CC BY
79
ВЛИЯНИЕ ОБРАЗА ЖИЗНИ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ И БЕЗОПАСНОСТЬ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ В КАРДИОЛОГИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ: ЧТО ДОЛЖЕН УЧИТЫВАТЬ ВРАЧ?
1 2 3
Тарловская Е. И. , Козиолова Н. А. , Чесникова А. И.
В статье представлен обзор данных касающихся влияния продуктов питания, лекарственных растений, алкоголя и курения на эффективность и безопасность лекарственных препаратов. Показано, что крайне нежелателен одновременный прием лекарственных средств и фитопрепаратов, которые разнонаправленно влияют на метаболизм лекарств в организме человека. Употребление алкоголя, в зависимости от длительности и интенсивности, также различно влияет на эффективность лекарственных средств. Компоненты табачного дыма значимо снижают эффективность многих лекарственных препаратов, активируя систему цитохромов. При выборе лекарственных средств следует отдавать предпочтение препаратам, имеющим минимальное лекарственное и пищевое взаимодействие.
Российский кардиологический журнал 2016, 1 (129): 51-59
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-1-51-59
Ключевые слова: пищевое взаимодействие, лекарственные растения, алкоголь, табакокурение,валсартан,розувастатин, клопидогрель.
1ГБОУ ВПО Нижегородская государственная медицинская академия, Нижний Новгород; 2ГБОУ ВПО Пермский государственный медицинский университет
им. акад. Е. А. Вагнера, Пермь; 3ГБОУ ВПО Ростовский государственный медицинский университет, Ростов, Россия.
Тарловская Е. И.* — д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней, Козиолова Н.А. — д.м.н., профессор, главный внештатный терапевт МЗ Пермского края, зав. кафедрой внутренних болезней, Чесникова А. И. — д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней с основами физиотерапии №1.
*Автор, ответственный за переписку (Corresponding author): etarlovskaya@mail.ru
АГ — артериальная гипертония, АДГ — алкогольдегидрогеназа, АСК — ацетилсалициловая кислота, ОЖ — образ жизни, ЛП — лекарственные препараты, ЛС — лекарственные средства, СД — сахарный диабет, FDA — Food and Drug Administration.
Рукопись получена 14.12.2015 Рецензия получена 16.12.2015 Принята к публикации 23.12.2015
THE INFLUENCE OF LIFESTYLE ON THE EFFICACY AND SAFETY OF MEDICATIONS IN CARDIOLOGICAL PRACTICE: WHAT SHALL PHYSICIAN BE AWARE OF?
1 2 3
Tarlovskaya E. I. , Koziolova N. A. , Chesnikova A. I.
The article provides an overview of the data on the influence of food, herbs, alcohol and smoking on the efficacy and safety of drug treatments. It is shown, that strictly implausible is to take drug treatments and fitomedicines at the same time, those influencing metabolism in opposite ways. Alcohol consumption, depending on duration and intensity, also influences the effectiveness of drugs. The compounds of tobacco smoke significantly decrease the effectiveness of many medications, activating cytochrome systems. While choosing the medications, it is important to prefer those drugs having minimum interactions with food as with drugs.
Russ J Cardiol 2016, 1 (129): 51-59
http://dx.doi.org/10.15829/1560-4071-2016-1-51-59
Key words: food interaction, herbs, alcohol, tobacco smoking, valsartan, rosuvastatin, clopidogrel.
1Nizhny Novgorod State Medical Academy of the Ministry of Health, Nizhny Novgorod; 2Wag ner E. A. Perm State Medical University of the Ministry of Health, Perm; 3Rostov State Medical University of the Ministry of Health, Rostov-na-Donu, Russia.
В России, как и в других странах, много пациентов, склонных к самолечению препаратами лекарственных растений, к систематическому табакокурению, употребляющих алкоголь одновременно с приемом лекарств. Эффективное и безопасное лечение таких пациентов является непростой задачей. Практическому врачу приходится принимать во внимание, что факторы образа жизни (ОЖ) (продукты питания, курение, алкоголь, фитопрепараты) способны также влиять на фармакоки-нетику и фармакодинамику лекарственных препаратов (ЛП). В одном из последних Кокрановских обзоров, посвященных влиянию ОЖ на эффективность лечения артериальной гипертонии (АГ), эксперты утверждают, что "в клинических исследованиях по тактике ведения больных АГ (в том числе в испытаниях лекарственных
средств) необходимо выяснять преимущества и риски взаимодействия "лекарство-образ жизни", поддерживать приоритет модификации образа жизни..." [1].
