CC BY
82
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
Темп увеличения размеров сердца перед развитием застойной сердечной недостаточности у собак с регургитацией митрального клапана
Цели: изучить динамику увеличения размеров сердца относительно размеров позвонков, а также определить размеры левого предсердия и желудочка до и после появления симптомов застойной сердечной недостаточности у кавалер-кинг-чарльз-спаниелей с регургитацией митрального клапана.
Методы: изучение историй болезни и рентгеновских снимков 24 кава-лер-кинг-чарльз-спаниелей с регургитацией митрального клапана. Измерение размеров сердца относительно позвонков (24 собаки) и размеров левого предсердия и левого желудочка в конце систолы и диастолы (18 собак), а также их динамики через определённые интервалы на протяжении нескольких лет вплоть до развития застойной сердечной недостаточности. Построение графиков зависимости размеров от времени до развития застойной сердечной недостаточности.
Результаты: размеры сердца и темп изменения всех параметров были наибольшими на момент развития застойной сердечной недостаточности, разница между наблюдаемым и случайным исходом при оценке с помощью двухстороннего критерия хи-квадрат была статистически значимой (Р < 0,001).
Клиническая значимость: быстрое увеличение размеров левых камер сердца наблюдалось только в последний год перед развитием застойной сердечной недостаточности. Увеличение размера левого желудочка в конце систолы свидетельствует о недостаточности миокарда ещё до появления симптомов застойной сердечной недостаточности. Темп увеличения размеров сердца может служить информативным показателем приближающейся застойной сердечной недостаточности.
P Lord, K. Hansson, C. Kvart and J. Haggstrom
Journal of Small Animal Practice (2010) 51, 210-218 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2010.00910.x
ВВЕДЕНИЕ
В литературе описаны патологофизиологические изменения, ведущие к застойной сердечной недостаточности у собак с регургитацией митрального клапана (РМК), обусловленной миксоматозной деге-
нерацией митрального клапана (МДМК) (Kittleson 1998, ISACHC 1999, Haggstrom and others 2005), однако временные рамки изменений не указаны. Клиническая классификация стадий РМК до развития застойной сердечной недостаточности включает разнообразные степени тя-
жести, от сердечных шумов и слаборазличимого увеличения сердца до значительного увеличения сердца (ISACHC 1999, Kvart and others 2002, Atkins and others 2009), в том числе с осложнениями, например разрывом сухожильных струн (Bear-dow and Buchanan 1993, Serres and others 2007) и лёгочной гипертензией (Stepien 2009). Шагом к лучшему пониманию перехода от РМК к развитию застойной сердечной недостаточности могла бы стать оценка динамики расширения камер сердца во времени до развития симптомов (Haggstrom and others 2009). Скорость увеличения размеров левых камер сердца может быть постоянной вплоть до развития симптомов застойной сердечной недостаточности либо возрастать по мере приближения симптомов. Быстрое увеличение размера левого предсердия по данным последовательных исследований у собак мелких пород с РМК, влияющей на гемодинамику, и изменением формы сердца (явное увеличение левого предсердия (ЛИ), левого желудочка (ЛЖ) или обеих камер) было признано комиссией по согласованию Американского колледжа внутренних болезней как показатель приближающейся застойной сердечной недостаточности, что отразилось в их рекомендациях по диагностике и лечению хронических болезней сердечных клапанов у собак (Atkins and others 2009), хотя данных о скорости увеличения размеров ЛИ пока не опубликовано. В ходе долгосрочных исследований (Haggstrom and others 1997, Kvart and others 2002) мы наблюдали увеличение размеров сердца и левых камер на рент-
геновских снимках, темп которого был тем выше, чем ближе была собака к развитию застойной сердечной недостаточности. Цель данного исследования - установить характер изменения размеров сердца и его левых камер до развития симптомов застойной сердечной недостаточности у собак с первичной митральной регургитацией вследствие МДМК и проверить гипотезу об ускорении темпа изменений по мере приближения застойной сердечной недостаточности.
