CC BY
39
ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
Некоторые аспекты клинической эффективности вакцинации против синегнойной инфекции у детей с хронической патологией дыхательной системы
Благовидов Д.А.1, Костинов М.П.1, Симонова О.И.2, Шмитько А.Д.1, Костинов А.М.3
1 ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва
2 ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, Москва
3 ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова»
Синегнойная инфекция (СИ) является наиболее актуальной проблемой у пациентов с муковисцидозом (МВ) и врожденными пороками развития легких (ВПРЛ). Увеличение уровня резистентности возбудителя к антибактериальным препаратам обусловливает поиск новых методов лечения и профилактики СИ.
Цель работы - оценить способность вакцины против P. aeruginosa оказывать положительное воздействие на клиническое течение МВ и ВПРЛ.
Материал и методы. В исследование были включены дети с МВ и ВПРЛ, инфицированные и неинфици-рованные P. aeruginosa, в возрасте от 7 до 17 лет, находившиеся на лечении в отделении пульмонологии. В 1-ю группу вошли 47 пациентов, вакцинированных против СИ, во 2-ю (группу сравнения) - 67 невакци-нированных. Исходно через 6 и 12 мес наблюдения оценивали нутритивный статус, функцию внешнего дыхания и микробиологический пейзаж мокроты, а также регистрировали частоту заболеваний острыми респираторными инфекциями и обострений основного заболевания, определяли частоту применения антибактериальных препаратов у пациентов с различным исходным уровнем IgG-антител к P. aeruginosa.
Результаты. У 3 из 7 неинфицированных пациентов после вакцинации была обнаружена P. aeruginosa; в группе сравнения данный возбудитель выявлен у 4 больных из 30 неинфицированных. Через 12 мес после вакцинации у детей с исходно низким уровнем IgG-антител выявлено уменьшение количества эпизодов острых респираторных инфекций (ОРИ) в 2 раза (p<0,46); у пациентов с исходно средним уровнем антител не выявлено изменений клинических показателей; с исходно высоким уровнем IgG-антител снижение частоты обострений - в 3,3 раза (p<0,39) и курсов антибактериальных препаратов - в 2,7 раза (р<0,47). В группе сравнения изменений клинических показателей не выявлено (р>0,5).
Заключение. Введение вакцины против синегнойной инфекции может оказывать различный терапевтический эффект у пациентов с МВ и ВПРЛ с исходно различными уровнями IgG-антител к P. aeruginosa.
Ключевые слова:
социологическое исследование, иммунопрофилактика
Инфекционные болезни: новости, мнения, обучение. 2018. Т. 7, № 2. С. 98-106.
сЫ: 10.24411/2305-3496-2018-12012. Статья поступила в редакцию: 19.01.2018. Принята в печать: 08.02.2018.
F
Благовидов Д.А., Костинов М.П., Симонова О.И., Шмитько А.Д., Костинов A.M. l**" НЕКОТОРЫЕ АСПЕКТЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ ВАКЦИНАЦИИ ПРОТИВ
СИНЕГНОЙНОЙ ИНФЕКЦИИ У ДЕТЕЙ С ХРОНИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
È Some clinical effect of vaccination against Pseudomonas aeruginosa in children with chronic
W' pathology of the respiratory system
L Blagovidov D.A.1, Kostinov M.P.1, 1 Scientific Research Institute of Vaccines and Sera named Simonova O.I.2, Shmitko A.D.1, after I.I. Mechnikov, Moscow
Kostinov A.M.3 2 National Medical Research Center for Children's Health, Moscow
3 M.V. Lomonosov Moscow State University
Pseudomonas aeruginosa (PA) is the most urgent problem in patients with cystic fibrosis (CF) and congenital malformations of the lung (CML). Accrescent level of resistance of the pathogen to antibacterial drugs determines the search for new methods of treatment and prevention of this infection.
The aim - to assess the ability of the P. aeruginosa vaccine to exert a positive effect on the clinical course of CF and CML.
Material and methods. In the study were included children with CF and VLD, infected and non-infected by P.aeruginosa, aged 7 to 17 years who were on treatment at the pulmonology department. In the 1st group were 47 patients vaccinated against PA, 2nd group - comparisons (67 unvaccinated). Initially, at 6 and 12 months of observation, the nutritional status, respiratory function and sputum microbiological composition, incidence rate of ARI, exacerbations of the underlying disease, and the use of antibacterial drugs in patients with different baseline levels of IgG antibodies to P. aeruginosa were evaluated. Statistical processing of the obtained data was carried out using nonparametric criteria.
Results. P. aeruginosa was detected in 3 out of 7 uninfected patients after vaccination. In the comparison group the pathogen was detected in 4 out of 30 uninfected patients. 12 months after vaccination in children with initially low levels of IgG antibodies the number of episodes of ARI decreased by 2 times (p<0.46); in patients with baseline mean antibody levels, no clinical changes were observed; children with an initially high level of IgG antibodies - 3.3-fold decrease in the frequency of exacerbations (p<0.39) and 2.7-fold of antibacterial drugs rates (p<0.47). In the comparison group, there were no clinical changes (p>0.5).
Conclusion. Injection of the vaccine against Pseudomonas aeruginosa infection may have a different therapeutic effect in patients with CF and VLD with initially different levels of IgG antibodies to P. aeruginosa.
Keywords:
sociological research, immunoprophylaxis
Infectious Diseases: News, Opinions, Training. 2018; 7 (2): 98-106.
doi: 10.24411/2305-3496-2018-12012. Received: 19.01.2018. Accepted: 08.02.2018.