По данным Food and Drug Administration (FDA), существует как минимум 200 наименований ЛП, на эффективность или токсичность которых влияет пища. Проблема взаимодействия лекарственных средств (ЛС) с пищей далека от окончательного решения, но проблему эту необходимо решать, информируя практикующих врачей о том, что есть взаимодействия с пищевыми продуктами, которые надо учитывать. Назначая лекарственную терапию, врач должен обязательно оговаривать режим питания больного с целью снижения риска таких взаимодействий. У многих людей есть ошибочное представление, что, будучи натуральными, все травы и про-
Таблица 1
Влияние продуктов питания на CYP3A4 (60% ЛП)
Чем ниже биодоступность субстрата, тем выше его концентрация в крови при ингибировании CYP3A4 и выше риск негативных реакций Очень низкая биодоступность (<10%) Ловастатин, Симвастатин Низкая биодоступность (10-30%) Аторвастатин, Фелодипин, пропафенон, Верапамил Средняя биодоступность (30-70%) Лозартан, Амиодарон, Дилтиазем, Нифедипин, Силденафил, Диазепам
Высокая биодоступность (>70%) Амлодипин, Дексаметазон, Хинидин, Варфарин, клопидогрель
Ингибитор Индуктор
(повышение (снижение
концентрации) концентрации)
Грейпфрутовый Зверобой
сок мед
клюквенный сок Женьшень
Горький апельсин Зеленый чай
Зеленый чай (печень)
(кишечник) Ревень
кофе (кофестол) тунгутский
Одуванчик
петрушка
Черный перец
Гинкго
красный клевер
Элеутерококк
Лимонник
Ромашка
аптечная
Соя
Фенхель
Таблица 2
Влияние продуктов питания на CYP2C9 до 20% ЛП
Индуктор
(снижение
концентрации)
Субстраты, на которые Ингибитор
осуществляется воздействие (повышение
концентрации)
кандесартан Расторопша
Ирбесартан Горький апельсин
Лозартан Одуванчик
Варфарин Гинкго
Флувастатин красный клевер
НпВС (диклофенак, ибупрофен, Элеутерококк
напроксен) Гранатовый сок
клюквенный сок
Дереза китайская
Лимонник
Таблица 3 Влияние продуктов питания на CYP1А2
Субстраты, на которые Ингибитор Индуктор
осуществляется воздействие (повышение (снижение
концентрации) концентрации)
Варфарин Грейпфрутовый полициклические
Верапамил сок ароматические
пропафенон Расторопша гидрокарбонаты
пропранолол Горький апельсин (шашлык)
кофеин Одуванчик Хорошо
Теофиллин Гинкго прожаренное
Арбидол красный клевер мясо
Афобазол Элеутерококк Брокколли
клопидогрель Лимонник Брюссельская
Ромашка капуста
аптечная Зверобой
Шалфей (женщины) Финик китайский
дукты безопасны, но это не так. Очень часто травы и еда могут взаимодействовать с лекарствами и, как результат, наблюдаются серьезные нежелательные эффекты. В конце XX века фитотерапия стала господствующей тенденцией во всем мире. Однако, не надо забывать, что растительные ЛС — это смеси больше чем одного активного ингредиента. Множество фармакологически активных компонентов увеличивает вероятность взаимодействий. Следовательно, вероятность лекарственных взаимодействий фитопрепаратов теоретически выше, чем лекарственные взаимодействия обычного ЛП, потому что синтетические лекарства обычно содержат единственный активный ингредиент [2].
В настоящее время растет озабоченность экспертов ВОЗ по поводу эффективности, безопасности и контроля фитотерапии. Указывается на ряд серьезных проблем [3].
♦ Недоказанные терапевтические эффекты;
♦ Суммация токсичности в сборах;
♦ Взаимодействие химических веществ в растительных ЛП друг с другом и с лекарствами;
♦ Несовместимость с пациентом, связанная с возрастом, полом, генетическим фоном и состоянием печени и почек;
♦ Трудность в стандартизации процедуры контроля за качеством;
♦ Включение ЛП с растительными компонентами без раскрытия.
Травы и лекарства могут взаимодействовать или фар-макокинетическим или фармакодинамическим путем. Фармакодинамическое взаимодействие может быть прямое и непрямое. Пример прямого взаимодействия на уровне специфических молекул-мишеней: варфарин и витамин К - содержащие продукты — шпинат, салат, капуста, редька, репа, брюссельская капуста, брокколи, спаржа. Если пациент получает варфарин, то употребление этих продуктов может привести к снижению эффекта ЛП. Примером непрямого фармакодинамического взаимодействия является снижение эффекта антигипертен-зивных ЛС при одновременном употреблении продуктов с большим содержанием поваренной соли: колбасы, ветчины, мясных и рыбных консервов [4].
Преобладающий механизм фармакокинетического взаимодействия — влияние на систему цитохромов Р450. Ферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарств в организме человека, представлены в основном в печени. Тем не менее, они также присутствуют в кишечнике (как тонком, так и толстом), в легких и в головном мозге. Система цитохрома Р450 может усваивать практически любой органический ксенобиотик. Продукты питания, алкоголь, фитопрепараты, курение могут увеличивать или уменьшать активность одного или нескольких ферментов системы цитохромов Р450, что изменяет скорость, с которой ЛС разлагается и выводится из организма. Это может работать в обоих направлениях [2].
Когда повышается активность цитохромов, метаболизм ЛП ускоряется и происходит снижение его
Таблица 4
Влияние ЛС на CYP2C19
Субстраты, на которые осуществляется воздействие Ингибитор (повышение концентрации) Индуктор (снижение концентрации)
Варфарин Клопидогрель(пролекарство) Лимонник Снижение образования активного метаболита Зверобой Повышение образования активного метаболита
Таблица 5 Влияние ЛС на CYP3A2
Субстраты, на которые осуществляется воздействие Ингибитор (повышение концентрации) Индуктор (снижение концентрации)
Никардипин Верапамил Мед из рода Rhododendron Гинкго билоба
Препараты-субстраты Продукты- Продукты-ингибиторы
индукторы Повышение
Снижение концентрации
концентрации
Телмисартан Зверобой Апельсиновый сок
Верапамил (красные апельсины)
Дилтиазем Грейпфрутовый сок
Амиодарон Черный перец
Ловастатин Мандариновый сок
Дигоксин
ЗАРТ
розувастати н
Таблица 6
Влияние продуктов питания и лекарственных растений на Р-гликопротеин
эффективной концентрации. Если продуты питания ингибируют активность цитохромов, то метаболизм ЛП замедляется и возрастает его концентрация в крови, что может привести к острой передозировке. Цитохромы СУР1, СУР2, CYP3 и CYP4 являются наиболее важными для метаболизма ЛП; СУР3А4 является наиболее распространенным в организме и, как известно, метаболизирует до 60% ЛС [2].