Собак (15 кобелей и 9 сук) обследовали в ходе предыдущих исследований на кавалер-кинг-чарльз-спа-ниелях (ККЧС) с РМК (Haggstrom and others 1997, Kvart and others 2002). Средний возраст при поступлении в клинику был 7,0 ± 4,0 (2СО) лет, а возраст при развитии застойной сердечной недостаточности был 9,3 ± 3,2 (2СО) лет. Ири поступлении у всех собак был обнаружен характерный для РМК сердечный шум, изменения ЭКГ, характерные для МДМК, а в некоторых случаях - увеличение размеров сердца, но пока без признаков застойной сердечной недостаточности. В данном исследовании 7 собак получали 0,37 ± 0,08 мг/кг эналаприла в сутки внутрь (в рамках протокола одного из предыдущих исследований) (Kvart and others 2002).
Всех собак обследовали не менее трёх раз, один раз при развитии застойной сердечной недостаточности и не менее двух раз до этого. Каждое обследование включало полный терапевтический осмотр, рентген грудной клетки и электрокардиографию в тот же день. Были получены рентгеновские снимки 24 собак и электрокардиограммы 18. Четырнадцать собак обследовали через годичные интервалы, а 10 -раз в полгода, в соответствии с протоколами исследований. Интервал между двумя окончательными обследованиями, т. е. последним (после развития застойной сердечной недостаточности) и предпоследним, определялся оценкой состояния
собаки владельцем, последующим клиническим осмотром с рентгеновскими снимками. Ияти собакам диагноз застойной сердечной недостаточности был поставлен во время планового осмотра, а 19 - ранее запланированной даты осмотра, так как владельцы заметили симптомы и обратились в ветеринарную клинику. Размер сердца определяли относительно длины позвонков (Buchanan and Bticheler 1995) на рентгеновских снимках в левой латеральной проекции с применением слегка модифицированной версии метода для снижения вариабельности (Hansson and others 2005). Все измерения проводились однократно одним и тем же рентгенологом (P. L.) дважды или, при расхождениях более чем на 0,3 единицы, трижды с вычислением среднего. Анатомические ориентиры, использовавшиеся на первом рентгеновском снимке одной собаки, использовались на всех последующих для сведения вариабельности к минимуму. Анализ всех электрокардиограмм и измерения выполнялись одним человеком (K. H.). Размеры левого предсердия (ЛИ) определяли с помощью двумерной эхо-кардиографии (Hansson and others 2002). Диаметр левого желудочка в конце диастолы и в конце систолы измеряли при Эхо-КГ в двумерном М-режиме непосредственно под митральным клапаном в правой парастернальной проекции (Haggstrom and others 1997, Kvart and others 2002). Размер сердца относительно позвонков, размер левого предсердия, размер левого желудочка в конце систолы и диастолы наносили на график против времени до возникновения застойной сердечной недостаточности. Критериями диагноза застойной сердечной недостаточности считали: (1) клинические признаки, замеченные владельцами, в частности одышку, непереносимость физических нагрузок и кашель; (2) результаты осмотра кардиолога (J. H. или C. K.), который определил одышку, учащённое дыхание и отсутствие дыхательной синусовой аритмии; (3) признаки отёка лёгких на рентгенов-
ском снимке (Haggstrom and others 1997, Kvart and others 2002).
Критерием дальнейшего подтверждения правильности диагноза застойной сердечной недостаточности считали отклик на лечение отёка лёгких или подтверждение диагноза застойной сердечной недостаточности при вскрытии после эвтаназии. Так как ни один из графиков не представлял собой прямую линию, напротив, угол наклона увеличивался со временем, а базовые линии были разными, кривые дифференцировали путём деления разницы между парами соседних измерений на число месяцев между измерениями. Среднюю скорость изменений в каждый временной интервал наносили на график против времени до возникновения застойной сердечной недостаточности для каждого параметра и каждой собаки. Каждый момент времени был средним временем между измерениями. Для определения влияния эналаприла на результаты измерения переменных у 7 собак при последнем измерении, а также скорость изменения за последний интервал, использовали критерий суммы рангов Уилкоксона.
