CC BY
146Генетические, патофизиологические и клинические аспекты антиагрегантной терапии
(обзор литературы)
Зеленская Е.М.1,2, Слепухина А.А.1, Кох Н.В.1,2, Апарцин К.А.3, Лифшиц Г.И.1,2,3
1 — Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, г. Новосибирск
2 — Новосибирский государственный университет, г. Новосибирск
3 — Иркутский Научный Центр СО РАН, г. Иркутск
Резюме. Краткая характеристика современных классов антиагрегантных препаратов, их показания и противопоказания; на основании мета-анализов оценены эффективность и безопасность их применения.
Ключевые слова: антитромбоцтиарная терапия, тиенопиридины, клопидогрел, тикагрелор, тиклопидин, аспирин, блокаторы гликопротеиновых Mb/Ша рецепторов тромбоцитов
Genetic, pathophysiological and clinical aspects of antiplatelet therapy (review)
Zelenskaya E.M.12, Slepuhina A.A.1, Koch N.V.12, Apartsyn K.A.3, Lifshits G.I.1'2'3 1 — Institute of Chemical Biology and Fundamental Medicine SB RAS, Novosibirsk 2 — Novosibirsk State University, Novosibirsk 3 — Irkutsk Scientific Center of the Russian Academy of Sciences, Irkutsk Abstract. А brief description of the modern classes of antiplatelet drugs, their indications and contraindications; the efficacy and safety of use based on meta-analyzes assessment.
Keywords: antiplatelet therapy, thienopyridine, clopidogrel, ticagrelor, ticlopidine, aspirin, glycoprotein lib / 111 a receptor inhibitors
Автор, ответственный за переписку:
Зеленская Елена Михайловна, Институт химической биологии и фундаментальной медицины СО РАН, 630090, г. Новосибирск, просп. Академика Лаврентьева, 8; e-mail: helenzlnsk@gmail.com
Введение
Основную роль в формировании атеротромботиче-ской патологии играют реакции свёртывания крови. В норме эти процессы обеспечивают гемостаз и создают условия для последующего восстановления целостности повреждённого сосуда, но при наличии изменений свойств сосудистой стенки и реологических свойств крови реакции свёртывания крови являются ключевым звеном процессов, приводящих к образованию тромботиче-ских масс и окклюзии сосудов [1].
Различные этапы каскада реакций свёртывания могут выступать в качестве мишеней для антитромботической или антиагрегантной терапии [2]. Показаниями для назначения антиагрегантной терапии являются вторичная профилактика острых нарушений мозгового кровообращения, острого коронарного синдрома (ОКС) [3], лечение стабильной ишемической болезни сердца (ИБС) [4]. Рекомендована обязательная профилактика кардиова-скулярных тромбозов и у больных группы высокого
риска — пациентов с сахарным диабетом [3, 5], артериальной гипертензией, дислипидемией, ожирением [5, 6], заболеваниями периферических сосудов [7, 8]. Кроме того, антитромбоцитарная терапия (АТТ) используется в качестве альтернативы варфарину при ревматических пороках митрального клапана, после операции на клапанах и при нарушениях сердечного ритма (фибрилляции / трепетании предсердий) [9]. Особенностью АТТ является большая продолжительность её применения: она используется в течение нескольких лет, десятилетий, в идеале — пожизненно.
Различные этапы каскада реакций свёртывания могут выступать в качестве мишеней для АТТ. Одним из классических препаратов, используемых с этой целью, стала ацетилсалициловая кислота (АСК) (коммерческое наименование — аспирин). АСК и сейчас широко используется в качестве дезагреганта, но наличие серьёзных побочных эффектов (ульцерогенное действие) и противопоказаний (бронхиальная астма, индуцированная приёмом сали-цилатов) вынуждает к поиску других антиагрегантных
препаратов, лишённых этих недостатков [10, 11]. Такими препаратами стали тиенопиридины.
Тиенопиридины являются необратимыми ингибиторами тромбоцитарных P2Y12-рецепторов и, таким образом, действуют на путь активации тромбоцитов, на который аспирин влияет слабо — ответ на стимуляцию аденозин-дифосфатом. Тиклопидин — тиенопиридин первого поколения — показал свою большую эффективность по сравнению с ацетилсалициловой кислотой, но также не лишён серьёзных побочных эффектов: на фоне приёма тиклопи-дина часто описывались случаи развития нейтропении. Другим препаратом этой группы стал клопидогрел, широко используемый в настоящее время, как один из основных препаратов при назначении антитромботической терапии. Ещё один представитель семейства тиклопидинов — тикагрелор — отличается от других препаратов этой же группы механизмом и обратимостью действия [12]. На данный момент появилась новая группа антиагрегантных препаратов — блокаторы GP ПЪ/Шя рецепторов тромбоцитов, но спектр их применения достаточно узок.
Ацетилсалициловая кислота
Терапия антиагрегантами длительное время была представлена только одним антиагрегантом — АСК, которая уже несколько десятилетий остаётся её стандартом. АСК необратимо ингибирует циклооксигеназу-1, что, в свою очередь, приводит к блокированию синтеза тромбоксана A2.
Несмотря на наличие побочных эффектов, применение АСК оправдано как при первичной профилактике острых сосудистых нарушений у пациентов с высоким риском их возникновения, так и при вторичной профилактике при уже свершившихся сосудистых катастрофах.
Назначение аспирина противопоказано в следующих случаях: при обострении язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при геморрагическом диатезе, детям в возрасте до 12 лет, при беременности (последний триместр), повышенной чувствительности к салицилатам. Для вторичной профилактики сердечно-сосудистых событий рекомендуются малые дозы препарата — 75-150 мг/сут ежедневно, в острых ситуациях 250-500 мг однократно, затем переход на поддерживающую терапию малыми дозами [13].