Болезни органов дыхания у детей являются одной из наиболее актуальных проблем педиатрии и здравоохранения в целом в связи с неуклонным ростом их количества в течение последних десятилетий [1, 2]. Среди болезней органов дыхания у детей большую часть составляют хронические неспецифические заболевания легких, к которым в том числе относят врожденные пороки развития легких (ВПРЛ) и муковисцидоз (МВ). В патогенезе данных заболеваний ведущим звеном является нарушение мукоцилиарного клиренса, что приводит к накоплению патогенных микроорганизмов и развитию обострения хронического бронхолегочного процесса [2, 3]. По данным разных исследователей, в 60-80% случаев обострение хронического бронхита у детей с ВПРЛ вызвано H. influenzae, в 20-30% - S. pneumoniae [2, 3]. Спектр возбудителей при МВ отличается от такового при других формах хронических неспецифических заболеваний легких. В первую очередь респираторный тракт инфицируют S. aureus и H. influenzae, реже - представителями семейства Enterobacteriaceae. В дальнейшем в большинстве случаев происходит присоединение P. aeruginosa, в том числе и в ассоциациях с другими патогенами [2, 4-6]. Эрадикация данного возбудителя
возможна только на стадии ранней колонизации, поэтому лечение антибактериальными препаратами начинают сразу же после выявления этого микроорганизма. Характерной особенностью синегнойной палочки является естественная резистентность ко многим антибактериальным препаратам. Вынужденное частое применение антибактериальных препаратов приводит к расширению спектра устойчивости к ним и формированию полирезистентности P. aeruginosa. У больных МВ хроническая синегнойная инфекция является основной причиной значительного снижения показателей прогнозируемой продолжительности жизни и возникновения неблагоприятных исходов, в том числе летальных [5-10].
Описанные особенности течения синегнойной инфекции у пациентов с МВ и ВПРЛ диктуют необходимость поиска новых профилактических программ и методов лечения си-негнойной инфекции. Одним из таких подходов может стать вакцинация.
В начале 1970-х гг. была создана вакцина на основе очищенных липополисахаридов синегнойной палочки 7 имму-нотипов, выделенных H.B. Fisher и соавт. [11, 12]. Однако исследователи столкнулись с проблемой высокой реакто-генности данного типа вакцин. В связи с этим были разра-
ботаны вакцинные препараты на основе рибосом, белков наружной мембраны (OMP), с использованием только поли-сахаридной части липополисахаридов P. aeruginosa, а также создана конъюгированная вакцина на основе полисахарида клеточной стенки возбудителя [13-18].
Однако большинство вышеупомянутых работ по созданию вакцин против P. aeruginosa проходило только стадию доклинических испытаний или по разным причинам было прекращено на II и III стадиях клинических исследований [19, 20].
В России в 2011 г. была зарегистрирована вакцина против синегнойной палочки, разработанная и сертифицированная в Польше в 1983 г. Эффективность вышеупомянутой вакцины ранее изучалась у детей и взрослых с ожоговыми ранами, хирургическими вмешательствами и длительно находившихся на искусственной вентиляции легких [21-23]. Однако в доступных источниках литературы данных об исследованиях указанного вакцинного препарата у больных МВ и другими формами хронических неспецифических заболеваний легких не найдено. Описаны исследования им-муногенности, безопасности и способности вакцин предотвращать развитие синегнойной инфекции. Однако найти сведения, касающиеся терапевтического эффекта вакцинации против P. aeruginosa, не удалось. Данный эффект был описан на примере иммунизации против пневмококковой инфекции, гемофильной инфекции типа b у пациентов с различной бронхолегочной патологией [24-31].
Цель исследования - оценить способность вакцины против P. aeruginosa оказывать положительное воздействие на клиническое течение МВ и ВПРЛ.
Материал и методы
В исследование были включены 108 детей в возрасте от 7 до 17 лет с диагнозом «муковисцидоз» (88 человек), «ле-гочно-кишечная форма» и «врожденные пороки развития легких» (20 человек). В 1-ю группу вошли 47 пациентов, вакцинированных против синегнойной инфекции на фоне базисной терапии. Из них 38 человек с МВ (33 пациента инфицированы синегнойной палочкой, 5 неинфицирован-ных) и 9 детей с ВПРЛ (7 инфицированных P. aeruginosa, 2 ребенка не инфицированы). Средняя продолжительность течения хронической синегнойной инфекции составила 2,0±0,2 года. Во 2-ю группу (сравнения) был включен 61 пациент, получавший только базисную терапию. В том числе 50 детей с МВ, среди которых инфицированы P. aeruginosa 24 ребенка, не инфицированы 26 детей; с диагнозом ВПРЛ наблюдали 11 пациентов (7 были инфицированы P. aeruginosa, 4 - не инфицированы). Средняя продолжительность течения хронической синегнойной инфекции составила 1,27+0,19 года.
Согласно Европейскому и Российскому консенсусам по ведению пациентов с муковисцидозом, всем назначали базисную терапию (антибактериальную, ферментную, му-колитическую). Пациенты с диагнозом «врожденный порок развития легких» получали аналогичную терапию, за исключением ферментных препаратов. Вакцинацию против синегнойной инфекции проводили препаратом, пред-
ставляющим собой поливалентную вакцину производства АО «БИОМЕД» (АО ИБСВ «БИОМЕД», Польша), в соответствии с протоколом исследования, утвержденным локальным этическим комитетом (протокол № 2 от 22 ноября 2013 г.). Вакцинацию осуществляли в стационаре после начала терапии, направленной на купирование обострения основного заболевания и стихания острого процесса, нормализации клинико-лабораторных показателей. Вакцину вводили согласно инструкции с учетом противопоказаний, внутримышечно, 5 инъекций через день, с увеличением дозы с 0,2 до 1,0 мл [32].