Мы проверили гипотезу о том, что наибольший темп изменения каждой переменной: размера сердца относительно позвонков, размера левого предсердия, размера левого желудочка в конце систолы и диастолы - будет наибольшим в последний интервал времени перед развитием застойной сердечной недостаточности. Нулевая гипотеза заключалась в том, что самые высокие значения должны быть равномерно распределены среди результатов последовательных наблюдений для каждой собаки. Вероятность того, что наибольшее значение будет обнаружено при последнем измерении, равно 1 (число точек измерения). Например, если для одной собаки получено пять последовательных измерений, произвольная вероятность того, что наибольшее значение будет последним, равна 1/5, или 0,2, а при трёх измерениях вероятность будет 1/3, или 0,33. Это значение является
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
дробным числом. Сумма отдельных вероятностей представляет собой общее число собак с вероятностью наибольшего значения при последнем измерении (основная гипотеза). Это сравнивали с фактическим числом собак, у которых наибольшее значение выявлено при последнем измерении с помощью двухстороннего теста хи-квадрат с одной степенью свободы. Статистической значимостью считали Р < 0,05. Все статистические критерии создавались с помощью JMP (версия 5,0; SAS Institutelnc., Cary, NC, USA). Коробчатые диаграммы строили с помощью MedCalc для Windows (версия 19.5.0.0; MedCalc Software, Broekstraat 52, 9030 Mariakerke, Belgium). Медианные размеры сердца при каждом осмотре и средний темп изменений через каждый интервал между осмотрами отображали в форме коробчатых диаграмм.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Двадцать четыре собаки прошли полное обследование; у 6 отсутствовали эхокардиограммы ко времени развития застойной сердечной недостаточности в связи с тяжёлым состоянием некоторых собак при поступлении в клинику; врач посчитал, что собака не перенесёт стресса, связанного с Эхо-КГ, перед лечением. Ни у одной из собак не обнаружен выпот в перикарде в объёме, способном помешать измерениям, т. е. слоем более 1 мм. Поскольку лечение 7 собак эналап-рилом не влияло на результаты оценки с помощью критерия суммы рангов Уилкоксона, последние были включены в данные. Все размеры увеличивались со временем (рис. 1-4А, 5). Скорость изменения всех размеров незначительно возрастала до последнего года перед развитием застойной сердечной недостаточности (рис. 1-4В, 6). За исключением размера левого желудочка в конце диастолы, почти во всех случаях темп увеличения размеров был выше в последний год перед развитием застойной сердечной недостаточности, чем в любые другие периоды (рис. 1А-3А).
-50 -40 -30 -20
Время, мес.
0.7
0
1
Q. О m
к
s
I
CD
1 CD
2
СО 0
S Ь J] S
ь 9. о о о х о. t
О О * о
0.6
аз
3 6
© I ° ъ. ш с£ 0.5 О Q)
Q. _ си ш
0.4
0.3
0.2
0.1
-0.1
-60 -50
-40 -30 -20
Время, мес.
-10
Рис. 1. Графики (A) размеров сердца отдельных собак относительно размеров позвонков (VHS) и (B) темп изменения размеров сердца в зависимости от времени до развития застойной сердечной недостаточности (время 0) в месяцах. На (A) для сравнения представлены нормальные значения как среднее ± 2 СО для этой породы (Hansson and others 2005) (10 собак).