Тиенопиридины
Со второй половины 80-х годов ХХ века стали появляться антиагреганты — ингибиторы АДФ-индуциро-ванной агрегации тромбоцитов, антагонисты рецептора P2Y12, тиенопиридины. Механизм их действия заключается в обратимом или необратимом ингибировании рецепторов тромбоцитов P2Y12, что приводит через каскад внутриклеточных реакций к ингибированию связи фибриногена с рецептором GP ИЪ/Шя и блокированию заключительной стадии агрегации тромбоцитов с АДФ. Эта группа представлена несколькими препаратами —
тиклопидином, клопидогрелом, тикагрелором, прасу-грелом, которые относятся к необратимым ингибиторам Р2У12-рецепторов.
Тиклопидин — один из первых препаратов рассматриваемой группы. На данный момент он не применяется для длительного лечения больных с ИБС, в частности, в связи с возможными побочными явлениями в виде развития нейтропении, панцитопении и повышения содержания липидов низкой и очень низкой плотности. Тиклопидин используют в основном в кардиохирургической практике в виде коротких (до 1-2 мес.) курсов АТТ после операции аортокоронарного шунтирования или чрескож-ной транслюмбальной баллонной ангиопластики.
Противопоказаниями к применению препарата являются геморрагические диатезы, в том числе геморрагические инсульты, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, лейкопения, тромбоцитопения, агранулоцитоз в анамнезе, тяжёлые поражения печени, гиперчувствительность к препарату, беременность и кормление грудью. Препарат назначают в дозе 500 мг/сут в 2 приёма. Терапевтический эффект наступает только через 3-5 дней после начала лечения и сохраняется в течение 10 дней после отмены препарата [12].
Клопидогрел — наиболее известный представитель группы тиенопиридинов. Он, как тиклопидин и прасу-грел, относится к пролекарствам. Препарат имеет сложный метаболизм. Его всасывание в кишечнике и поступление в кровь связано с Р-гликопротеином, кодируемым геном MDR1 (ABCB1). 85% дозы превращаются в неактивное карбоксильное производное за счёт действия эстераз плазмы. Оставшиеся 15% дозы претерпевают двухступенчатое окисление под действием изоформ цитохрома Р450, превращаясь сначала в 2-оксо-клопидогрель, а затем в активное тиольное производное. Оно, в свою очередь, необратимо ингибирует связывание АДФ с Р2У12-рецеп-торами тромбоцитов. В дальнейшем происходит ингиби-рование связывания фибриногена с рецептором GP IIb/ IIIa и снижение агрегации. Кроме того, в настоящее время часто используется назначение двойной антиагрегантной терапии клопидогрелом и АСК. Так, показано, что у пациентов с острым коронарным синдромом с подъёмом сегмента ST, получавших клопидогрел в дополнение к аспирину и стандартной фибринолитической терапии, выявлено меньше ишемических осложнений [13].
Клопидогрел переносится лучше, чем тиклопидин, быстрее развивает свой эффект (уже через 2 ч после приёма 75 мг). Описаны некоторые побочные эффекты клопидогрела. По сообщениям ВОЗ, геморрагические осложнения возникали в 28% (130 из 460) случаев после применения клопидогрела [14].
Для этого средства характерна вариабельность терапевтического ответа: процент резистентных пациентов колеблется от 5 до 40% в зависимости от популяции [15, 16], что также следует учитывать при назначении анти-тромботической терапии. Особенное внимание привлекает такое нежелательное клиническое последствие, как ретромбоз стента.
Условно факторы, играющие роль в вариабельности ответа на клопидогрел, могут быть разделены на 3 категории: генетические (полиморфные варианты генов МОЮ, изоформы СУР, Р2У12, вР 11Ь/111а), клеточные (ускоренный распад тромбоцитов, усиление действия АДФ, снижение активности цитохромов СУР450, дополнительные пути регуляции активности рецепторов Р2У1, Р2У12) и клинические (ошибочное назначение, низкий комплаенс, недостаточная дозировка, сниженное всасывание, лекарственные взаимодействия, курение, сахарный диабет или инсулинорезистентность, избыточная масса тела).
Высокая остаточная агрегация тромбоцитов после приёма клопидогрела, развивающаяся вследствие разных причин, рассматривается как самостоятельный прогностический маркер для ближних и дальних клинических исходов [17]. Таким образом, важным становится вопрос подбора оптимальной индивидуальной дозы клопидо-грела до его назначения. Одним из методов, подходящим для этого, является генетическое тестирование, результаты которого помогут отнести пациента к группе с усиленным, экстенсивным или ослабленным метаболизмом лекарственного препарата, что в дальнейшем будет важным для подбора адекватной дозы клопидогрела [18, 19].
Показано, что наибольший вклад в метаболизм кло-пидогрела осуществляют полиморфные варианты ци-тохрома СУР2С19 и белок Р-гликопротеин, кодируемых геном МБЯ1 [20].
Цитохром СУР2С19 является представителем группы ферментов семейства цитохрома Р450 и представляет собой фермент 8-мефенитонингидроксилазу. Низкая активность фермента ассоциирована с риском развития инфаркта миокарда или ишемического инсульта — у пациентов со сниженной активностью фермента отмечалось увеличение риска смерти от сердечно-сосудистых событий на 53%. Ген, кодирующий цитохром СУР2С19, локализован в 10 хромосоме, локус 10q24. Данный локус входит в состав большого кластера, содержащего гены СУР2С19, СУР2С18, СУР2С19, СУР2С9, СУР2С8, и связанного со сниженным ответом на клопидогрел по результатам полногеномного анализа ассоциаций [21].
Аллельный вариант СУР2С19*2 (ге4244285) относится к протромбогенным вариантам цитохрома СУР2С19. Замена в<А (в1у681А1а) ассоциирована с высокой остаточной агрегацией тромбоцитов после приёма клопидогре-ля, усилением тромбообразования и общим ухудшением прогноза у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, особенно, после установки стента. В большей мере это относится к гомозиготам А/А (*2/*2), носители этого ге-
нотипа относятся к группе медленных метаболизеров, но пациенты-гетерозиготы G/A (*1/*2) также характеризуются сниженной скоростью метаболизма клопидогреля. В настоящее время обсуждается возможность назначения больших доз клопидогреля для таких пациентов, но однозначных рекомендаций пока не выработано [22].
