул аллергенов пыльцы растений (аллерготропины) на основе пыльцы тимофеевки (Тимпол), березы (Берпол) и полыни (Полпол), а также стандартизированные смеси аллергенов для сублингвального применения ^еуарИагта, Чехия). Классическая схема АСИТ водно-солевыми экстрактами аллергенов, наиболее широко применяемая в амбулаторной практике и проводимая в соответствии с протоколом, имеет низкую частоту побочных реакций. Другой же, краткосрочный вариант АСИТ (ускоренный метод лечения водно-солевыми экстрактами аллергенов, разработанный Порошиной Ю.А. и соавт. в 1988 г.), позволяет быстро пройти этап наращивания дозы и сокращает сроки лечения, однако больше сопряжен с риском развития системных реакций и поэтому проводится в стационаре [41].
Как описывалось ранее, при проведении АСИТ водносолевыми экстрактами аллергенов ускоренным методом риск развития системных реакций повышается с быстрым наращиванием дозы аллергена, достигая максимума при введении дозы, равной 100-500 PNU. У некоторых пациентов системные реакции развиваются повторно при введении таких или более высоких доз аллергена. Одним из вариантов применения анти-^Е-ан-тител во время АСИТ может быть введение омализумаба именно таким пациентам (или пациентам с чрезвычайно высокой степенью сенсибилизации) за 1 нед до предполагаемого введения так называемой критической дозы (когда риск развития системной реакции наиболее вероятен).
Другой особенностью проведения АСИТ в нашей стране является то, что после этапа наращивания дозы, в силу определенных обстоятельств, поддерживающие дозы получают не более 5% пациентов. В любом случае АСИТ прерывается во время сезона пыления причинно-значимых аллергенов, и на следующий год приходится снова начинать с этапа наращивания доз. В результате мы имеем низкую суммарную дозу аллергена, что уменьшает эффективность терапии. Вследствие этого вторым возможным вариантом применения анти-^Е-антител во время АСИТ может быть введение омализумаба за 1-2 нед до начала сезона и каждые 2-4 нед в течение сезона пыления причинно-значимых аллергенов, продолжая введение поддерживающих доз 1 раз в мес. Это позволит не прерывать введение поддерживающих доз аллергена и в течение года набрать высокую суммарную дозу.
С учетом опыта применения препарата, а также механизма его действия, можно предположить, что омализумаб не только повысит эффективность и безопасность АСИТ, но и расширит показания к ней. Подбор оптимальных доз и схем введения омализумаба при проведении АСИТ нуждаются в дополнительных исследованиях.
50
е
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. — М., Фармарус Принт, 1998. — С. 252.
2. Bousquet J., Lockey R., Mailing H. WHO Position Paper. Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases // Allergy. — 1998. — V. 53, № 44. — FI 1-42.
3. Ebner C., Siemann U., Bohle B. Immunological changes during specific immunotherapy of grass pollen allergy: reduced limphoprolif-erative responses to allergen and shift from Th2 to Th1 in T-cell clones specific for Phl p 1, a major grass pollen allergen // Clin. Exp. Allergy. — 1997. — № 27. — F 1007-1015.
4. Kowalski M., Jutel M. Mechanisms of specific immunotherapy of allergic diseases // Allergy. — 1998. — № 53. — Р. 485-492.
5. Busse W., Corren J., Lanier B. et al. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for treatment of severe allergic asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2001. — V. 108, № 2. — F 184-190.
6. Corren J., Ashby M., Casale T. Omalizumab, a recombinant humanized, anti-IgE antibody, reduces asthma related emergency room visits and hospitalization in patients with allergic asthma // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2003. — № 111. — Р. 87-90.
7. Soler M., Townley R., Buhi R. et al. The anti-IgE antibody omalizumab reduces exacerbations and steroid requirement in allergic asthmatics // Eur. Respir. J. — 2001. — V. 18, № 2. — F 254-261.
8. Casale T., Bernstein I., Busse W. et al. Use of anti-IgE humanized monoclonal antibody in ragweed-induced allergic rhinitis // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1997. — V. 100, № 1. — F 110-121.
9. Chervinsky P, Casale T., Townley R. et al. Omalizumab, an anti-IgE antibody, in the treatment of adults and adolescents with perennial allergic rhinitis // Ann Allergy. Asthma. Immunol. — 2003. — № 91. — Р. 160-167.
10. Lin H., Boesel K., Griffith D. et al. Omalizumab rapidly decreases nasal allergic response and FceRI on basophils // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — № 113. — Р. 297-302.
11. MacGlashan D., Bochner B., Adelman D. et al. Down-regulation of Fc(epsilon)RI expression on human basophils during in vivo treatment of atopic patients with anti-IgE antibody // J. Immunol. — 1997. — № 158. — F. 1438-1445.
12. Vignola A., Humbert M., Bousquet J. et al. Efficacy and tolerabili-ty of anti-immunoglobulin E therapy with omalizumab in patients with concomitant allergic asthma and persistent allergic rhinitis: SOLAR // Allergy. — 2004. — № 59. — Р. 709-717.
13. Punnonen J., Aversa G., Cocks B.G. Interleukin 13 induces interleukin-4-independent IgG4 and IgE synthesis and CD23 expression by human B cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1993. — № 90. — F 30-37.
14. Rolland J., O'Hehir R. Targeting the allergen-specific CD4+ T-cell — Strategies for improved allergen immunotherapy // Allergy Clin. Immun. Intern. — 2001. — V. 13, № 4. — F 170-177.
15. Akdis M., Verhagen J., Taylor A. et al. Immune responses in healthy and allergic individuals are characterized by a fine balance between allergen-specific T regulatory 1 and T helper 2 cells // J. Exp. Med. — 2004. — № 199. — F. 1567-1575.