На (B) каждая точка на графике соответствует среднему времени между измерениями
Размер левого желудочка в конце систолы был более вариабелен (рис. 4А). Наибольшие размеры сердца у всех 24 собак были на момент появления симптомов застойной сердечной недостаточности, а наибольший темп увеличения у 23 из 24 собак наблюдался в последний интервал перед развитием застойной сердечной недостаточности (в обоих случаях Р < 0,001). Для размеров левого предсердия, левого желудочка в конце диастолы и систолы пропорции были 17/18, 18/18 и 17/18 собак соответственно (во всех случаях Р < 0,001). Соответствующие пропорции для собак с наибольшей скоростью изменения в последний временной интервал перед возникновением застойной сердечной недостаточности были следующими: скорость изменения размера левого предсердия, 17/18 собак; скорость изменения размеров левого желудочка в конце диастолы, 16/18 собак; и скорость изменения размеров левого желудочка в конце систолы, 13/18 собак (во всех случаях Р < 0,001). Максимальный темп изменения размера левого предсердия у одной собаки, который пришёлся не на период развития застойной сердечной недостаточности, отмечен за 12,5 мес. до развития последней. Из двух собак, у которых максимальная скорость увеличения размера левого желудочка в конце диастолы пришлась не на последний интервал, одна пропустила обследование за год до развития застойной сердечной недостаточности, и последнее измерение было сделано за 21 мес. до её развития. Следовательно, при усреднении за 21-месячный период высокий темп изменений мог остаться незамеченным.
У другой собаки максимальный темп изменения размера левого желудочка в конце диастолы отмечен в течение года до развития застойной сердечной недостаточности. Что касается 4 из 5 собак, у которых максимальный темп изменений наблюдался не в момент развития застойной сердечной недостаточности, он отмечен в течение
Время, мес.
ш
2 °
О. ф
а I
о ^
ГС
S
X
О)
X
о
*
о
о;
5
С[
Q.
0
0 О 2 с[ СО 0
s а
Л С
п °
as
_2_________________________________________________________
-60 -50 -40 -30 -20 -10 0
Время, мес.
Рис. 2. Графики (A) размеров левого предсердия отдельных собак (LAD) и (B) скорость увеличения размеров левого предсердия в зависимости от времени до развития застойной сердечной недостаточности (время 0) в месяцах. На (A) для сравнения показаны нормальные значения как среднее ±2 СО для данной породы (27 собак) (Haggstrom and others 2000).
На (B) каждая точка на графике соответствует среднему времени между измерениями
последнего года до её развития. Столбчатые диаграммы средних размеров сердца (рис. 5) и скорости их изменения (рис. 6) в каждый момент и интервал времени соответственно перед возникновением симптомов застойной сердечной недостаточности кратко представляют характер изменений графиков для отдельных собак. Размеры сердца увеличивались равномерно до момента, отстоящего от развития застойной сердечной недостаточности на 6-12 мес., и были значительно больше при последнем измерении во время развития застойной сердечной недостаточности, тогда как темп изменения размеров сердца не возрастал вплоть до последнего интервала.
ОБСУЖДЕНИЕ
Организация эксперимента
Иредыдущие исследования, в которых изучалось изменение параметров тяжести РМК перед развитием застойной сердечной недостаточности, проводились путём сравнения результатов исследования групп собак, определённых по стандартной клинической классификации, независимо от времени развития застойной сердечной недостаточности. Ио этой классификации все собаки с РМК и признаками увеличения сердца, но ещё без симптомов застойной сердечной недостаточности относились к одной группе (Haggstrom and others 1994, ISACHC 1999, Atkins and others 2009), хотя фактически это разнородная группа собак с изменениями сердца от едва различимых до тяжёлых, с лёгочной гипертензией и разрывом сухожильных струн (Chetboul and others 2009). Данное исследование представляет собой долговременное изучение размеров сердца отдельных собак до развития застойной сердечной недостаточности вследствие РМК, позволяющее получить уникальные временные данные, с которыми можно соотнести другие параметры в будущем (Hag-gstrom and others 2009).
В связи с колебаниями временных интервалов и числа собак из-за невозможности пересказать время раз-
Время, мес.