Другой вариант, CYP2C19*3, также приводит к снижению активности цитохрома, что связывают с повышенным риском развития тромботических процессов. Для данного варианта также выделяют пациентов с промежуточным метаболизмом, носителей генотипа *1/*3 (G/A), и пациентов-носителей генотипа *3/*3 (A/A), характеризующихся замедленным метаболизмом клопидогреля. Однако, полиморфный вариант CYP2C19*3 встречается реже, чем вариант *2: частота носительства варианта CYP2C19*2 составляет 25%, частота носительства варианта CYP2C19*3 — менее 1%. Вариант CYP2C19*17, приводит к повышению активности цитохрома CYP2C19 (табл. 1), что обусловливает ускоренный обмен субстратов фермента, в том числе и клопидогреля. Это может способствовать увеличению образования активного метаболита препарата, и, соответственно, усилению эффекта на принятую дозу [23]. У пациентов в таком случае было отмечено увеличение риска кровотечений, особенно у гомозигот по данному аллелю. АДФ-индуцирован-ная агрегация у гомозиготных пациентов наименьшая, а риск кровотечений — максимален. В то же время, не было отмечено достоверного влияния CYP2C19*17 на частоту возникновения тромбозов стентов. [24].
В зависимости от сочетаний аллельных вариантов генов пациента можно отнести к той или иной группе, отличающихся по скорости метаболизма (табл. 2) [25].
Другим фактором, оказывающим влияние на метаболизм клопидогреля, является активность P-гликопроте-ина. P-гликопротеин (альтернативные названия ABCB1, MDR1) представляет собой продукт гена ABCB1, локализованного в 7 хромосоме и содержащего 28 экзонов. В состав белка входят 1280 аминокислотных остатков. Этот гликопротеин является одним из самых хорошо изученных представителей семейства ABC-транспортёров (ATP-binding cassete family). Данная группа белков осуществляет АТФ-зависимый транспорт различных субстратов через цитоплазматическую мембрану.
ABC-транспортёры содержат два блока, представленных полипептидной цепочкой или объединённых в дим-мер. В структуре данных белков имеются нуклеотид-свя-зывающий домен (NBD) и трансмембранный домен, содержащий 6 спиралей. Каждый NBD имеет высококон-
Таблица 1
Полиморфные варианты гена СУР2С19 и связанные с ними изменения активности цитохрома СУР2С19
Вариант Действие Частота встречаемости аллелей Частота носительства
*2 (rs4244285) Снижение функции (доминантный) 15% 25%
*3 (rs4986893) Снижение функции <1% <1%
*4 (rs28399504) Снижение функции (рецессивный) <1% 2%
*17 (rs12248560) Повышение функции 20% 35%
Таблица 2
Типы метаболизма в зависимости от генотипа CYP2C19
Тип метаболизма Генетические варианты
Ультрабыстрый *17/*17, *1/*17
Экстенсивный *1/*1
Промежуточный *1/*2 *1/*3
Сниженный *2/*2 *2/*3 *3/*3
Неизвестно *2/*17, *3/*17
сервативные A и B мотивы, консервативный C-мотив или линкерный пептид и петли Q, D и H. АТФ-связывающий сайт формируется при взаимодействии участков полипептидной цепи белка. Таким образом, формируется воронка, диаметр которой в самой широкой части достигает 50 ангстрем. Центральная часть обладает высоким сродством к субстрату и имеет название «on-site», в то время как внешняя часть характеризуется низкой аффинностью и носит название «off-site» [26].
Работа P-гликопротеина в настоящее время рассматривается как механизм, защищающий организм от ксенобиотиков, ограничивающий их абсорбцию из желудочно-кишечного тракта и обеспечивающий их выделение из клеток в желчь или мочу. Кроме того, P-гликопроте-ин обеспечивает защиту мозга, яичек и тканей плода, благодаря экспрессии этого белка в гистогематических барьерах. Кроме того, MDR1 мРНК были обнаружены в лейкоцитах следующих групп: CD56+, CD8+, CD4+, CD15+, CD19+, CD14+ [27].
P-гликопротеин имеет широкую субстратную специфичность и способен транспортировать множество структурно несходных веществ. Чаще всего субстраты являются гидрофобными или амфифильными.
В настоящее время, обнаружено более 20 SNP в гене MDR1. Большая часть полиморфизмов не приводят к изменению активности белка, но могут влиять на синтез мРНК и её стабильность. Но имеются также и варианты, приводящие к изменению активности данного белка. Так показано, что носители варианта 3435TT характеризуются более низкой скоростью всасывания лекарственных средств в кишке, чем носители дикого типа 3435CC [28]. Данный эффект обусловлен тем, что появление данного генетического варианта вносит изменения в структуру АТФ-связывающего домена, кроме того обсуждается влияние данного полиморфизма C3435T на экспрессию P-гликопротеина [29].
Показано, что для носителей гаплотипа C3435T характерно снижение концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме, что связывают с ухудшением клинического прогноза [30].
Таким образом, полиморфные варианты генов CYP2C19 и ABCB1 становятся факторами, влияющими на всасывание клопидогреля и его метаболизм, что изменяет его активность и, как следствие, терапевтический эффект. Следовательно, определение полиморфизмов этих генов может быть удобным методом в процессе подбора оптимальной дозы клопидогреля перед началом терапии [31].
Эффективность клопидогрела выше, а риск возникновения нейтропении, тромбоцитопении, панцитопении, геморрагий и диспептических расстройств меньше, чем у тиклопидина.
Противопоказания к применению те же, что и у тиклопидина. Для первичной профилактики артериальных тромбозов препарат принимают в дозе 75-150 мг/сут однократно, в острых ситуациях — нагрузочная доза составляет 300-600 мг на приём, поддерживающая доза — 75-150мг.
