CC BY
23
Рефераты
Вакцинация больных муковисцидозом против инфекции Pseudomonas aeruginosa
Введение
Муковисцидоз (МВ) - аутосомно-рецессивное генетическое заболевание. Болезнь обусловлена генной мутацией белка CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator - трансмембранный регулятор-ный белок МВ), представляющего собой хлоридный канал, который играет важную роль в транспорте воды и соли через мембрану эпителиальных клеток. Это приводит к продукции густой слизи, крайне затрудняющей клиренс бактерий из дыхательных путей. В результате возникает рецидивирующее инфекционное воспаление в бронхиальном дереве с его прогрессирующим повреждением (бронхоэктазы, бронхиолит) и быстрым развитием дыхательной недостаточности.
К микроорганизмам, наиболее часто поражающим дыхательные пути больных МВ, относится Pseudomonas aeruginosa, которая со временем обнаруживается у всех лиц с этим заболеванием. Присоединение инфекции P. aeruginosa сопровождается активной продукцией антител и выраженным нейтро-фильным воспалением, которые, однако не приводят к элиминации указанной инфекции из дыхательных путей. Это связано с тем, что P. aeruginosa продуцирует альгинат (углеводород), который участвует в формировании биопленок, защищающих бактерии от действия антибиотиков и влияния протективных механизмов организма человека.
Иммунный ответ на инфекцию может быть клеточным или гуморальным. У большинства больных МВ в крови обнаруживается высокая концентрация антител к различным компонентам бактериальной клетки P. aeruginosa. Однако сформировавшийся естественным путем иммунный ответ у таких больных неэффективен для элиминации инфекции, так как нейтрофильная эластаза и другие ферменты, участвующие в воспалении, разрушают антитела. Кроме того, P. aeruginosa продуцирует большое количество альгината, маскирующего рецепторы на поверхности бактериальной клетки, к которым должны при-
I Источник: Johansen H.K., Getzsche P.C. Vaccines for preventing infection with Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. V. 8. CD001399.
крепляться антитела. Формирование колоний в биопленках также снижает уязвимость P. aeruginosa для нейтрофилов, поскольку большие размеры колоний препятствуют эффективному фагоцитозу.
Вакцинация в целом создает долговременный про-тективный иммунный ответ и эффективно предотвращает инфицирование организма, либо усиливает естественный иммунный ответ, что дает возможность элиминировать инфекцию из организма, либо нейтрализует токсические продукты, образующиеся в организме на фоне инфекционного заболевания.
Целью систематического обзора и метаанализа было выяснить эффективность вакцинации больных МВ против P. aeruginosa.
Материал и методы
Для анализа отбирали рандомизированные контролируемые исследования, как опубликованные, так и неопубликованные, с участием больных МВ, диагностированным при помощи потового теста или геноти-пирования, любого возраста и с любой тяжестью заболевания, вне зависимости от колонизации дыхательных путей P. aeruginosa. В исследованиях изучалось влияние пероральных, парентеральных и интрана-зальных антипсевдомонадных вакцин в сравнении с плацебо, другими вакцинами или в отсутствие любых вмешательств либо путем сопоставления разных доз и графиков введения одной и той же вакцины.
Основными конечными точками в исследованиях были сроки развития хронической инфекции P. aeruginosa, легочная функция и летальность. Дополнительными конечными точками были частота инфекционных обострений легочного заболевания, длительность антибактериальной терапии в днях, индекс массы тела, показатели по шкале Швахмана (клинико-рентгенологическая оценка тяжести МВ), количество дней, в которые пациенты не могли поддерживать обычный уровень повседневной активности, побочные эффекты, уровень антипсевдомонад-ных антител в крови, слюне или бронхоальвеолярном смыве, пролиферация Т-клеток в ответ на антигены P. aeruginosa и продукция Т-клеточных цитокинов в ответ на антигены P. aeruginosa в клетках крови, мокроты или бронхоальвеолярном смыве.
http://atm-press.ru
Практическая пульмонология | 2016 | № 1
61
Рефераты
Поиск исследований выполнялся в регистре исследований по МВ (Cochrane Cystic Fibrosis and Genetic Disorders Group Trials Register), который включает исследования Центрального регистра контролируемых исследований библиотеки Cochrane (CENTRAL), баз данных MEDLINE, EMBASE и публикации двух журналов - Pediatric Pulmonology и Journal of Cystic Fibrosis. Неопубликованные работы искали в сборниках тезисов Европейской и Североамериканской конференций по МВ. Дополнительно использовали базу данных Cochrane Vaccine Field и списки литературы в отобранных статьях.