Время, мес.
Рис. 3. График (А) размеров левого желудочка отдельных собак в конце диастолы;
(В) скорость изменения этих размеров в зависимости от времени возникновения застойной сердечной недостаточности (время 0), мес. На графике (А) для сравнения показаны нормальные значения ± 2 СО для данной породы (27 собак) (Haggstrom and others 2000). На графике (B) каждая точка соответствует среднему времени между измерениями
вития застойной сердечной недостаточности группировка результатов на основании интервалов и их сравнение возможно только с использованием линейных моделей. Анализ серий измерений требует другого подхода (Matthews and others 1990).
Иодходящий показатель индивидуальной реакции со временем, например темп изменений, вычисляется для каждого животного. Затем отдельные результаты измерений анализируются простыми статистическими методами, как если бы они были необработанными данными. Следовательно, мы ограничили гипотезу вопросом: увеличиваются ли абсолютные значения и скорость изменений с приближением застойной сердечной недостаточности? Если это так, будет ли наибольший результат зарегистрирован в период развития застойной сердечной недостаточности в каждом случае? Таким образом, разница между вероятностью наибольшего значения при последнем измерении и фактическими данными анализировали без учёта фактических временных интервалов, но с учётом размеров сердца и скорости их изменения. Каждая собака служила контролем самой себе. Затем мы могли применить нелинейный критерий.
Гипотеза о возрастании скорости изменений
Иринимая, что характер увеличения размеров можно экстраполировать на сходный характер увеличения объёма, три фактора в сочетании могут способствовать быстрому увеличению размеров в последний год перед развитием застойной сердечной недостаточности: возрастание объёма регургитации из-за первичных поражений клапанов, вторичная «кардиомиопатия или перегрузка» (Katz 1995) вследствие патологической гипертрофии и вторичная РМК в результате вторичной кардиомиопатии. Во время фазы расширения коллагеновый матрикс растворяется, позволяя волокнам миокарда сдвигаться, чтобы компенсировать увеличенную объёмную нагрузку. Кардиомиоциты увеличиваются в длину, и такая перестройка позво-
СО
Т
о
%
5
X
о
CD
с;
CD
2
СО
со
о.
Время, мес.
2
т
о
§
о
ш
0
с;
ш
о
О.
0
2
со
се
о.
о;
s
X
0
X
0
2
со
5
л
I—
о
о
а
о
*
О
о
0
2
S'
2
2
=;
о
н
о
S
о
0
X
о
*
ш
1.2
1
0.8
0.6
0.4
0.2
0
-0.2
-0.4
-0.6
-60 -50 -40 -30 -20
Время, мес.
-10
—Г~
о
Рис. 4. График (А) размеров левого желудочка отдельных собак в конце систолы; (В) скорость изменения этих размеров в зависимости от времени возникновения застойной сердечной недостаточности (время 0), мес. На графике (А) для сравнения показаны нормальные значения ± 2 СО для данной породы (27 собак) (Haggstrom and others 2000). На графике (B) каждая точка соответствует среднему времени между измерениями.
CO
J
c[
Q.
О
О
OQ
О
О.
CD
2
CO
CO
Q.
o;
т
s
c;
cu
ш
>
с
2
CD
3 2
Периоды
OCSH
Рис. 5. Прямоугольные диаграммы с выбросами, показывающие величину сердца относительно тел позвонков (VHS) при каждом измерении до развития застойной сердечной недостаточности. Центральный прямоугольник соответствует значениям от нижнего до верхнего квартиля (25-75 процентилей). Средняя линия соответствует медиане. Вертикальная линия проходит от минимального до максимального значения, исключая выпадающие показатели. Для сравнения показаны нормальные показатели как среднее ±2 СО (верхний предел) для данной породы (Hansson and others 2005) (10 собак). Размеры сердца непрерывно увеличивались вплоть до последнего измерения, при котором они были намного больше. Последний промежуток времени до развития застойной сердечной недостаточности был 5,7 (4,1-9,2) (медиана и диапазон 95 %). Прочие промежутки соответствовали приблизительно 6 или 12 мес.