У всех наблюдаемых до вакцинации определяли уровень IgG-антител к P. aeruginoisa методом иммуноферментной агглютинации (ИФА) с использованием коммерческой тест-системы Pseudomonas-CF-IgG ELISA Kit («Statens serum Institute», Дания).
Микробный пейзаж мокроты изучали при первичном обследовании больных, через 6 и 12 мес. Определяли видовой состав микроорганизмов, изучали биологические свойства выделенных штаммов P. aeruginosa (мукоидный/немукоид-ный вариант) с определением чувствительности к антибактериальным препаратам.
Клиническую эффективность вакцинации против P. aeruginosa детей с МВ и ВПРЛ оценивали с учетом следующих групп показателей: функции внешнего дыхания (ФВД) -определяли объем форсированного выдоха за 1 мин (ОФВ1), форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ); числа заболеваний острыми респираторными инфекциями (ОРИ); частоты обострений основного заболевания; количества эпизодов применения антибактериальных препаратов, помимо базисного курса терапии, и индекса массы тела (ИМТ) ребенка.
ИМТ рассчитывали с использованием программы ВОЗ для детей старше 5 лет (WHO Anthro plus) и оценивали в системе перцентилей. В зависимости от полученных результатов дети были разделены на группы: с низким значением ИМТ (до 25-го перцентиля включительно); средним значением (26-75-й перцентиль) и с высоким значением (76-100-й перцентиль).
Нутритивный статус и функцию внешнего дыхания оценивали исходно и через 6, 12 мес наблюдения. Учитывая сезонность заболеваемости ОРИ и связанных с ними эпизодов обострений основного заболевания, а также применения антибактериальных препаратов, оценку данных показателей проводили при первичном обследовании и через 12 мес наблюдения. Частоту заболеваний ОРИ и обострений основного заболевания учитывали по дневникам самонаблюдения, которые выдавали при выписке ребенка из стационара, а также использовали медицинскую документацию.
Статистическая обработка полученных данных проведена с применением пакетов прикладных программ Microsoft Excel, версия 2010, Statistica for Windows, версия 2010, Attestat, версия 2010, с использованием непараметрических критериев. Для описания вариационных рядов использовали среднее арифметическое с учетом ошибки М±т. Различия между показателями считали статистически значимыми при р<0,05.
Результаты и обсуждение
В проведенном исследовании для оценки способности предотвращения колонизации P. aeruginosa верхних дыхательных путей у 7 пациентов, исходно неинфицированных, проводилась вакцинация с исследованием микробиологического пейзажа мокроты через 6 и 12 мес. После иммунизации у 3 (42,86%) детей с МВ был выявлен рост синегнойной палочки. Из них у 1 ребенка P. aeruginosa была выявлена через 6 мес наблюдения на фоне иммуносупрессивной терапии, так как сразу после вакцинации он перенес трансплантацию печени. У 2 детей на фоне базисной терапии P. aeruginosa была выявлена спустя 12 мес после вакцинации.
У пациентов с ВПРЛ случаев инфицирования P. aeruginosa после вакцинации не отмечено. Во 2-й группе рост указанного микроорганизма выявлен у 4 (13,33%) из 30 пациентов, ранее неинфицированных P. aeruginosa. Необходимо отметить, что небольшая численность группы затрудняет статистическую оценку профилактического эффекта применения вакцины против P. aeruginosa. Наряду с этим в исследованиях, проведенных с использованием ранее созданных вакцин, также была показана их низкая способность предотвращать инфицирование дыхательных путей P. aeruginosa. Отсутствие профилактического эффекта вакцин против возбудителя синегнойной инфекции у больных МВ, вероятно, может быть связано и с особенностями поствакцинального иммунного ответа при вакцинации смесью полисахридов P. aeruginosa (имеет значение технология разработки препарата, механизм действия), а также, возможно, наличием
у пациентов различных типов мутаций гена CFTR или дефектов в экспрессии каскада медиаторов Т-В-клеток [4, 6, 33-35]. Особенности формирования поствакцинального иммунного ответа у таких пациентов с МВ и ВПРЛ остаются малоизученными и требуют дальнейшего исследования.
Для оценки клинического эффекта вакцинации против синегнойной инфекции исследовали функциональный статус бронхолегочного аппарата путем определения динамики показателей ФЖЕЛ и ОФВ1 как наиболее объективно отражающих тяжесть течения заболевания и эффективность терапии пациентов с МВ и ВПРЛ.
При изучении параметров функции внешнего дыхания у детей с МВ и ВПРЛ, а также у пациентов в группе сравнения в поствакцинальном периоде статистически значимых изменений (р>0,05) не выявлено (рис. 1-4). Вероятно, отсутствие изменений в динамике ФЖЕЛ и ОФВ1 было связано с невозможностью добиться восстановления функциональной активности поврежденной легочной ткани с помощью вакцинации.
Статистически значимых различий в группах наблюдения и сравнения не выявлено (р>0,05).
Необходимо отметить, что вакцинация косвенно может оказать влияние на данные показатели за счет сдерживания интенсивности нарастания воспалительного процесса и, соответственно, улучшать течение заболевания вследствие иммуномодулирующего действия вакцины, приводящего к снижению частоты острых респираторных инфекций, обострений заболевания и усиления резистентности организма больного к возбудителю [36-38].
91 90 89 88 87 86 85
Исходно 6 мес 12 мес
-♦— Вакцинированные --я-- Группа сравнения
Рис. 1. Динамика показателя форсированной жизненной емкости легких в группах пациентов с муковисцидозом
95 90 85 80 75
Исходно 6 мес 12 мес
— Вакцинированные --я-- Группа сравнения
Рис. 2. Изменение объема форсированного выдоха за 1 мин в группах пациентов с муковисцидозом
Здесь и на рис. 3, 4: значимость различий р>0,05.