Многие продукты питания и лекарственные растения влияют на активность цитохрома СУР3А4 (табл. 1), СУР2С9 (табл. 2), CYP1А2 (табл. 3), CYP2С19 (табл. 4), СУР3А2 (табл. 5) [2, 4, 5].
Другой важный механизм — ингибирование Р-гликопротеина — транспортера, который переносит ЛП от энтероцита назад к просвету пищеварительного тракта, что приводит к повышению концентрации ЛП или индукция Р-гликопротеина, что ускоряет выведение ЛП из организма и обеспечивает быстрое снижение его концентрации в крови [2, 6]. Продукты питания и лекарственные растения также могут влиять на активность системы Р-гликопроте-ина (табл. 6) [5-7].
Таким образом, когда речь идет о пациентах, принимающих ЛП, возникает вопрос: лекарственные
ЗДОРОВЫЕ сосуды здоровое СЕРДЦЕ
Достижение в ОДИН ШАГ целевого уровня ХС ЛНП у 82% больных с гиперхолестеринемией -
на стартовой дозе 10 мг1
- Выраженный липидмодулирующий эффект - снижает ХС ЛНП и, при этом, повышает ХС ЛВП эффективнее других статинов1
1. Jones Р.Н. et al. //Am J Cardiol 2003;93:152-160. Информация для специалистов. Обязательно ознакомьтесь с полной инструкцией по применению препарата. РУ№ЛП-002213. RU.R0S.15.11.03
ООО «АКТАВИС» 119017, г. Москва, ул. Б. Ордынка, д. 40, стр. 4, тел.: [495) 644-44-14, www.actavis.ru
JW
Actavis
Таблица 7
Метаболизм статинов через систему цитохромов Р450
Симвастатин Ловастатин Аторвастатин Флувастатин Розувастатин правастатин
Основная система 3A4 3A4 3A4 2C9 2C9 3A4
цитохромов
Примечание: из инструкции по медицинскому применению РОЗАРТ: Метаболизм. Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10%), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Выведение. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде.
50 -| 403020100
Сердечн°- Антигистаминные Антидиабе-
сосудистые Препараты препараты Препараты тические
препараты для лечения
заболеваний ЦНС
□ Не употребляющие алкоголь
□ Умерено употребляющие алкоголь
□ Злоупотребляющие алкоголем
для лечения заболеваний системы крови
препараты
60 -. 50 40 3020 10 0
л1д
Диабет Арте- Язвенная Депрессия Рак
риальная болезнь Подагра Заб°левания груди
печени
гипертензия
Рис. 1. Употребление алкоголя и прием лекарственных препаратов (N=3,815).
растения в этой ситуации помощь или проблема? Как минимум 30% больных, длительно получающих ЛС, дополнительно самостоятельно принимают фитопрепараты, но только 20% из них сообщают об этом своему лечащему врачу. До 70% пациентов, применяющих фитотерапию, не информированы о возможных побочных реакциях, о взаимодействиях с лекарствами. Серьезные побочные эффекты при этом возникают в 16% случаев, но точной информации о частоте и характере взаимодействий ЛС с фитопрепаратами нет [4].
Практический врач должен знать, что как минимум 80 трав имеют клинически значимые взаимодействия с лекарствами. Например, антикоагулянты/антиагре-ганты (варфарин, аспирин) вовлечены в клинически значимые взаимодействия с более чем 30 травами и растительными продуктами. Наибольшее влияние на метаболизм антикоагулянтов и антиагрегантов оказывают зверобой, чеснок, имбирь, гинкго, грейпфрут, женьшень. Эксперты считают, что прием этих трав должен быть прекращен за 2 недели перед оперативным лечением [8, 9]. При одновременном приеме ЛП гинкго, чеснока с варфарином или с аспирином/кло-пидогрелем возможно избыточное повышение концентраций ЛП в крови и возникновение кровотечений. Напротив, совместный прием женьшеня или зверобоя с варфарином способствует снижению концентрации варфарина и повышению риска тромбоэм-болических осложнений [10, 11].
Китайские врачи предупреждают, что пациенты, принимающие антиагреганты и антикоагулянты
не должны использовать китайские травяные сборы для ССЗ, так как при этом значительно повышается риск кровотечений. Большинство фармакодинамиче-ских взаимодействий в таких ситуациях были связаны с добавкой гвоздики, кошачьего когтя и имбиря, которые ингибируют циклооксигеназу-1 и тромбоксан-синтетазу [12].
Предусмотреть вариант влияния продуктов питания и растительных препаратов на эффективность и безопасность лекарств очень сложно. Для пациентов, практикующих самолечение с помощью лекарственных растений, наиболее целесообразны препараты наименее склонные к взаимодействию. Например, среди статинов — это флувастатин и розувастатин, при этом, только 10% розувастатина, метаболизиру-ется через систему цитохромов, но не СУР3А4, а СУР2С9 , а 90% выводится в неизменном виде (табл. 7) [13], что обуславливает минимальный риск взаимодействия с различными лекарственными травами. Среди сартанов только два препарата не имеют клинически значимых лекарственных взаимодействий — валсартан и эпросартан [14]. Другие сартаны, например лозартан — метаболизируется СУР3А4. Различные ингибиторы СУР3А4 (табл. 1) могут способствовать значимому повышению концентрации лозартана в плазме крови. Кандесартан, ирбесартан и лозартан также метаболизируются СУР2С9 (табл. 2), продукты питания и лекарственные травы — ингибиторы СУР2С9 могут способствовать повышению концентраций сар-танов в плазме крови и избыточной гипотонии, делая клинический эффект непредсказуемым.