ляет поддерживать резерв предна-грузки (Gaasch and Meyer 2008). После истощения возможностей такой адаптации насосная функция миокарда начинает снижаться. Признаки дисфункции миокарда в форме увеличения размеров левого желудочка в конце систолы были обнаружены у 13 из 18 собак. Увеличение размеров левого желудочка в конце систолы или его объёма при РМК у собак считается признаком недостаточности миокарда (Kittleson and others 1984, Brown and others 2005, Borgarelli and others 2007, Bonagura and Schober 2009) и отражает упрощение взаимоотношения между давлением в конце систолы и объёмом (Carabello and others 1981, Suga 1994, Gaasch and Meyer 2008). Увеличение размеров левого желудочка в конце систолы и темп этого увеличения свидетельствует о неспособности поддержания сократительной функции при снижении функции миокарда (Nagatsu and others 1994, McGin-ley and others 2007). Ранее было показано, что размер левого желудочка в конце систолы возрастает только при застойной сердечной недостаточности у собак с МДМК (Kittleson and others 1984, Haggstrom and others 2000, Borgarelli and others 2007). Прочие свидетельства возможной недостаточности миокарда у собак с МДМК, у которых ещё не появились симптомы застойной сердечной недостаточности, могут включать увеличение индекса Tei, параметра, измеряемого при импульсной допплеровской эхокардиографии (Teshima and others 2007). Увеличение размеров левого желудочка в конце систолы могло быть обнаружено в нашем исследовании, так как мы не сравнивали абсолютные значения с таковыми из контрольной группы с нормальными значениями, а использовали каждую собаку в качестве собственного контроля, чтобы повысить чувствительность метода.
Понимание механизмов, лежащих в основе изменений, обнаруженных в данном исследовании, можно найти в результатах экспериментов с хирургически индуцированной подострой или хронической РМК у собак. РМК, представ-
ляющая собой чистую объёмную перегрузку, приводит к изменению строения сердца и расширению его камер, гипертрофии, повышению нагрузки на стенки и активации симпатической иннервации (Nagatsu and others 1994, Dell'Italia and others 1995, Young and others 1996, Perry and others 2002, Stewart and others 2003, Tallaj and others 2003, Hankes and others 2006). Кардиомио-патия вследствие объёмной перегрузки может привести к нарушению герметичности митрального клапана. Так как дилятационная кардиомиопатия, вызванная стимуляцией или эмболией, сопровождается РМК (Sabbah and others 1992, Timek and others 2001), вторичная кардиомиопатия в фазе быстрого увеличения объёма при МДМК у собак может сопровождаться вторич-
ной РМК, проявляющейся округлой формой левого желудочка, расширением кольца митрального клапана, дисфункцией сосочковых мышц и неполным смыканием створок (Stewart and others 1979, Sabbah and others 1992, Aikawa and others 2002, McGinley and others 2005, Espino and others 2007), что усугубляет РМК, вызванную прогрессирующими дегенеративными изменениями клапана, включая разрыв сухожильных струн (Beardow and Buchanan 1993, Serres and others 2007). Прогресс расширения левых камер сердца до появления симптомов застойной сердечной недостаточности при МДМК протекает в 2 фазы: медленного равномерного усиления РМК и последующего ускоренного прогресса с изменением формы сердца, недостаточностью миокарда и вторичной
га
и „ §6 щ «
° Д.
о ^
0 2 со га
ш
о
X Q. О
0Q СО О
к
5
X
0
X
0
2
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
s Я> 0.2
£ s
и
S Ё О
0.1
0.0
N = 24
N = 10
N = 16
3
I
N = 24
N = 24
3 2
Периоды
Рис. 6. Скорость изменений размеров сердца относительно позвонков для каждого временного интервала до развития застойной сердечной недостаточности. Коробчатые диаграммы показаны на рис. 5. Скорость изменений не возрастала до последнего интервала (0) перед развитием застойной сердечной недостаточности
РМК, образующими порочный круг и ведущими к застойной сердечной недостаточности.