102
ЕЕ 100 о
I 98 ^
■5 96 5 94 92
Исходно 6 мес 12 мес
— Вакцинированные --я-- Группа сравнения
Рис. 3. Динамика показателя форсированной жизненной емкости легких в группах пациентов с врожденными пороками развития легких
89 88 87 86 85 84 83 82
Исходно 6 мес 12 мес
— Вакцинированные --я-- Группа сравнения
Рис. 4. Изменение объема форсированного выдоха за 1 мин в группах пациентов с врожденными пороками развития легких
Немаловажное значение в оценке тяжести течения заболевания у детей с МВ и ВПРЛ имеет определение их нутри-тивного статуса. В группе вакцинированных исходно доля пациентов с МВ и ВПРЛ с низкими значениями ИМТ (44,74 и 33,33%) была сопоставима (46,0 и 36,4%) с группой сравнения (р>0,05). Через 6 и 12 мес достоверных изменений в группе вакцинированных пациентов с МВ (51,4 и 45,7%) и ВПРЛ (11,1 и 22,2%), а также в группе сравнения (44,0% через 6 и 12 мес у пациентов с МВ; 27,3% через 6 и 12 мес у больных ВПРЛ) не выявлено (р>0,05). При сопоставлении показателей вакцинированных больных и группы сравнения достоверных различий не выявлено (р>0,05).
Доли пациентов с МВ с исходно средними и высокими показателями в группе вакцинированных (47,4 и 7,9%) и в группе сравнения (44,0 и 10,0%) статистически не различались (р>0,05). Через 6 мес после вакцинации значимых изменений в группе привитых больных (45,7 и 2,9%) и в группе сравнения (48,0 и 8,0%) не выявлено (р>0,05). Также не выявлено статистически значимых изменений через 12 мес в группе вакцинированных (48,6 и 5,7%) и в группе сравнения (50,0 и 6,0%). Доля вакцинированных пациентов с ВПРЛ со средними и высокими значениями через 6 мес наблюдения значимо не изменилась как внутри группы вакцинированных (87, 9 и 0%), так и в сопоставлении с группой сравнения (72,7 и 0%). Через 12 мес наблюдения в данных группах не установлено значимых изменений доли пациентов со средними и высокими значениями ИМТ (77,8 и 0% у вакцинированных; 72,7 и 0% в группе сравнения).
Изменение нутритивного статуса пациентов с МВ зависит от функционального состояния их организмов и возможностей иммунной системы. Неспецифического стимулирующего действия вакцинации на иммунную систему, как и уменьшения активности воспалительного процесса, по-видимому, недостаточно для улучшения нутритивного статуса больных МВ. В то же время у данных групп пациентов важным является отсутствие негативного влияния иммунизации на течение основного заболевания. Необходимо отметить, что потеря массы тела привитого в поствакцинальном периоде является одним из факторов, характеризующих реактоген-ность препарата, и обязательно изучается при клинической апробации иммунобиологических препаратов.
Поскольку вакцина против синегнойной инфекции является иммунобиологическим препаратом, содержащим антигены бактериальной клетки, можно предположить, что, кроме создания специфического иммунитета, ее введение оказывает неспецифическое воздействие, выражающееся в усилении резистентности к респираторным инфекциям, что было доказано при применении других вакцинных препаратов. В связи с этим важным представлялось исследование изменения частоты присоединения ОРИ в течение года от начала вакцинации пациентов с МВ и ВПРЛ. Критерием распределения пациентов на подгруппы служили исходные значения IgG-антител к P. aeruginosa. Для этого все провакцинированные пациенты (n=44), в зависимости от исходного уровня антител к P. aeruginosa были разделены на 3 группы:
■ группа A (n=16) - дети с низким уровнем антител (от 0 до 100 усл. ед.);
■ группа В (n=13) - со средним (от 101 до 200 усл. ед.);
■ группа С (n=15) - с высоким (более 201 усл. ед.).
Учитывая, что в группу А вошли дети, как инфицированные, так и неинфицированные P. aeruginosa, в дальнейшем данная группа была разделена на 2 подгруппы: А1 (n=7) -дети без хронической синегнойной инфекции (ХСИ), А2 (n=9) - дети с ХСИ.
В группе А1, в которую вошли пациенты с низким уровнем антител, неинфицированные P. aeruginosa, через 12 мес после иммунизации против синегнойной палочки не выявлено какой-либо динамики в частоте регистрации ОРИ по сравнению с исходными показателями (см. таблицу).
У пациентов группы А2 через 12 мес количество регистрируемых эпизодов ОРИ снижалось в два раза (см. таблицу). Частота обострений основного заболевания и применения антибактериальных препаратов сверх базисной терапии не изменялась (p>0,05).
В группе В не установлено достоверных изменений клинических показателей (количество эпизодов ОРИ, частота обострений основного заболевания и случаев применения антибактериальных препаратов, помимо базисного курса) через год после вакцинации (см. таблицу). В группе С при исследовании клинических показателей было выявлено статистически значимое (р<0,05) снижение частоты обострений и применения антибактериальных препаратов (см. таблицу). Число зарегистрированных эпизодов ОРИ в течение года наблюдения у данной группы пациентов значимо не изменилось (р>0,05).