Очень часто пациенты, принимающие ЛП, употребляют алкоголь. Так, из 869 пациентов, которые постоянно принимали лекарства, 348 (40,0%) совмещали прием лекарства с алкоголем. Чуть больше, чем 20% пациентов принимали лекарства, имеющие клинически значимое взаимодействие с алкоголем. Более трети этих пациентов не помнили рекомендации, что необходимо избегать алкоголя [15]. В другом исследовании было показано, что 60% пожилых пациентов одновременно принимают ЛП и систематически употребляют алкоголь. Причем, каждый пятый сочетал алкоголь с антикоагулянтами, антитромбоцитарными и сердечно-сосудистыми ЛП, 16% сочетали алкоголь с антидепрессантами (рис. 1) [16]. Среднее количество ЛП, которое принимали пациенты, употребляющие алкоголь, составляло 4,2 [17].
Когда алкоголь потребляется в небольшом количестве, он метаболизируется в желудке под действием фермента алкогольдегидрогеназы (АДГ). Женщины имеют более низкие уровни АДГ по сравнению с мужчинами и пожилые люди имеют более низкие уровни этого фермента по сравнению с молодыми людьми. Большая часть оставшегося спирта затем всасывается в системный кровоток из желудочно-кишечного тракта, преимущественно из желудка и верхней части тонкой кишки. Это поглощение происходит медленно из желудка, но быстро из верхней части тонкой кишки. После того, как алкоголь всасывается, он транспортируется в печень через воротную вену и часть спирта метаболизируется в течение этого начального прохождения через печень. Остальная часть спирта покидает печень, поступает в системный кровоток и распределяется по всему организму. В конце концов, алкоголь транспортируется обратно в печень и метаболизируется там [18].
Алкоголь, обладая известной биологической активностью, способен взаимодействовать со многими кардиоваскулярными ЛП, в частности с гипотензивными, антиангинальными, антиаритмическими, антиа-теросклеротическими и цереброваскулярными средствами. В абсолютном большинстве случаев взаимодействие алкоголя и ЛС указанных фармакологических групп приводит к неблагоприятным последствиям — а именно, к нежелательному изменению фармакотера-певтической эффективности ЛП, усилению их побочного и токсического действия [15, 19, 20].
Важно заметить, что на характер взаимодействия этанола с ЛП влияет интенсивность и продолжительность употребления больными алкоголя. Многие ЛП биотрас-формируются в печени при участии тех же ферментов, которые метаболизируют этиловый спирт, и, таким образом, могут вступать с ним в субстратную конкуренцию [18]. При этом алкоголь имеет конкурентное преимущество, так как поступает в организм в гораздо большем количестве. Хроническое употребление алкоголя ведет к увеличению выработки метаболизирующих его ферментов. Следовательно, биотрансформации может под-
Таблица 8
Механизм и результат взаимодействия алкоголя с лекарственными препаратами
Лекарственные средства Механизм Результат
взаимодействия взаимодействия
Непрямые антикоагулянты Высокий риск
развития сильных
кровотечений
Нарушение и кровоизлияний
метаболизма в органы и ткани
Сердечные гликозиды лекарственных Усиление
средств токсического
воздействия
непосредственно
на сердечную мышцу
Органические нитраты Синергизм Резкое усиление
р-адреноблокаторы по фармако- гипотензивного
Симпатолитики (резерпин) логическому эффекта (вплоть
действию до коллапса)
Антиагреганты Повышение
(ацетилсалициловая кислота) ульцерогенности,
усиление склонности
кжелудочно-
кишечным
кровотечениям
Транквилизаторы Синергизм Ослабление
Клофелин по побочному гипотензивного
Метилдопа действию действия, резкое
усиление угнетающего
действия алкоголя
на ЦНС (вплоть
до развития
коматозного
состояния
Примечание: адаптировано из Лукьянчук В. Д., Шпулина О. А. Взаимодействие алкоголя и кардиоваскулярных препаратов. Рациональная фармакотерапия, 2006; 1:28-34.