Прасугрел характеризуется более быстрым по сравнению с клопидогрелем началом терапевтического действия. Образование активного метаболита в печени также происходит под действием изоферментов системы цитохрома Р450 и требует нескольких этапов. Индивидуальная вариабельность эффекта препарата не исключается. В исследовании ТМТОЫ-Т1М 38 [10, 30] у больных с ОКС как с подъёмом, так и без подъёма сегмента БТ на ЭКГ и запланированным чрескожным коронарным вмешательством (ЧКВ) терапия прасугрелом по сравнению с клопидогрелом ассоциировалась с достоверно меньшим числом сердечно-сосудистых событий, но с большим риском возникновения гемодинамчески значимых кровотечений, включая фатальные. Назначение прасугрела при ОКС ограничено случаями запланированного ЧКВ у лиц, не имеющих высокого риска развития геморрагических осложнений.
Назначение прасугрела противопоказано пациентам с инсультом или транзиторной ишемической атакой (ТИА) в анамнезе, не рекомендовано в возрастной группе лиц старше 75 лет, за исключением больных с сахарным диабетом и повторным инфарктом миокарда, а также при массе тела менее 60 кг. Не следует назначать прасугрел при предполагаемом экстренном аортокоронарном шунтировании (АКШ). Действие препарата не изучено у больных с ОКС, получавших тромболитическую терапию. Нагрузочная доза прасугрела составляет 60, поддерживающая — 10 мг, она может быть назначена в комбинации с АСК на срок не менее 12 месяцев у больных, перенёсших ОКС. У пациентов с массой тела менее 60 кг возможно применение в поддерживающей дозе 5 мг.
Тикагрелор, в отличие от перечисленных препаратов, не является пролекарством, а представляет собой активное действующее вещество, которое метаболизи-руется посредством изофермента СYР3А4 с образованием активного метаболита. Степень ингибирования P2Y12-рецепторов определяется прежде всего содержанием тикагрелора в плазме и, в меньшей, — его активного метаболита. Период полувыведения составляет около 12 ч, в связи с чем препарат назначается дважды в сутки. Как и прасугрел, тикагрелор характеризуются более быстрым началом терапевтического действия и обеспечивают более выраженное и стойкое ингибирование активации тромбоцитов по сравнению с клопидогрелом. В то же время восстановление функции тромбоцитов после отмены тикагрелора происходит быстрее по сравнению с клопидогрелом. Его отличие от прочих ингибиторов P2Y12 также заключается в обратимом ингибировании этих рецепторов [12, 32].
Противопоказаниями являются активное патологическое кровотечение, внутричерепное кровоизлияние в анамнезе, умеренная или тяжёлая печёночная недостаточность, совместное применение тикагрелора с мощными ингибиторами СУР3А4 (например, кетоконазо-лом, кларитромицином, нефазодоном, ритонавиром и атазанавиром), детский и подростковый возраст в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности применения у данной группы пациентов, повышенная чувствительность к компонентам препарата. Нагрузочная доза препарата составляет 180 мг однократно, поддерживающая доза — 90 мг 2 раза сутки.
Эффективность тиенопиридинов как в виде монотерапии, так и в комбинации с аспирином (75-150 мг) или двойная антиагрегантная терапия (ДАТ), доказана во многих крупных клинических исследованиях [10-13, 1517, 36-38, 40-43]. Среди всех возможных вариантов сочетания антиагрегантов наиболее часто используют комбинацию аспирина и клопидогрела [15-17, 25, 31, 40, 41].
Блокаторы гликопротеиновых ¡¡Ь/Ша рецепторов тромбоцитов
Блокаторы гликопротеиновых 11Ь/111а рецепторов тромбоцитов — это относительно новая группа анти-тромбоцитарных препаратов, которые предотвращают образование тромбоцитарного тромба на конечном этапе этого процесса. Активированные ПЪ/Ша рецепторы тромбоцитов взаимодействуют с молекулой фибриногена, способствуя образованию плотного тромбоцитарного сгустка, пронизанного нитями фибрина.
К этой группе препаратов относятся абциксимаб, эптифибатид и тирофибан.
В связи с тем, что при внутривенном введении постоянная концентрация в плазме поддерживается только при условии непрерывной инфузии, а после её прекращения быстро снижается, эти препараты применяются только в острых ситуациях — при ОКС, особенно у тех пациентов, у которых по экстренным показаниям проводится тромболитическая терапия, коронарная ангиопластика или аортокоронарное шунтирование, и только в условиях стационара. Необходимо отметить, что этот вид антиа-грегантной терапии противопоказан при острых нарушениях мозгового кровообращения [33].
Противопоказаниями к применению данной группы препаратов являются гиперчувствительность, внутри-брюшное кровотечение, кровотечение из ЖКТ в анамнезе (в т.ч. за последние 6 нед.), нарушение мозгового кровообращения, в т.ч. в анамнезе (в пределах 2-х лет или при наличии значительных резидуальных неврологических проявлений), геморрагические диатезы, приём пероральных антикоагулянтов в течение предшествующих 7 дней, тромбоцитопения менее 100 000 клеток/ мкл, обширная хирургическая операция или тяжёлая травма (в т.ч. в предшествующие 1,5 мес.), внутричерепное новообразование, тяжёлая артериальная гипертен-зия, васкулиты, беременность, грудное вскармливание,
детский возраст. Абциксимаб используется болюсно, за 10-60 мин до коронарной ангиопластики по 0,25 мг/кг, затем инфузионно со скоростью 10 мкг/мин в течение 12 ч. Тирофибан — при остром коронарном синдроме в дозе 0,4 мкг/кг-мин в течение 30 мин, затем по 0,1 мкг/кг-мин, при ЧКВ — 10 мкг/кг, затем 0,15 мкг/кг-мин, начиная за 4 ч до процедуры, во время неё и в последующие 18-24 ч. Эптифибатид при ОКС вводят болюсно по 180 мкг/ кг, затем в виде непрерывной инфузии по 2 мкг/кг-мин (при уровне креатинина сыворотки ниже 1,912 ммоль/л) или 1 мкг/кг-мин (при уровне креатинина сыворотки 1,912-3,824 ммоль/л) продолжительностью не более 72 ч. При чрескожной транслюмиальной коронароангиогра-фии перед началом манипуляции вводят внутривенно болюсно 180 мкг/кг, затем в виде непрерывной инфузии по 2 мкг/кг-мин (при уровне креатинина сыворотки ниже 1,912 ммоль/л) или 1 мкг/кг-мин (при уровне креатинина сыворотки 1,912-3,824 ммоль/л). Через 10 мин после начала инфузии повторно вводят 180 мкг/кг в виде болюса. Инфузию продолжают в течение 18-24 ч.