16. Wachholz P, Durham S. Induction of «blocking» IgG antibodies during immunotherapy // Clin. Exp. Allergy. — 2003. — № 33. — F. 1171-1174.
17. Holgate S., Casale T.B., Wenzel S. et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation // J. Allergy Clin. Immunol. — 2005. — № 115. — F 459-465.
18. Beck L., Marcotte G., MacGlashan D. et al. Omalizumab-induced reductions in mast cell Fcepsilon RI expression and function // J. Allergy Clin. Immunol. — 2004. — № 114. — F 527-530.
19. Abramson M., Puy R., Weiner J. Immunotherapy in asthma: an updated systematic review // Allergy. — 1999. — № 54. — F. 1022-1041.
20. Durham S., Varney V., Gaga M. Grass pollens immunotherapy remains effective 3 years after discontinuation: a double-blind, placebo-controlled withdrawal study // Clin. Exp. Allergy. — 1998. — № 88. — F. 43-53.
21. Курбачева О.М. Клинические, патогенетические и экономические аспекты применения аллерген-специфической иммунотерапии. Дис. ... докт. мед. наук. — М., 2007. — С. 195.
22. Passalacqua G., Canonica G.W. Long-lasting clinical efficacy of allergen specific immunotherapy // Allergy. — 2002. — № 57. — F. 275-276.
23. Dolz I., Martinez-Cocera C., Bartolome J. et al. A double-blind, placebo-controlled study of immunotherapy with grass-pollen extract Alutard SQ during a 3-year period with initial rush immunotherapy // Allergy. — 1996. — V. 51, № 7. — F. 489-500.
24. Ortolani C., Pastorello E., Moss R. Grass pollen immunotherapy: a single year double-blind, placebo-controlled study in patients with grass pollen-induced asthma and rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. — 1984. — № 73. — F. 283-290.
25. Zenner H., Baumgarten C., Rasp G. et al. Short-term immunotherapy: a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter study of molecular standardized grass and rye allergens in patients with grass pollen-induced allergic rhinitis // J. Allergy Clin. Immunol. — 1997. — № 100. — F 23-29.
26. Passalacqua G., Guerra L., Pasquali M. et al. Efficacy and safety of sublingual immunotherapy // Ann Allergy Asthma. Immunol. — 2004. — № 93. — F. 3-12.
27. Гущин И.С., Курбачева О.М. Аллерген-специфическая иммунотерапия атопических заболеваний (Пособие для врачей). — М., 2002. — С. 32.
28. Nelson B., Dupont L., Reid M. Prospective survey of local and systematic reactions to immunotherapy with pollen extracts // Ann Allergy. — 1986. — № 56. — F. 331-334.
29. Greineder D. Risk management in allergen immunotherapy // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1996. — V. 98, № 3. — F. 330-334.
30. Hejjaoui J., Ferrando R., Dhivert H. et al. Systemic reactions occurring during immunotherapy with standardized pollen extracts // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1992. — № 89. — F 925-933.
31. Stewart G., Lockey R. Systemic reactions from allergen immunotherapy // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1992. — № 90. — P. 567-578.
32. Nielsen L., Johnsen C., Mosbech H. Antihistamine premedication in specific cluster immunotherapy: a double-blind, placebo-controlled study // J. Allergy. Clin. Immunol. — 1996. — V. 97, № 6. — F. 1207-1213.
33. Businco L., Zannino L., Cantani A. et al. Systemic reactions to specific immunotherapy in children with respiratory allergy: a prospective study // Pediatric. Allergy. Immunol. — 1995. — № 6. — F 44-47.
34. Астафьева Н.Г. Роль мотивации пациента в проведении специфической вакцинации аллергии // Пульмонология. — 2004. — № 1. — F 99-104.
35. Kueher J., Brauburger J., Sielen S. et al. Efficacy of combination treatment with anti-IgE plus specific immunotherapy in poly-sensitized children and adolescents with seasonal allergic rhinitis // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2002. — № 109. — F 274-280.
36. Rolinck-Werninghaus C., Hamelmann E., Keil T. et al. The co-seasonal application of anti-IgE after preseasonal specific immunotherapy decreases ocular and nasal symptom scores and rescue medication use in grass pollen allergic children // Allergy. — 2004. — № 59. — F 973-979.
37. Casale T., Busse W., Kline J. et al. Omalizumab pretreatment decreases acute reactions after rush immunotherapy for ragweed-induced seasonal allergic rhinitis // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2006. — № 117. — F 134-140.
38. Klunker S., Saggar L., Seyfert-Margolis V. et al. Combination treatment with omalizumab and rush immunotherapy for ragweed-induced allergic rhinitis: inhibition of IgE-facilitated allergen binding // J. Allergy. Clin. Immunol. — 2007. — № 120. — F. 688-695.
39. Parks K., Casale T. Anti-immunoglobulin E monoclonal antibody administred with immunotherapy // Allergy. Asthma. Proc. — 2006. — № 2 (Suppl. 1). — F. 33-36.
40. Schulze J., Rose M., Zielen S. Beekeepers anaphylaxis: successful immunotherapy covered by omalizumab // Allergy. — 2007. — № 62. — F 963-964.
41. Порошина Ю.А., Полсачева О.В., Передкова Е.В. Ускоренный метод специфической иммунотерапии поллинозов (Методические рекомендации). — М., 1988. — С. 12.
7
М
О
8
0
0
2
Р
ТРА
И
3
Е
Е
Р
со
О
С
Ы
С
О
Р
П
О
со
-е
51
-е-