вергаться не только большее количество алкоголя, но и других ЛС, в метаболизме которых задействованы эти же ферменты, особенно в случае отсутствия спирта в крови. Таким образом, при систематическом употреблении алкоголя возможно снижение концентраций ЛП в плазме крови. Например, Limas CJ, et al. зафиксировали отсутствие положительного инотропного эффекта при применении ЛП наперстянки у алкоголиков [21]. Характер взаимодействия алкоголя и ЛС варьирует у людей, пьющих редко, пьющих много и часто, и у лиц, ранее страдавших алкоголизмом, но воздерживающихся на данный момент (табл. 8) [1, 19]. Например, однократный прием этилового спирта может усилить эффекты дизопирамида. В то же время установлено, что при хроническом алкоголизме эффекты дизопирамида исчезают из-за резкого усиления его метаболизма вследствие систематической алкогольной индукции ферментов [20]. Исследование взаимодействия с алкоголем амиодарона проводили на модели адреналин — индуцированной аритмии у крыс при однократном и многократном введении этанола. Установлено, что маленькие дозы этилового спирта значимо не влияли на антиаритмическое
Таблица 9
Сравнительная фармакокинетика сартанов и метаболизм в печени
препараты БД, % Связь с белками, Т , ч V ч метаболизм, % Экскреция, %
% печень почки
Лозартан 33 99 1-2 2(6-7) + с участием цитохрома Р450 (Е3174*) 65 35
Валсартан 23 94-97 2-4 6-7 Нет клинически значимых ЛВ 70 30
Ирбесартан 60-80 96 1,5-2 11-15 +20% с участием цитохрома Р450 >75 20
Эпросартан 13 98 1-2 5-9 Нет клинически значимых ЛВ 70 30
кандесартан 42 >99 4 9 +100% с участием цитохрома Р450 (СТ11974*) 68 33
Телмисартан 42-58 >98 0,5-1 24 +12% >98 <1
действие амиодарона, в то время как большие дозы и более длительное употребление спирта уменьшало концентрацию ЛП в крови [22].
В отношении механизма взаимодействия алкоголя и ацетилсалициловой кислоты (АСК), установлено, что алкоголь мягко подавляет продукцию тромбоксанов и усиливает антиагрегантный эффект АСК. При этом выявлено дозозависимое потенцирование действия АСК этанолом [22]. Метаболизм варфарина также зависит от алкоголя. Использование варфарина вместе с алкоголем может подвергать пациентов более высокому риску серьезных кровотечений, особенно при падениях. Однако потребление алкоголя может привести как к опасно высокому эффекту варфарина, так и к недостаточному эффекту, в зависимости от варианта употребления алкоголя [17].
Нестероидные противовоспалительные ЛП в сочетании с алкоголем могут значительно увеличить риск желудочно-кишечных кровотечений у пациентов [16]. Употребление алкоголя больными с сахарным диабетом (СД), принимающими гипогликемические средства, может увеличить риск развития гипогликемии. Алкоголь может усиливать влияние метформина на метаболизм лактата, что иногда приводит к лактоацидозу, особенно при острой алкогольной интоксикации [17].
Все эти данные подчеркивают важность обучения пациентов, чтобы они понимали потенциальные риски, связанные с употреблением алкоголя и ЛП. Практикующим врачам следует также быть в курсе потенциальных взаимодействий и предупреждать об этом пациентов, чтобы минимизировать риск для них [16].
Кроме того, очень важным негативным аспектом постоянного употребления алкоголя является то, что это значительно затрудняет прекращение курения и повышает риск рецидива табакокурения более чем в 2 раза (ОШ: 2,11, 95% ДИ: 1,13-3,93, р=0,02) [23].
Смертность среди курильщиков в 2-3 раза выше, чем среди лиц, которые никогда не курили. Большая часть этой избыточной смертности, как полагают, объясняется 21-м из распространенных заболеваний, которые были официально признаны связанными с курением [24]. Это 12 локализаций рака, 6 категорий сердечно-сосудистых заболеваний, СД 1 и 2 типа, хронические обструктивные заболевания легких и некоторые типы пневмоний. Кроме того, курение снижает приверженность к лечению пациентов, принимающих, например, антигипер-тензивные, онкологические ЛП и антидепрессанты [25].
С другой стороны, сами компоненты табачного дыма могут влиять на эффективность и безопасность ЛП. Листья табака содержат до 300 химических веществ. Табачный дым представляет собой гетерогенный аэрозоль с размером частиц 0,2-0,5 мкм, в состав которого входит более 4000 компонентов, а не только никотин. К ним относятся фармакологически активные вещества, а также вещества, обладающие цитотоксическими, мутагенными и канцерогенными свойствами [26, 27]. Компоненты табачного дыма влияют на эффективность и безопасность ЛС на фармакокинетическом уровне — за счет влияния на всасывание ЛП, их связь с белками, метаболизм и элиминацию, а также на фармакодинамическом уровне — за счет воздействия отдельных компонентов табачного дыма и, прежде всего, никотина на физиологические процессы организма, с одной стороны, и за счет изменения реактивности органов-мишеней у курящих — с другой. Известно, что никотин может как потенцировать эффект ЛС, так и оказывать антагонистическое воздействие на их эффективность, приводить к развитию побочных эффектов [27].
Полициклические ароматические углеводороды являются одними из основных канцерогенов, найденных в табачном дыме, а также мощными индукторами печеночных цитохромов: Р450, изоферментов 1А1, 1А2
и, возможно, 2Е1 [28]. Компоненты табачного дыма, которые являются индукторами цитохрома СУР1А2 и дифосфатуридин-глюкуронозила, ускоряют метаболизм многих ЛП: варфарина, верапамила, пропафенона, флекаинида, мексилетина, пропранолола, нитратов, инсулина, кофеина, арбидола, афобазола, эстрогенов. Это приводит к снижению концентраций ЛП в крови и снижению их эффективности [29]. Для курящих, которые принимают эти ЛП, могут потребоваться более высокие дозы, чем для некурящих, что увеличивает риск побочных эффектов. И, наоборот, при отказе от курения для курильщика может потребоваться снижение дозы лекарства, взаимодействующего с компонентами табачного дыма [27, 28]. Считается, что потребность в инсулине у курильщиков, страдающих СД, выше на 15-20%, а при длительном анамнезе и высокой интенсивности курения этот показатель доходит до 30% [29].