Исследование эффективности и безопасности антиагрегантных средств
Масштабный обзор исследований по эффективности и безопасности антиагрегантной терапии за последнее десятилетие представлен российским обществом кардиологов в 2011 г. [34].
Положительное влияние АСК на показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе в острую стадию ИМ, впервые доказано в исследовании ISIS-2 [35]. Терапия АСК продолжалась в этом исследовании в течение одного месяца, однако отличия в смертно -сти от сердечно-сосудистых причин сохранялись через 1 и 2 года по сравнению с тромболизисом стрептокиназой.
О способности антиагрегантов улучшать выживаемость больных после перенесённого ИМ при длительном назначении по сравнению с плацебо можно судить по результатам мета-анализа Сообщества исследователей по антитромботической терапии (Antithrombotic Trialists' Collaboration), опубликованного в 2002 г. [36]. Этот анализ объединил 287 исследований по вторичной профилактике с помощью антиагрегантов, в которых на протяжении длительного времени отслеживались «твёрдые конечные точки», в первую очередь серьёзные сердечно-сосудистые события — нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт или сердечно-сосудистая смерть. Двенадцать из этих исследований включали больных, перенёсших ИМ, в них участвовало более 18 тыс. человек. Средняя продолжительность терапии ан-тиагрегантами составила 27 мес. Это способствовало статистически значимому (р<0,0001) снижению вероятности повторного нефатального инфаркта миокарда (с 6,5% — в контрольной группе до 4,7% — в группе лиц, лечившихся антиагрегантами), статистически значимому (р = 0,002) снижению вероятности нефатального инсульта (с 1,4% — в контрольной группе до 0,9% — в группе
лечения) и статистически значимому (р = 0,0006) снижению вероятности сердечно-сосудистой смерти (с 10,3% — в контрольной группе до 9,2% — в группе лечения).
В исследовании STAI [37], проводившееся у больных нестабильной стенокардией, оценивали эффект добавления тиклопидина (250 мг 2 раза в день) к стандартной терапии, не включавшей АСК. Наблюдение за больными продолжалось в течение 6 мес. Частота достижения первичной конечной точки (сердечно-сосудистая смерть или нефатальный ИМ) составила 13,6% в контрольной группе и 7,3% в группе лечения тиклопидином (относительный риск снизился на 46,3%, р = 0,009).
В ряде исследований тиклопидин изучался как препарат, препятствующий возникновению тромбозов после установки стентов. В наиболее крупном из этих исследований (STARS [38]) показано, что комбинированное назначение тиклопидина и АСК достоверно лучше предупреждало возникновение первичной конечной точки (смерть, реваскуляризация, тромбоз в области стента, ИМ), чем монотерапия аспирином и комбинированная терапия аспирином и варфарином у больных после успешного стентирования коронарных артерий. Во всех исследованиях, где использовался тиклопидин, выявлялись и его типичные побочные действия, помимо увеличенного риска кровотечения, особенно со стороны крови (нейтропения, тромбоцитопеническая пурпура), которые оказались нехарактерными для других представителей этого класса препаратов и в последующем сильно ограничили его применение.
Доказательством эффективности клопидогрела являются несколько крупнейших рандомизированных клинических испытаний, на результатах которых строятся принципы его использования в клинике. В исследование CURE включено более 12 тыс. больных с ИМ без подъёма сегмента ST [39] или острым коронарным синдромом [40]. Клопидогрел назначали в течение 9-12 мес. в добавление к АСК (75-325 мг), его эффект сравнивали с эффектом монотерапии аспирином. Добавление клопидогрела давало статистически достоверное снижение частоты смертности от сердечно-сосудистых причин, нефатального ИМ и инсульта (9,3% — в основной группе и 11,4% — в контрольной группе, р<0,001).
Одновременно клопидогрел существенно увеличивал риск серьёзных кровотечений (3,7% — в основной группе и 2,7% — в контрольной группе, р = 0,001), однако разница в частоте угрожающих жизни кровотечений была статистически недостоверна (2,1% — в основной группе и 1,8% — в контрольной группе). В исследовании COMMIT [41] у более чем 45 000 больных с острым ИМ (в 80% из которых диагностирован ИМ с подъёмом сегмента ST) сравнивали эффект монотерапии АСК и двойной антиагрегантной терапии аспирином и клопидогрелом. При назначении двойной антиагрегантной терапии риск смерти, повторного ИМ и инсульта был на 9% ниже, чем при назначении только аспирина (р = 0,002). Но добавление клопидогрела достоверно не увеличивало риск кровотечения, в том числе у больных старше 70 лет и у
больных, получавших фибринолитики. Длительность наблюдения за больными в исследовании COMMIT не превышала 4 нед. (в среднем 15 дней), поэтому прямых выводов о целесообразности более длительной двойной антиагрегантной терапии из него сделать нельзя [42].