Выявленные изменения, вероятно, связаны с различными механизмами иммунного ответа на введение вакцины и активацию врожденного и адаптивного иммунитета. Возможно, вакцинация пациентов, у которых нет колонизации слизистой бронхолегочного аппарата P. aeruginosa, сначала приводит к созданию Т-зависимого иммунного ответа путем образования клеток памяти и не сопровождается изменением клинических показателей, в то время как у ранее инфицированных пациентов поствакцинальный иммунный ответ происходит с вовлечением уже существующих клеток памяти, что клинически выражается в уменьшении частоты ОРИ за счет активации других звеньев иммунной системы. Известно, что обострения заболевания у пациентов с МВ и ПВРЛ связаны с накоплением большого количества микроорганизмов в респираторном тракте. У пациентов с исходно высокими уровнями антител к P. aeruginosa вакцинация, возможно, в большей степени стимулирует макрофагально-моноцитарное звено, что сопровождается лучшей элиминацией возбудителя и клинически выражается уменьшением частоты обострений и связанных с ними эпизодов применения антибактериальных препаратов. Однако отсутствие изменений у пациентов с низкими уровнями IgG-антител к P. aeruginosa требует более глубокого и детального изучения особенностей поствакцинального иммунного ответа. Вероятно, одним из путей достижения формирования специфических антител, так же как и активацией субпопу-ляционного состава Т-лимфоцитов, может быть сочетанное введение вакцины с иммунокорригирующими препаратами, достаточно изученное при вакцинации пациентов с различными отклонениями в состоянии здоровья [34, 39-42].
Клинические показатели у вакцинированных пациентов в зависимости от исходного уровня антител, М±т
Группа пациентов Сроки Эпизоды Обострения основного Курсы антибактериальных
наблюдения ОРИ заболевания препаратов
Группа А Подгруппа А1 До вакцинации 4,6±1,05 2,8±0,52 3,00±0,25
(0-100 усл. ед.), Через 12 мес 5,0±0,75 3,25±0,48 3,00±0,31
n=16 Подгруппа А2 До вакцинации 3,0±0,30 0,43±0,16 0,71±0,05
Через 12 мес 1,5±0,35* 0,17±0,05 0,17±0,02
Группа В (101-200 усл. ед.), До вакцинации 4,33±0,75 1,08±0,34 1,83±0,51
n=13 Через 12 мес 3,22±0,75 1,11±0,54 1,11±0,27
Группа С (>201 усл. ед.), До вакцинации 3,50±0,66 2,44±0,63 2,25±0,59
n=15 Через 12 мес 2,36±0,29 0,73±0,32 # 0,82±0,28 #
Примечание. Значимость различий р<0,05 при сравнении показателей; * - количество эпизодов ОРИ между до вакцинации и через 12 мес в группе А2; # - количество обострений и курсов антибактериальных препаратов между до вакцинации и через 12 мес в группе С.
Таким образом, проблема лечения и профилактики сине-гнойной инфекции у больных ВПРЛ и МВ остается актуальной. Поиск новых методов усовершенствования ее лечения с применением вакцины, содержащей структурные и внеклеточные антигены, показало возможность предотвращать развитие синегнойной инфекции лишь у отдельных групп пациентов с ВПРЛ и МВ. Вероятно, эффективность применения данного препарата зависит не только от его антигенного состава, но и от особенностей поствакцинального иммунного ответа пациентов, а также особенностей взаимодействия возбудителя и организма больного. Однако профилактическое действие вакцин - это лишь один аспект их
применения. В многочисленных исследованиях у пациентов с бронхиальной астмой, хронической обструктивной болезнью легких, врожденными пороками развития легких, часто и длительно болеющих детей был показан терапевтический эффект применения вакцин против пневмококковой инфекции и гемофильной инфекции типа Ь. В данном исследовании схожее воздействие выявлено при иммунизации против синегнойной инфекции детей с ВПРЛ и МВ. Это позволяет предположить, что применение вакцин как дополнительного терапевтического подхода у этих больных повысит эффективность проводимого лечения и позволит уменьшить число госпитализаций, обусловленных обострением заболевания.
СВЕДЕНИЯ ОБ АВТОРАХ
Благовидов Дмитрий Алексеевич - младший научный сотрудник лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва E-mail: dabdoctor@yandex.ru
Костинов Михаил Петрович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией вакцинопрофилактики и иммунотерапии ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва E-mail: monolit.96@mail.ru http: orcid.org/0000-0002-1382-9403
Симонова Ольга Игоревна - доктор медицинских наук, профессор, заведующая отделением пульмонологии ФГАУ «Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей» Минздрава России, Москва E-mail: oisimonova@mail.ru
Шмитько Анна Дмитриевна - кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний, лаборатория вакцинопрофилактики и иммунотерапии аллергических заболеваний ФГБНУ «Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова», Москва E-mail: vaccinums@gmail.com
Костинов Антон Михайлович - студент III курса ФГБОУ ВО «Московский государственный университет им. М.В. Ломоносова» E-mail: mono469@gmail.com
ЛИТЕРАТУРА
1. Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Альбицкий В.Ю. Профилактическая педиатрия - новые вызовы // Вопр. соврем. педиатрии. 2012. Т. 11. № 2. С. 7-10.
2. Розинова Н.Н., Мизерницкий Ю.Л. Хронические заболевания легких у детей. М. : Практика, 2011. 224 с.
3. Давыдова В.М. Интерстициальные болезни легких у детей // Практическая медицина. 2010. № 45. С. 22-28.
4. Муковисцидоз / под ред. Н.И. Капранова, Н.Ю. Каширской. М. : Медпрактика-М, 2014. 672 с.
5. Проект национального консенсуса «Муковисцидоз: определение, диагностические критерии, терапия». Разд. «Антимикробная терапия» // Педиатрия. 2014. Т. 93. № 4. С. 107-123.
6. Cystic Fibrosis Foundation Registry: Annual Data Report. 2007. P. 12-13.
7. Радионович А.М., Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Биофильм и его потенциальная роль в патогенезе хронического бронхолегочного процесса у больных муковисцидозом, инфицированных Р. aerugenosa // Пульмонология. 2006. С. 109-112.
8. Симонова О.И., Горинова Ю.В., Лазарева А.В. Решение проблемы хронической синегнойной инфекции у детей с муковисцидозом // Вопр. соврем. педиатрии. 2014. Т. 13. № 1. С. 66-73.