Таким образом, табакокурение ускоряет метаболизм различных ЛП. Максимальная индукция достигается при курении 7-10 сигарет в день, и индукционный эффект полностью изменяется через 10 дней после прекращения курения. Взаимодействие с компонентами табачного дыма обуславливает потребности в более высоких дозах лекарств. Это влечет за собой риск передозировки и побочных эффектов при отказе от курения, даже при переключении на другие продукты никотина [29]. Это необходимо учитывать, например, при поступлении в стационар. В этом случае может потребоваться снижение дозы ЛП.
Когда назначается лечение пациенту, который не может перестать курить, который употребляет алкоголь, целесообразно выбирать ЛП минимально склонные к лекарственному и пищевому взаимодействию и сохраняющие высокую эффективность у этой более угрожаемой по сердечно-сосудистой смертности категории пациентов. Например, в классе сартанов два ЛП не имеют клинически значимых взаимодействий: валсартан и эпросартан (табл. 9). Кроме этого, валсартан, в отличие от лозартана, сохраняет высокую эффективность у курящих больных АГ высокого риска и предупреждает развитие инфарктов, инсультов и сердечно-сосудистой смертности одинаково эффективно у курящих и некурящих больных [30, 31]. В классе статинов минимальное лекарственное взаимодействие имеет розувастатин [32]. Что касается антитромбоцитарных ЛП, то в инструкции к аспирину-кардио отмечено, что одновременное назначение аспирина в высоких дозах может ослаблять действие других ЛС (при необходимости одновременного назначения аспирина с перечисленными ЛП следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы перечисленных ниже средств). Это, например, любые диуретики, при совместном применении которых с аспирином в высоких дозах отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации в результате снижения синтеза простагландинов в почках. Также это касается ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, при сов-
едПоПИРЕЛ
wW клопидогрел
ВЕСЬ МИР для ВАШЕГО СЕРДЦА!
К 1ПИД0Г 3ЕЛ в монотерапии на 14,9% эффективнее Аспирина снижает риск развития повторных атеротромботических событий (инфаркт миокарда, ишемический инсульт] и сердечно-сосудистой смерти у больных ИБС1
К )ПИД0Г 'ЕЛ в составе двойной антиагрегантной терапии на 28% эффективнее монотерапии Аспирином снижает риск развития инсульта у больных с фибрилляцией предсердий, которые не могут принимать антикоагулянты2,3
К 1ПИД0Г 'ЕЛ в отличие от Аспирина имеет лучший профиль безопасности со стороны желудочно-кишечного тракта4
1. Peter А. Ringleb et al//American Association 2004; 35:528-532. 2. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА и АССХ//Российский кардиологический журнал №4; 2012 3. Effect of Clopidogrel Added to Aspirin in patient with Arterial Fibrillation// N Engl J Med 2009; 360:2066-78 4. CAPRIE Steering Committee//Lancet 1996; 348: 1329-39
Информация для специалистов. Обязательно ознакомьтесь с полной инструкцией по применению препарата. РУ № ЛП-007008/08-020908. RU.CL0.15.11.02 ООО «АКТАВИС» 119017, г. Москва, ул. Б. Ордынка, д. 40, стр. 4, тел.: 1495] 644-44-14, www.actavis.ru
JW
Валз
валсартан
Валз H
валсартан/гидрохлоротиазид
P
И '
0 И»ФарКТ
тлио
,царАа
A Высокая антигипертензивная эффекти вность12
А Доказанная органопротекция1
А Улучшение прогноза жизни больных АГ1
1. Карпов Ю.А., Гендлин Г.Е.//Атмосфера. Новости кардиологии. 2012, 2:27-31.
2. Марцевич С.Ю. и соавт. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012,8(1): 17-22.
Информация для специалистов. Обязательно ознакомьтесь с полной инструкцией по применению препарата. РУ Л С Р-001773/09/Л СР-002882/09 /Л П -003083. RU.VAL.15.! 1.02 ООО «АКТАВИС» 119017, г. Москва, ул. Б. Ордынка, д. 40, стр. 4, тел.: [495] 644-44-14, www.actavis.ru
местном применении с которыми высоких доз аспирина отмечается дозозависимое снижение скорости клубочко-вой фильтрации в результате ингибирования синтеза простагландинов, обладающих сосудорасширяющим действием и, соответственно, ослабление гипотензивного действия ЛП. Напротив, в инструкции к ЛП клопи-догрель указано, что в клинических исследованиях не было выявлено клинически значимого нежелательного взаимодействия клопидогреля с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, диуретиками, Р-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, гиполипидемическими средствами, коронарными вазодилататорами.