Прасугрел изучался в исследовании TRITON-TIMI 38 [10, 30]. В него включены 3 534 больных с ИМ с подъёмом сегмента ST, которые получали либо прасугрел (60 мг в день), либо клопидогрел (75 мг в день). Наблюдение продолжалось до 15 мес., промежуточный анализ выполнялся через 30 дней. Первичной конечной точкой были смерть от сердечно-сосудистых причин, нефатальный ИМ, нефатальный инсульт [10]. Через 30 дней выявлены достоверные отличия в частоте первичных конечных точек (6,5% — в основной группе и 9,5% — в контрольной группе, р = 0,0017). Отличия между препаратами сохранялись также через 15 мес. (10,0% — в основной группе и 12,4% — в контрольной группе, р = 0,0221). Не выявлено отличий в частоте серьёзных кровотечений. Кроме того, анализ в подгруппах продемонстрировал, что прасугрел по сравнению с клопидогрелом увеличивает риск кровотечений у больных, перенёсших инсульт, у лиц с массой тела менее 60 кг, а также у пациентов старше 60 лет. Это дало основание в дальнейшем внести ограничения на назначение прасугрела у этих категорий больных.
Первой крупной работой, в которой изучалось действие тикагрелора, стало исследование PLATO [43]. В него включено 18 624 больных с острым ИМ, которым впоследствии выполнялось аортокоронарное шунтирование или другие инвазивные вмешательства. Тикагрелор назначали по 90 мг 2 раза в день, клопидогрел по 75 мг 1 раз в день. Также все больные получали аспирин. Первичными конечными точками служили сердечно-сосудистая смерть, ИМ или инсульт. Тикагрелор достоверно лучше снижал вероятность достижения первичной конечной точки, чем клопидогрел (частота первичной конечной точки составила 8,95 и 10,65% в год соответственно).
Тикагрелор не увеличивал частоту кровотечений, в том числе фатальных, а также частоту переливаний крови. В отличие от прасугрела в исследовании TRITON-TIMI 38 [10], [30], тикагрелор не увеличивал по сравнению с клопидогрелом частоту кровотечений, связанных с аортокоронарным шунтированием. Общая смертность больных составила в группе клопидогрела 5,9%, в группе тикагрелора — 4,5% случаев (р > 0,001). Возможно, это было следствием высокой эффективности препарата, сочетающейся с приемлемой безопасностью. Этот факт, по мнению ряда исследователей, явно выделяет тикагре-лор среди других препаратов из группы антиагреган-тов и даёт право рассматривать его как новый стандарт терапии больных с острой коронарной патологией [44]. На данный момент именно он рекомендован Европейским обществом кардиологов для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Блокаторы GP IIb/IIIa рецепторов доказали свою роль в ряде крупных рандомизированных клинических исследований в лечении больных с острым ИМ. Поэтому соз-
даны лекарственные формы этих препаратов для приёма внутрь в надежде, что они будут так же эффективны при длительной профилактической терапии [43-45]. Однако ни в одном из исследований они не продемонстрировали преимуществ перед аспирином, а при добавлении к АСК их эффект не отличался от плацебо. Есть основания полагать, что при длительном назначении эти препараты могут отрицательно влиять на показатели смертности.
Безопасность терапии антиагрегантами
Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений на фоне терапии антиагрегантами (особенно ДАТ) достигается ценой существенного повышения риска побочных явлений, в первую очередь со стороны ЖКТ. Риск этих побочных явлений (образования язв и возникновения кровотечений) существенно возрастает при одновременном назначении ряда других лекарств, в первую очередь нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), кортикостероидов, антикоагулянтов.
АСК, как и другие НПВП, способна повреждать слизистую оболочку желудка, как за счёт прямого действия, так и в большей степени за счёт системного эффекта. Клопидогрел и другие антиагреганты из группы тиенопиридинов обладают менее выраженным, чем АСК, повреждающим действием на слизистую оболочку желудка, однако они существенно замедляют заживление язв, вызванных другими лекарственными препаратами и H. pylori, в результате также нередко провоцируют язвенные кровотечения.
По данным рандомизированных клинических испытаний [39, 41] двойная антиагрегантная терапия (АСК + клопидогрел) увеличивает риск кровотечений из ЖКТ в 2-3 раза по сравнению с монотерапией АСК. Абсолютный риск кровотечения из ЖКТ на фоне двойной антиагре-гантной терапии оценивается в интервале 0,6-2,0% [46]. Данные о влиянии кровотечений, вызванных антиагре-гантами (в том числе двойной антиагрегантной терапией), на показатели смертности немногочисленны. Допол-
нительный анализ исследования VALIANT [47] оценил риск смерти от кровотечения как 2,5, при этом само кровотечение являлось достоверными предиктором смерти [48]. Всё это свидетельствует о том, что предупреждение кровотечения, как и предупреждение тромбоза должно являться целью лечения таких больных, соответственно оценка риска кровотечений должна являться необходимым компонентом их обследования.
Факторы риска кровотечений из ЖКТ на фоне терапии антиагрегантами
Риск побочных действий АСК со стороны ЖКТ находится в прямой зависимости от дозы препарата, поэтому её надо назначать в минимальных количествах, обладающих доказанным влиянием на агрегацию тромбоцитов. Применение кишечнорастворимых или буферных лекарственных форм АСК не имеет прямых доказательств их менее выраженного влияния на вероятность кровотечений из ЖКТ [13], хотя именно такие лекарственные формы использовались в ряде клинических исследований. Кровотечения, как правило, возникают у больных, в анамнезе у которых регистрировались язвенные кровотечения или другие осложнения язвы желудка. Кроме того, факторами риска кровотечения являются пожилой возраст, применение антикоагулянтов, кортикостероидов, НПВП, а также инфицирование H. pylori.
Согласно клиническим рекомендациям [3-5, 8, 9] важна оценка соотношения между пользой и риском от назначения терапии антиагрегантами. Всем больным с наличием язвенного анамнеза, и особенно с наличием язвенных кровотечений в анамнезе необходимо проводить тест на наличие H. pylori. В тех случаях, когда он даёт положительный результат, необходима терапия, направленная на эрадикацию. Считается, что после эра-дикации H. pylori частота кровотечений на фоне терапии антиагрегантами у больных с язвенным анамнезом не отличается от таковой у больных без язвенного анамнеза.