9. Merlo C.A. et al. Incidence and risk factors for multiple antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis // Chest. 2007. Vol. 132, N 2. P. 562-568.
10. Sorde R., Pahissa A., Rello J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis // Infect. Drug Resist. 2011. Vol. 4. P. 31-41.
11. Holder I.A. Pseudomonas immunotherapy: a historical overview // Vaccine. 2004. Vol. 22. P. 831-839.
12. Doring G., Gerald B.P. Vaccines and immunotherapy against Pseudomonas aeruginosa // Vaccine. 2008. Vol. 26. P. 10111024.
13. Cripps A. et al. Safety and immunogenicity of an oral inactivated whole-cell Pseudomonas aeruginosa vaccine administered to healthy human subjects // Infect. Immun. 2006. Vol. 74, N 2. P. 968974.
14. Doring G., Meisner C., Stern M. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients // PNAS. 2007. Vol. 104, N 26. P. 11 02011 025.
15. Langford D.T., Hiller J. Prospective, controlled study of a polyvalent pseudomonas vaccine in cystic fibrosis - three year results // Arch. Dis. Child. 1984. Vol. 59, N 12. P. 1131-1134.
16. Larbig M., Mansouri E., Freihorst J. et al. Safety and immunogenicity of an intranasal Pseudomonas aeruginosa hybrid outer membrane protein F-I vaccine in human volunteers // Vaccine. 2001. Vol. 19, N 17-19. P. 2291-2297.
17. Schaad U.B. et al. Safety and immunogenicity of Pseudomonas aeruginosa conjugate A vaccine in cystic fibrosiis // Lancet. 1991. Vol. 338, N 8777. P. 1236-1237.
18. Pennington J.E. et al. Use of a Pseudomonas aeruginosa vaccine in patients with acute leukemia and cystic fibrosis // Am. J. Med. 1975. Vol. 58, N 5. P. 629-636.
19. Johansen H.K., Gotzsche P.C. Vaccines for preventing infection with Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis // Cochrane Database Syst. Rev. 2015. Vol. 8. CD001399. URL: http:/wiley.com (дата обращения: 05.07.2017)
20. Lang A.B., Rudeberg A., Schoni M.H., Que J.U. et al. Vaccination of cystic fibrosis patients against Pseudomonas aeruginosa reduces the proportion of patients infected and delays time to infection // Pediatr. Infect. Dis. J. 2004. Vol. 23, N 6. P. 504-510.
21. Гжибовски Я. и др. Влияние иммунизации вакциной Псевдовак на активность антител к липополисахаридам и экзотоксину А бактерий Pseudomonad aeruginosa у пациентов с ожогами. 1990. URL: //http:// pseudovac.ru. (дата обращения: 05.07.2017)
22. Саккель С. и др. «Иммуноглобулин против Pseudomonas. Комбинированная иммунотерапия иммуноглобулином пациентов с ожогами против Pseudomonas и вакциной Pseudomonas: клинические исследования». 1984. //http://pseudovac.ru. (дата обращения: 05.07.2017).
23. Olanski W. Results of using polyvalent Pseudomonas aeruginosa vaccine in children with burns by various medical centers // Pol. Tyg. Lek. 1989. Vol. 44, N 43-45. P. 924-927.
24. Рыжов А.А., Катосова Л.К., Костинов М.П., Волков И.К. и др. Клинический эффект применения бактериальных вакцин «PNEUMO-23», «Act-HIB» и «ВП-4» у детей с хроническими воспалительными заболеваниями легких // Детские инфекции. 2004. Т. 2. № 7. С. 22-24.
25. Лукачев И.В., Костинов М.П., Шабалина С.В., Магаршак О.О. и др. Вакцина «PNEUMO-23» в комплексном лечении детей с бронхиальной астмой // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. Т. 3, № 16. С. 41-44.
26. Рыжов А.А., Костинов М.П., Магаршак О.О. Применение вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекций у лиц с хронической патологией // Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2004. Т. 6, № 19. С. 24-27.
27. Рыжов А.А., Катосова Л.К., Костинов М.П., Волков И.К. и др. Оценка влияния бактериальных вакцин «PNEUMO 23» и «ACT-HIB» на течение хронического воспалительного процесса органов дыхания у детей // Журн. микробиол. 2005. № 3. С. 84-87.
28. Костинов М.П., Катосова Л.К., Рыжов А.А., Волков И.К. Способ профилактики обострений хронических воспалительных заболеваний легких у детей. Пат. на изобретение № 2252784. 2005. 8 с.
29. Лукачев И.В., Костинов М.П., Шабалина С.В., Гервазиева В.Б. и др. Клинический эффект вакцинации препаратами PNEUMO 23 и ACT-HIB детей, страдающих бронхиальной астмой // Педиатрия. 2005. № 3. С. 74-77.
30. Применение вакцин «ПНЕВМО 23» и «Акт-ХИБ» в комплексе лечебно-профилактических мероприятий при хронических воспалительных заболеваниях легких у детей : пособие для врачей / под ред. М.П. Костинова. М. : Медицина для всех, 2004. 48 с.
31. Костинов М.П. (ред.). От профилактического к терапевтическому эффекту вакцин против пневмококковой и гемофильной типа b инфекции у пациентов с бронхолегочной патологией. М. : Общероссийский общественный фонд «Здоровье человека», 2007. 120 с.
32. Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения Псевдовак.
33. Van de Weert-van Leeuwen P.B. et al. Optimal complement-mediated phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa by monocytes is cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-dependent // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2013. Vol. 49, N 3. P. 463-470.