Кроме того, есть данные, что курение уменьшает эффективность аспирина. Обнаружена существенная ассоциация между резистентностью к аспирину и курением (ОР 11,47, 95% ДИ: 6,69-18,63, р<0,0001) [33]. В субанализе исследования CHARISMA были показаны преимущества клопидогреля (в комбинированной терапии) в сравнении с аспирином у курящих больных высокого сердечно-сосудистого риска [34]. Дополнительные преимущества применения клопидогреля в сравнении с аспирином у курящих больных ишемической болезнью сердца были показаны также в субанализе исследования CAPRIE. Частота развития инфаркта миокарда, инсульта и сердечно-сосудистой смерти у курящих больных ишемической болезнью сердца, получающих клопидогрель, была ниже на 24%, чем у пациентов, получающих аспирин [35]. Такой благоприятный эффект клопидогреля в отношении прогноза у курильщиков особенно важен, поскольку, как известно и показано в анализе результатов CAPRIE, частота развития ИМ, инсульта и других ише-мических событий у курильщиков выше на 24% при 95% ДИ от 1,08 до 1,42 (р<0,001) выше, чем у никогда не куривших больных, и на 32% при 95% ДИ от 1,18 до 1,47 (р<0,001) выше чем у отказавшихся от курения. Следует также отметить, что в данном анализе у курильщиков при приеме клопидогреля по сравнению с аспирином не отмечено увеличения риска кровотечений, которое можно было бы ожидать, предполагая взаимодействия клопидогреля с метаболитами никотина [36, 37]. По результатам метаанализа, включающего данные о 74489 пациентах, эффективность клопидогреля у курящих больных значимо выше в сравнении с аспирином при первичной и вторичной профилактике [38]. С позиций фармакокинетики превалирующий эффект клопи-догреля у курильщиков объясняется тем, что метаболиты никотина индуцируют в печени цитохром 1А2 системы P450, который ускоряет конверсию клопидогреля в активный метаболит [39].
Что же делать, чтобы уменьшить взаимодействие лекарств с продуктами питания, лекарственными растениями и компонентами табачного дыма? Прежде всего — внимательно читать инструкцию к ЛП. Кроме того, необходимо подробно расспрашивать пациента о фитотерапии и пищевых привычках, употреблении алкоголя
ш
Actavis
и курении. Надо предупредить пациента о том, что фитотерапия, алкоголь и курение негативно влияют на эффективность и безопасность ЛП. При выборе ЛП внутри класса наиболее целесообразно предпочитать лекарство с минимальными наклонностями к лекарственному и пищевому взаимодействию.
Так, оптимальным сочетанием высокой гиполипиде-мической эффективности и минимального риска взаимодействия со многими лекарственными сборами является розувастатин. Клопидогрель подтвердил свою большую эффективность и безопасность в сравнении с аспирином и у курящих больных с ИБС, что делает его препаратом выбора у этой более уязвимой по риску сердечно-сосудистой смертности категории больных. Среди сартанов минимальным риском лекарственного и пище-
Литература
1. Wilson DE, Van Vlack T, Schievink BP Lifestyle factors in hypertension drug research: systematic analysis of articles in a leading cochrane report. Int J Hyperten 2014; http:// dx.doi.org/10.1155/2014/835716.
2. Hussain MS. Patient counseling about herbal-drug interactions. Afr J Tradit Complement Altern Med. 2011;8.
3. Simaan JA. Phytotherapy that doctors have to know. J Med Liban. 2009 October-December; 57 (4): 215-7.
4. Clinical pharmacology: textbook for high schools. Ed. Kukes VG. 4th edition. 2009. 1056 p. Russian (Клиническая фармакология: учебник для вузов. В. Г. Кукес. 4-е издание. 2009. 1056 с).
5. Jauregui-Garrido B, Jauregui-Lobera I. Interactions between antiarrhythmic drugs and food Nutr. Hosp. 2012; 27 5 Sept.-Oct.
6. Tashenova AI. The transport system of P glycoprotein and pharmacokinetics of drugs. Biomedicine 2010; 4: 24-32. Russian (Ташенова А. И., Транспортная система глико-протеина Р и фармакокинетика лекарственных средств. Биомедицина, 2010; 4: 24-32).
7. Kiani J, Imam SZ. Medicinal importance of grapefruit juice and its interaction with various drugs Nutr J. 2007; 6: 33.
8. Roland PD, Nergard CS. A ginkgo of a bilob- effect, by-effects and interactions of drugs Tidsskr Also Laegeforen. 2012 on April 30; 132 (8): 956-9.
9. Ulbricht C, Chao W, Costa D, et al. Clinical evidence of herb-drug interactions: a systematic review by the natural standard research collaboration. Curr Drug Metab 2008 Dec; 9(10): 1063-120.
10. Izzo AA, Ernst E. Interactions between medicinal herbs and drugs: the updated systematic review. Drugs. 2009; 69 (13): 1777-98.
11. Chen W, Serag ES, Sneed KB, et al. Clinical grass interactions from usual drugs: from molecules to diseases. Med Chem flew. 2011; 18 (31): 4836-50.
12. Tsai HH, Lin HW, Lu YH, et al. A review of potential harmful interactions between anticoagulant/antiplatelet agents and Chinese herbal medicines. PLoS One. 2013 May 9; 8(5): e64255.
13. SemenovaAE, Sergyenko IV. Farmacological view on tatin therapy. Ateroscleroz i dyslipidemii,2013; 2:4-18. Russian Семенова А.Е., Сергиенко И.В.Фармакологические аспекты терапии статинами. Атеросклероз и дислипидемии, 2013; 2: 4-18).
14. Drug interactions checker. http://www.drugs.com/drug_interactions.html. Дата обращения 26.12.15.
15. Brown RL, Dimond AR, Hulisz D, et al. Pharmacoepidemiology of potential alcohol-prescription drug interactions among primary care patients with alcohol-use disorders. J Am Pharm Assoc 2007 Mar-Apr; 47(2): 135-9.
16. Cousins G, Galvin R, Flood M, et al. Potential for alcohol and drug interactions in older adults: evidence from the Irish longitudinal study on ageing. BMC Geriatr. 2014; Apr 27; 14: 57.
17. Immonen S, Valvanne J, Pitkala KH. The prevalence of potential alcohol-drug interactions in older adults. Scand J Prim Health Care 2013; Jun; 31(2): 73-8.