Если данные позволяли, то проводили метаанализ с расчетом взвешенной или стандартизованной средней разницы. При сравнении разных вакцин использовали модель случайных эффектов.
Результаты
Общая характеристика исследований. Всего отобрано три исследования, соответствующих критериям включения в анализ, общая численность участников -996. Средний возраст участников в одном исследовании составлял 7,5 года и в другом - 7 лет; в третьем исследовании возраст больных не указан. Все больные при включении в исследования не были колонизированы P. aeruginosa.
В двух исследованиях изучали антипсевдомо-надную вакцину, содержащую жгутиковые белки P. aeruginosa подтипа а0аха2 штамма 1210 и подтипа b штамма 5142, либо полисахаридную вакцину, состоящую из 16 международных серотипов P. aeruginosa. В третьем исследовании состав вакцины не указан. Контрольные группы получали плацебо либо не получали никакого дополнительного лечения. Длительность наблюдения в двух исследованиях составила 2 и 10-12 лет, в третьем не указана. В одном исследовании использовали слепой дизайн, во втором - двойной слепой дизайн, третье было открытым.
Сроки развития хронической инфекции P. aeruginosa. В одном исследовании через 3 года после вакцинации хроническая инфекция P. aeruginosa развилась у 6 из 17 вакцинированных больных по сравнению с 7 из 17 больных контрольной группы; через 7 лет по 9 больных в каждой группе имели хроническую инфекцию. Во втором исследовании через 10-12 лет после вакцинации были инфицированы 6 из 10 вакцинированных и 7 из 12 невакцинированных больных. В третьем исследовании риск развития хронической инфекции P. aeruginosa составил 0,91 (95% доверительный интервал 0,55-1,49).
Легочная функция. В одном исследовании скорость снижения легочной функции за период наблюдения не различалась у вакцинированных и не-вакцинированных больных. В другом исследовании
за 10-12 лет наблюдения объем форсированного выдоха за 1-ю секунду у вакцинированных больных повысился с 50 до 62% от должного, у невакцинированных - с 57 до 58% от должного. Форсированная жизненная емкость легких через 10-12 лет после вакцинации также достоверно не различалась между этими группами.
Летальность. В двух исследованиях за 7-8 лет наблюдения умерло по 1 больному из групп вакцинированных и невакцинированных больных. В третьем исследовании через 10-12 лет умерло по 6 больных в каждой группе, все они имели хроническую инфекцию P. aeruginosa.
Шкала Швахмана. Через 1-3 года наблюдения после вакцинации средний балл по шкале Швахмана достоверно не изменился и составил 71 (36-92) балл среди вакцинированных и 73 (51-90) балла среди невакцинированных. Через 7 лет наблюдения результаты также не имели достоверных различий. В целом за период наблюдения балл по шкале Швахмана снизился с 80 до 58 и с 80 до 62 в группах вакцинированных и невакцинированных больных соответственно.
Побочные эффекты. В одном крупном исследовании зарегистрировано 227 побочных эффектов (из них 4 тяжелых) в группе вакцинированных и 91 (из них 1 тяжелый) - в группе невакцинированных больных. В другом, меньшем исследовании только у 1 из 17 вакцинированных больных развилась слабовыраженная местная реакция.
Антитела к P. aeruginosa. В группах вакцинированных больных наблюдалось значительное повышение титра антител к жгутиковым белкам при отсутствии динамики этого показателя в группах не-вакцинированных больных, с достоверной разницей между группами (отношение рисков 0,80; 95% доверительный интервал 0,64-1,00). В третьем исследовании вакцина не вызвала протективного иммунного ответа.
Обсуждение
Опубликованные на сегодняшний день данные не позволяют говорить о наличии эффективных анти-псевдомонадных вакцин, поскольку число выполненных исследований мало и в них не выявлено достоверных различий в летальности, динамике легочной функции, клинико-рентгенологических изменений и частоте хронического инфицирования P. aeruginosa между вакцинированными и невакцинированными больными. В то же время в мире эффективно применяются вакцины против других респираторных инфекций: Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae и т.д. Это свидетельствует о необходимости дополнительных исследований иммунного ответа организма на инфекцию P. aeruginosa.
62
Практическая пульмонология | 2016 | № 1
http://atm-press.ru