34. Костинов М.П. Иммунокоррекция вакцинального процесса у лиц с нарушенным состоянием здоровья / под ред. М.П. Костинова. М. : МДВ, 2006. 176 с.
35. Клинико-иммунологическая эффективность иммунобиологических препаратов : справочник / под ред. М.П. Костинова, Н.А. Озерец-ковского. М. : Миклош, 2004. 256 с.
36. Протасов А.Д., Костинов М.П. Способ усиления активности факторов неспецифической защиты у пациентов с хронической об-структивной болезнью легких. Пат. на изобретение № 2600838. 2016. 8 с.
37. Протасов А.Д., Костинов М.П. Способ активации факторов противовирусной защиты у пациентов с хронической обструктивной болезнью легких. Пат. на изобретение № 2591809. 2016. 8 с.
38. Костинов М.П., Вакцинация взрослых с бронхолегочной патологией : руководство для врачей / под ред. М.П. Костинова. М. : Созвездие, 2013. 109 с.
39. КостиновМ.П., Соловьева И.Л. Иммуномодуляторы и вакцинация : руководство / под ред. М.П. Костинова, И.Л. Соловьевой. М. : 4Мпресс, 2013. 272 с.
40. Тарасова А.А., Костинов М.П., Лукушкина Е.Ф., Волкова О.Н. Способ профилактики острых респираторных заболеваний в поствак-
цинальном периоде у детей, страдающих хроническим гломерулонеф-ритом и хронической почечной недостаточностью. Пат. на изобретение № 2325182. 2008. 9 с.
41. Костинов М.П., Чикина Е.Ю., Кулакова Н.А., Борисова В.Н. и др. эффективность вакцинации против гепатита В у больных хронической
REFERENCES
1. Baranov A.A., Namazova-Baranova L.S., Albitsky V.Yu. Preventive pediatrics - new challenges. Voprosy sovremennoy pediatrii [Problems of Modern Pediatrics]. 2012; 11 (2): 7-10. (in Russian)
2. Rozinova N.N., Misernitsky Y.L. Chronic lung diseases in children. Moscow: Praktika, 2011: 224 p. (in Russian)
3. Davydova V.M. Interstitial lung diseases in children. Prakticheskaya meditsina [Practical Medicine]. 2010; (45): 22-8. (in Russian)
4. Mucoviscidosis. In: Kapranova N.I., Kashirskaya N.Yu., eds. Moscow: Medpraktika-M, 2014: 672 p. (in Russian)
5. Team A. Draft national consensus «Mucoviscidosis: detection, diagnostic criteria, therapy». Section «Antimicrobial therapy». Pediatriya [Pediatrics]. 2014; 93 (4): 107-23. (in Russian)
6. Cystic fibrosis foundation registry: annual data report. 2007: 12-3.
7. Radionovich A.M., Kashirskaya N.Yu., Kapranov N.I. Biofilm and its potential role in the pathogenesis of chronic bronchopulmonary process in patients with cystic fibrosis infected with P. Aerugenosa. Pul'monologiya [Pulmonology]. 2006: 109-12. (in Russian)
8. Simonova O.I., Gorinova Y.V., Lazareva A.V. Solution of the problem of chronic Pseudomonas aeruginosa infection in children with cystic fibrosis. Voprosy sovremennoy pediatrii [Problems of Modern Pediatrics]. 2014; 13 (1): 66-73. (in Russian)
9. Merlo C.A., et al. Incidence and risk factors for multiple antibiotic-resistant Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Chest. 2007; 132 (2): 562-8.
10. Sorde R., Pahissa A., Relio J. Management of refractory Pseudomonas aeruginosa infection in cystic fibrosis. Infect Drug Resist. 2011; 4: 31-41.
11. Holder I.A. Pseudomonas immunotherapy: a historical overview. Vaccine. 2004; 22: 831-9.
12. Doring G., Gerald B.P. Vaccines and immunotherapy against Pseudomonas aeruginosa. Vaccine. 2008; 26: 1011-1024.
13. Cripps A., et al. Safety and immunogenicity of an oral inactivated whole-cell Pseudomonas aeruginosa vaccine administered to healthy human subjects. Infect. Immun. 2006; 74 (2): 968-74.
14. Doring G., Meisner C., Stern M. A double-blind randomized placebo-controlled phase III study of a Pseudomonas aeruginosa flagella vaccine in cystic fibrosis patients. PNAS. 2007; 104 (26): 11 020-5.
15. Langford D.T., Hiller J. Prospective, controlled study of a polyvalent pseudomonas vaccine in cystic fibrosis - three year results. Arch Dis Child. 1984; 59 (12): 1131-4.
16. Larbig M., Mansouri E., Freihorst J., et al. Safety and immunogenicity of an intranasal Pseudomonas aeruginosa hybrid outer membrane protein F-I vaccine in human volunteers. Vaccine. 2001; 19 (17-19): 2291-7.
17. Schaad U.B., et al. Safety and immunogenicity of Pseudomonas aeruginosa conjugate A vaccine in cystic fibrosiis. Lancet. 1991; 338 (8777): 1236-7.
18. Pennington J.E., et al. Use of a Pseudomonas aeruginosa vaccine in patients with acute leukemia and cystic fibrosis. Am J Med. 1975; 58 (5): 629-636.
обструктивной болезнью легких и возможности коррекции иммунного ответа // Вопр. вирусол. 2015. Т. 60, № 6. С. 9-14.
42. Афиногенова В.П., Лукачев И.В., Костинов М.П. Иммунотерапия: механизм действия и клиническое применение иммунокорриги-рующих препаратов // Леч. врач. 2010. № 4. С. 9.
19. Johansen H.K., Gotzsche P.C. Vaccines for preventing infection with Pseudomonas aeruginosa in cystic fibrosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2015; 8: CD001399. URL: http:/wiley.com (Date of access July 5, 2017).