Работа выполнена при поддержке Госконтракта №14.607.21.0066, уникальный идентификатор RFMEFI 6074 X 0025.
Литература
1. Киреева В.В., Лифшиц Г.И., Апарцин К.А. Трансляционные исследования факторов толерантности к повреждению сосудистой стенки и ее регенераторного потенциала. // Наука в современном информационном обществе: Матер. IV междунар. научн.-практ. конф. Научно-издательский центр «Академический». 2014. С. 52.
2. FurieB., FurieB.C. Mechanisms of thrombus formation. // N. Engl. J. Med. 2008. Vol. 359, № 9. P. 938-949.
3. Рекомендации по лечению артериальной гипертонии ESH / ESC 2013. // Рос. кардиол. журн. 2014. № 1. С. 7-94.
4. Рекомендации по лечению стабильной ишемической болезни сердца ESC 2013. // Рос. кардиол. журн. 2014. № 7. C. 7-79.
5. Рекомендации по диабету, преддиабету и сердечно-сосудистым заболеваниям EASD / ESC. // Рос. кардиол. журн. 2014. № 3. С. 7-61.
6. Лифшиц Г.И., Николаева А.А. Первичная профилактика артериальной гипертензии и ишемической болезни сердца ведет в детство (обоснование концепции). // Семейные подходы к организации первичной профилактики ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии. Новосибирск, 2000. С. 6-28.
7. Антитромботическая терапия у больных со стабильными проявлениями атеротромбоза. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Вып. 8 Прил. 6. C. 163-188.
8. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Прил. 4. С.2-73.
9. Диагностика и лечение фибрилляции предсердий. Рекомендации РКО, ВНОА, АССХ. // Рос. кардиол. журн. 2013. № 4. С. 5-100.
10. Wiviott S., BraunwaldE., McCabe C., et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. // N. Eng. J. 2007. Vol. 357, № 20. Р. 2001-2015.
11. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S., et al. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. // Circulation. 2008. Vol. 118. Р. 1894-1909.
12. Angiolillo D.J., Ferreiro J.L. Platelet adenosine diphosphate P2Y12 receptor antagonism: benefits and limitations of current treatment strategies and future directions. // Rev. Esp. Cardiol. 2010. Vol. 63, № 1. P. 60-76.
13. Korte W., CattaneoM., ChassotP.-G. et al. Peri-operative management of antiplatelet therapy in patients with coronary artery disease. Joint position paper by members of the working group on Perioperative Haemostasis of the Society on Thrombosis and Haemostasis Research (GTH), the working group on Perioperative Coagulation of the Austrian Society for Anesthesiology, Resuscitation and Intensive Care (ASARI) and the Working Group Thrombosis of the European Society for Cardiology (ESC). // Thromb. Haemost. 2011. Vol. 105, № 5. P. 743-749.
14. TenderaM., Aboyans V., BartelinkM-L., Baumgartner I. Рекомендации Европейского общества кардиологов по диагностике и лечению заболеваний периферических артерий. // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2012. Прил. 4. С.2-73.
15. JaremoP., Lindahl T.L., Fransson S.G., et al. Individual variations of platelet inhibition after loading doses of clopidogrel. // J Intern Med 2002;252: 233-38.
16. Gurbel P.A., Bliden K.P., Hiatt B.L., et al. Clopidogrel for coronary stenting: response variability, drug resistance, and the effect of pretreatment platelet reactivity. // Circulation 2003;107:2908-13.
17. Parodi G., Marcucci R., Valenti R., Gori A. M., Migliorini A., Giusti B., Buonamici P., Gensini G. F., Abbate R., Antoniucci D. High residual platelet reactivity after clopidogrel loading and long-term cardiovascular events among patients with acute coronary syndromes undergoing PCI. // J. Am. Med. Assoc. 2011. Vol. 306, № 11. P. 1260-1261.
18. Сычёв ДА. Фармакогенетическое тестирование: клиническая интерпретация результатов. М., 2011.
19. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И., Воронина Е.Н., Коледа Н.В., Гуськова Е.В. Активность генетических маркеров для оптимизации персонализированной терапии клопидогрелом. // Кардиология. 2013. Т. 53. № 8. С. 72-75.
20. Simon T., Verstuyft C., Mary-KrauseM., Quteineh L., Droue E., Meneveau N., Steg P.G., Ferrieres J., DanchinN., BecquemontL. Genetic determinants of response to clopidogrel and cardiovascular events. // N. Engl. J. Med. - 2009. - V. 360. - N 4. - P. 363-375.
21. Shuldiner A.R., O'Connell J.R., Bliden K.P., Gandhi A., Ryan K., Horenstein R.B., Damcott C.M., Pakyz R., Tantry U.S., Gibson Q., Pollin T.I., Post W., Parsa A., Mitchell B.D., Faraday N., Herzog W., Gurbel P.A. Association of cytochrome P450 2C19 genotype with the antiplatelet effect and clinical efficacy of clopidogrel therapy. // J. Am. Med. Assoc. - 2009. - V. 302. - N 8. - P. 849-857.
22. Barker C.M., Murray S.S., TeirsteinP.S. Pilot study of the antiplatelet effect of increased clopidogrel maintenance dosing and its relationship to CYP2C19 genotype in patients with high on-treatment reactivity. // J. Am. Col. Cardiol. Cardiovasc. Interv. - 2010. - V. 3. - N. 10. - P. 1001-1007.
23. Sibbing D., Koch W., GebhardD., Schuster T., Braun S., Stegherr J., Morath T., Schomig A., von Beckerath N., Kastrati A. Cytochrome 2C19*17 allelic variant, platelet aggregation, bleeding events, and stent thrombosis in clopidogrel-treated patients with coronary stent placement. // Circulation. - 2010. -V. 121. - N 4. - P. 512-518.