18. Moore AA, Whiteman EJ, Ward KT. Risks of combined alcohol/medication use in older adults. Am J Geriatr Pharmacother. 2007; Mar; 5(1): 64-74.
19. Lukyanchuk VD, Shipulina OA. Interaction between alcohol and cardiovascular drugs Rational drug therapy 2006; 1:28-34. Russian (Лукьянчук В.Д, Шпулина О. А. Взаимодействие алкоголя и кардиоваскулярных препаратов Рациональная фармакотерапия 2006; 1: 28-34).
20. Belyakov KV. Interaction of alcohol with drugs. Consilium provisorum 2005; 5(3): 23-27. Russian (Беляков К. В. Взаимодействие алкоголя с лекарственными препаратами. Consilium provisorum 2005; 5(3): 23-27).
вого взаимодействия и высокой эффективностью у курильщиков с АГ, ИБС и ХСН обладает валсартан, что делает его препаратом выбора у широкого круга кардиологических больных.
В условиях реальной клинической практики часто приходится обсуждать вопросы экономии денежных средств при помощи широкого использования качественных генерических препаратов. Препараты Розарт (розувастатин), Лопирел (клопидогрель), Валз и Валз Н (валсартан ± гидрохлоротиазид) фармацевтической компании Актавис отвечают всем требованиям, принятым в странах с эффективной контрольно-разрешительной системой [40], что позволяет сделать терапию кардиологического больного не только более эффективной и безопасной, но и доступной для широкого круга пациентов.
21. Limas CJ, Guiha NH, Lekagul O, et al. Impaired left ventricular function in alcoholic cirrhosis with ascites. Ineffectiveness of ouabain. Circulation 1974; 49: 755-60.
22. Alomar MJ. Factors affecting the development of adverse drug reactions (Review article). Saudi Pharm J. 2014 Apr; 22(2): 83-94.
23. Koçak ND, Eren A, Boga S, et al. Relapse Rate and Factors Related to Relapse in a 1-Year Follow-Up of Subjects Participating in a Smoking Cessation Program. Respir Care. 2015 Dec; 60(12): 1796-803.
24. Carter BD, Abnet CC, Feskanich D, et al. Smoking and mortality—beyond established causes. N Engl J Med. 2015; 372: 631-40.
25. Sherman BW, Lynch WD. The association of smoking with medical treatment adherence in the workforce of a large employer. Abstract Metrics Get Permission 2014; 8: 477-86.
26. Lukina YV. Drugs and smoking. Rational pharmacotherapy in cardiology. 2005; 1: 31-6. Russian (Лукина Ю. В. Лекарственные препараты и курение. Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2005; 1: 31-6).
27. Leonova MV. The effect of Smoking on the effectiveness of cardiovascular drugs. Consilium Medicum 2013; 15(1): 50-5. Russian (Леонова М. В. Влияние курения на эффективность кардиоваскулярных препаратов. Consilium Medicum 2013; 15(1): 50-5).
28. Kroon LA. Drug interactions with smoking. Am J Health Syst Pharm. 2007; 64(18): 1917-21.
29. Molden E, Spigset O. Tobacco smoking and drug interactions Tidsskr Nor Laegeforen. 2009; 129(7): 632-3.
30. Reims HM, Oparil S, Kjeldsen S, et al. Losartan benefits over atenolol in non-smoking hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: The LIFE Study. Blood Pressure 2004; 13: 376-84.
31. Zanchetti A, Julius S, Kjeldsen S, et al. Outcomes in subgroups of hypertensive patients treated with regimens based on valsartan and amlodipine: an analysis of findings from the VALUE trial. J Hypertens 2006; 24: 2163-68.
32. Gotto AM, Toth PP. Comprehensive management of high risk cardiovascular patients. Crc Press 2007. [Pl detail-document #280405//Pharmacist's letter -Prescriber's letter. Data; april 2012].
33. Mirkhel A, Peyster E, Sundeen J, et al. Frequency of aspirin resistance in a community hospital. Am J Cardiol. 2006; 98(5): 577-9.
34. Berger JS, Bhatt DL, Steinhubl SR, et al. Smoking, clopidogrel, and mortality in patients with established cardiovascular disease. Circulation 2009; 120: 2337-44.
35. Ferreiro JL, Bhatt DL, Ueno M, et al. Impact of smoking on long-term outcomes in patients with atherosclerotic vascular disease treated with aspirin or clopidogrel: insights from the CAPRIE trial. J Am Coll Cardiol. 2014; 63(8): 769-77.
36. Gurbel PA, et al. Clopidogrel efficacy and cigarette smoking status. JAMA 2012;307:2495-6.
37. Berger JS, et al. Smoking, Clopidogrel, and mortality in patients with established cardiovascular disease. Circulation 2009; 120: 2337-44.
38. Gagne JJ, Bykov K, Choudhry NK, et al. Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison. BMJ. 2013; 347: f5307. doi: 10.1136/bmj.f5307.
39. Riksen NP. Clopidogrel cannot yet be exclusively for smokers. Ned Tijdschr Geneeskd. 2014; 158: A7359.
40. Tarlovskaya EI, Koziolova NA, Chesnikova AI. An issue of drug interaction in cardiological practice: what shall physician be aware of? Russ J Cardiol. 2015; (12): 91-101. Russian (Тарловская Е.И., Козиолова Н.А., Чесникова А.И. Проблема лекарственного взаимодействия в кардиологической практике: что должен учитывать врач? Российский кардиологический журнал. 2015; (12): 91-101).