20. Lang A.B., Rudeberg A., Schoni M.H., Que J.U., et al. Vaccination of cystic fibrosis patients against Pseudomonas aeruginosa reduces the proportion of patients infected and delays time to infection. Pediatr Infect Dis J. 2004; 23 (6): 504-10.
21. Gzhibovsky Ya., et al. Influence of immunization with Pseudovac vaccine on the activity of antibodies to lipopolysaccharides and exotoxin A of Pseudomonad aeruginosa bacteria in patients with burns. 1990. URL: //http://pseudovac.ru. (date of access July 5, 2017) (in Russian)
22. Sakkel S., et al. Immunoglobulin against Pseudomonas. Combined immunotherapy with immunoglobulin for patients with burns against Pseudomonas and Pseudomonas vaccine: clinical studies. 1984. URL: // http://pseudovac.ru. (date of access July 5, 2017) (in Russian)
23. Olanski W. Results of using polyvalent Pseudomonas aeruginosa vaccine in children with burns by various medical centers. Pol Tyg Lek. 1989: 44 (43-45): 924-7.
24. Ryzhov A.A., Katosova L.K., Kostinov M.P., Volkov I.K., et al. Clinical effect of the use of bacterial vaccines «PNEUMO-23», «Act-HIB» and «VP-4» in children with chronic inflammatory lung diseases. Detskie infektsii [Children's Infections]. 2004; 2 (7): 22-4. (in Russian)
25. Lukachev I.V., Kostinov M.P., Shabalina S.V., Magarshak O.O., et al. Vaccine «PNEUMO-23» in the complex treatment of children with bronchial asthma. Epidemiology and vaccinoprophylaxis. 2004; 3 (16): 41-4. (in Russian)
26. Ryzhov A.A., Kostinov M.P., Magarshak O.O. Use of vaccines against pneumococcal and hemophilic type b infections in persons with chronic pathology. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika [Epidemiology and Vaccine Prophylaxis]. 2004; 6 (19): 24-7. (in Russian)
27. Ryzhov A.A., Katosova L.K., Kostinov M.P., Volkov I.K., et al. Assessment of the effect of bacterial vaccines «PNEUMO 23» and «ACT-HIB» on the course of chronic inflammatory process of respiratory organs in children. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunologii [Journal of Microbiology, Epidemiology and Immunology]. 2005; (3): 84-7. (in Russian)
28. Kostinov M.P., Katosova L.K., Ryzhov A.A., Volkov I.K. A method for preventing exacerbations of chronic inflammatory lung diseases in children. Patent for invention N 2252784. 2005: 8 p. (in Russian)
29. Lukachev I.V., Kostinov M.P., Shabalina S.V., Gervazieva V.B., et al. Clinical effect of vaccination with PNEUMO 23 and ACT-HIB children suffering from bronchial asthma. Pediatriya [Pediatrics]. 2005; (3): 74-7. (in Russian)
30. Kostinov M.P., ed. The use of «PNEVMO 23» and «Act-HIB» vaccines in a complex of therapeutic and prophylactic measures for chronic inflammatory diseases of the lungs in children. A manual for doctors. Moscow: Meditsina dl'ya vsekh, 2004: 48 p. (in Russian)
31. Kostinov M.P., ed. From the preventive to the therapeutic effect of vaccines against pneumococcal and hemophilic type b infections in patients with bronchopulmonary pathology. Moscow: Obshcherossiyskiy obshchestvennyy fond «Zdorov'e cheloveka», 2007: 120 p. (in Russian)
32. Instructions for the use of medicinal products for medical use Pseudovac. (in Russian)
33. Van de Weert-van Leeuwen P.B., et al. Optimal complement-mediated phagocytosis of Pseudomonas aeruginosa by monocytes is cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-dependent. Am J Respir Cell Mol. Biol. 2013; 49 (3): 463-70.
34. Kostinov M.P., ed Immunocorrection of the vaccinal process in people with disrupted health. Moscow: MDV, 2006: 176 p. (in Russian)
35. Clinical and immunological efficacy of immunobiological drugs: Reference book. Edited by MP. Kostinov, N.A. Ozeretskovsky. Moscow: Miklosh, 2004: 256 p. (in Russian)
36. Protasov A.D., Kostinov M.P. The method of enhancing the activity of non-specific protective factors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Patent for invention N 2600838. 2016: 8 p. (in Russian)
37. Protasov A.D., Kostinov M.P. The method of activation of antiviral protection factors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Patent for invention N 2591809. 2016: 8 p. (in Russian)
38. Kostinov M.P. Vaccination of adults with bronchopulmonary pathology: Leadership for doctors. Moscow: Sozvezdiye, 2013: 109 p. (in Russian)
39. Kostinov M.P., Solov'ova I.L., eds. Immunomodulators and vaccination: Leadership. Moscow: 4Mpress, 2013: 272 p. (in Russian)
40. Tarasova A.A., Kostinov M.P., Lukushkina E.F., Volkova O.N. The method for the prevention of acute respiratory infections in the postvaccination period in children with chronic glomerulonephritis and chronic renal insufficiency. Patent for invention N 2325182. 2008: 9 p. (in Russian)
41. Kostinov M.P., Chikina E.Yu., Kulakova N.A., Borisova V.N., et al. Efficiency of vaccination against hepatitis B in patients with chronic obstructive pulmonary disease and the possibility of correction of the immune response. Voprosy virusologii [Problems of Virology]. 2015; 60 (6): 9-14. (in Russian)
42. Afinogenova V.P., Lukachev I.V., Kostinov M.P. Immunotherapy: the mechanism of action and the clinical use of immunocorrecting drugs. Lechashchiy vrach [Attending Physician]. 2010; (4): 9. (in Russian)