24. Sibbing D., Stegherr J., Latz W., Koch W., Mehilli J., Dorrler K., Morath T., Schomig A., Kastrati A., von Beckerath N. Cytochrome P450 2C19 loss-of-function polymorphism and stent thrombosis following percutaneous coronary intervention. // Eur. Heart J. - 2009. - V. 30. - N 8. - P. 916-922.
25. Ahmad T., VooraD., Becker R.C. The pharmacogenetics of antiplatelet agents: towards personalized therapy? // Nat. Rev. Cardiol. - 2011. - V. 8. - N 10.
- P. 560-571.
26. Ambudkar S.V., Kim I.W., Sauna Z.E. The power of the pump: mechanisms of action of P-glycoprotein (ABCB1). // Eur. J. Pharm. Sci. - 2006. - V. 27. - N 5. - P. 392-400.
27. Efferth T. Adenosine triphosphate-binding cassette transporter genes in ageing and age-related diseases. // Ageing Res. Rev. - 2003. - N. 2. - P. 11-24.
28. Cascorbi I. Role of pharmacogenetics of ATP-binding cassette transportersin the pharmacokinetics of drugs. // Pharmacol Ther. - 2006. - V. 112. - N. 2.
- P. 457-473.
29. WadaM. Single nucleotide polymorphisms in ABCC2 and ABCB1 genes and their clinical impact in physiology and drug response. // Cancer Lett. - 2006.
- V. 234. - N. 1. - P. 40-50.
30. Mega J.L., Close S.L., Wiviott S.D., Shen L., Walker J.R., Simon T., AntmanE.M., BraunwaldE., SabatineM.S. Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITON-TIMI 38 trial: a pharmacogenetic analysis. // Lancet. - 2010.
- V. 376. - N 9749. - P. 1312-1319.
31. Кнауэр Н.Ю., Лифшиц Г.И. Молекулярно-генетический подход к оптимизации современной антиагрегантной терапии. // Бюллетень Восточно-Сибирского научного центра СО РАМН. 2012. № 2-1. С. 143-152.
32. ЛагутаП.С. Тикагрелор при остром коронарном синдроме: новые возможности повышения эффективности и безопасности лечения. // ^^Mium medicum. 2014. № 1. С. 51-56.
33. Сычёв ДА., Зятенков А.В., Кукес В.Г. Клиническая фармакогенетика антиагрегантов: взгляд клинического фармаколога. // Рос. кардиол. журн. 2007. № 4. С. 91-99.
34. Кутишенко Н.П., Толпыгина С. Н. Эффективность и безопасность антиагрегантной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. // Рациональная терапия в кардиологии. 2011. Т. 7, № 5, прил. С. 2-72.
35. ISIS-2 (Second International Study of lnfarct Survival) Collaborative Group, Randomised Trial of Intravenous Streptokinase, Oral Aspirin, Both, or Neither Among 17 187 Cases of Suspected Acute Myocardial Infarction: ISIS-2. // Lancet. 1988. Vol. 332. P. 349-360.
36. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. // Br. Med. J. 2002. Vol. 324. P. 71-86.
37. Balsano F., Rizzon P., Violi F., Scrutinio D., Cimminiello C., Aguglia F., Pasotti C., Rudelli G. Antiplatelet treatment with ticlopidine in unstable angina. A controlled multicenter clinical trial. // Circulation. 1990. Vol. 82. P. 17-26.
38. LeonM.B., Baim D.S., Popma J.J., Gordon P.C., Cutlip D.E., Ho K.K., Giambartolomei A., Diver D.J., Lasorda D.M., Williams D.O., Pocock S.J., Kuntz R.E. A clinical trial comparing three antithrombotic-drug regimens after coronary-artery stenting. Stent Anticoagulation Restenosis Study Investigators. // N. Engl. J. Med. 1998. Vol. 339. P. 1665-1671.
39. CURE Study Investigators. The Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events (CURE) trial programme. // Eur. Heart J. 2000. Vol. 21. P. 2033-2041.
40. YusufS., ZhaoF., Mehta S. R., Chrolavicius S., Tognoni G., FoxK. K. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. // N. Engl. J. Med. 2001. Vol. 345. P. 494-502.
41. COMMIT (ClOpidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial) collaborative group. Addition of clopidogrel to aspirin in 45?852 patients with acute myocardial infarction: randomised placebo-controlled trial. // Lancet. 2005. Vol. 366. P. 1607-1612.
42. Stone G. Ticagrelor in ACS: redefining a new standard of care? // Lancet. 2010. Vol. 375. Р. 263-265.
43. James S., Akerblom A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Husted S., Katus H., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R., Becker R., Wallentin L. Comparison of ticagrelor, the first reversible oral P2Y12 receptor antagonist, with clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: Rationale, design, and baseline characteristics of the PLATelet inhibition and patient Outcomes (PLATO) trial. // Am. Heart. J. 2009. Vol. 157. P. 599-605.
44. Stone G. Ticagrelor in ACS: redefining a new standard of care? //- Lancet. 2010. Vol. 375 (9711) P. 263-265.
45. Liu F., Craft R.M., Morris S.A., Carroll R.C. Lotrafiban: an oral platelet glycoprotein IIb/IIIa blocker. // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2000. Vol. 9. P. 2673-2687.
46. Armstrong P.C., Peter K. GP IIb/IIIa inhibitors: from bench to bedside and back to bench again. // Thromb. Haemost. 2012. Vol. 107. P. 808-814.
47. Moukarbel G.V., Signorovitch J.E., PfefferM.A., et al. Gastrointestinal bleeding in high risk survivors of myocardial infarction: the VALIANT Trial. // Eur. Heart J. 2009. Vol. 30. P. 2226-2232.
48. Mohammed A. High bolus Tirofiban vs Abciximab in acute STEMI patients undergoing primary PCI - the tamip study. // Balghith Heart Views. 2012. Vol. 13, № 3. Р. 85-90.