Применение в клинической практике
Метод выявления приближающейся застойной сердечной недостаточности у собак, входящих в группу риска, был бы очень полезен в клинической практике. Устойчивое увеличение размеров и возрастание темпа этого увеличения в последний год перед появлением симптомов сердечной недостаточности можно определить при осмотре через регулярные интервалы, который удобнее всего проводить при плановом ежегодном визите в клинику для профилактического осмотра или вакцинации. Измерение скорости изменений со временем у одной и той же собаки устраняет проблему коррекции размеров при эхокарди-ографии (Cornell and others 2004, Brown and others 2005) по крайней мере у собак приблизительно одинакового размера. Темп увеличения размеров сердца может оказаться более достоверным показателем для прогноза застойной сердечной недостаточности, чем абсолютные размеры, поскольку на графиках темпа увеличения сердца можно более чётко разграничить последний и предпоследний интервалы (рис. 6), чем на графиках абсолютных размеров сердца (рис. 5), кроме того, на скорость изменения не влияет систематическая погрешность или вариабельность измерений (Hansson and others 2005). Рентгеновские снимки также дают субъективную информацию о размере и форме сердца, состоянии лёгочных вен (признаках гипертензии) и признаках отёка лёгких (затемнения) в сочетании с клиническими признаками. Поскольку согласованность и правильность интерпретации важных рентгенологических признаков может варьировать (Hansson and others 2009), объективная оценка развития застойной сердечной недостаточности по одним и тем же рентгеновским снимкам позволит повысить объективность диагностики. Для применения этого способа в
клинической практике необходимо установить достоверные граничные размеры и погрешность измерений для определения достоверности выбранных граничных значений (Fischer and others 2003). Для получения статистических результатов, информативных с клинической точки зрения, требуется гораздо большая выборка, чем в данном исследовании.
Ограничения исследования
В идеале следовало бы измерять объёмы левого предсердия и желудочка, поскольку объём является физиологической единицей. Определение объёма по результатам линейных измерений включает три измерения: две коротких оси и длинную ось геометрической фигуры, наиболее приближенной по форме к изучаемой камере. Левый желудочек и левое предсердие имеют примерно эллипсовидную форму (Sanmarco and Bartle 1966, Khankirawatana and others 2004). Объём эллипса вычисляется по формуле 4/3 п a b с (где a, b и с - длины трёх осей). Умножение длины осей таким способом означа-
ет, что увеличение объёмов в последний год до проявления симптомов застойной сердечной недостаточности должно быть намного больше, чем результаты измерения отдельных размеров. Погрешности измерения при этом должны усиливаться в равной степени.
Ни один из линейных размеров, измеренных в данном исследовании, не может математически точно коррелировать с истинной центральной осью эллипсоида. Тем не менее мы полагаем, что для клинической практики корреляция достаточна, и это подтверждается параллельностью изменений этих линейных измерений.
Размеры левого и правого желудочков в конце диастолы непосредственно связаны с объёмом и тяжестью регургитации при этом хроническом заболевании (Kittleson and Brown 2003, Gouni and others 2007).
Размеры сердца в латеральной проекции включают два из трёх измерений для вычисления объёма, а третье измерение (короткая ось в проекции VD или DV) приблизительно
равно короткой оси в латеральной проекции (Buchanan 2000). Определение размеров сердца относительно позвонков учитывает все камеры и толщину миокарда. Однако на последний приходится всего приблизительно 22 % от общего объёма (Hoffman and Ritman 1987, Perry and others 2002). Мы исключили возможный вклад перикардиального выпота путём эхокардиографии. Объём правых камер сердца должен вносить незначительный вклад в его увеличение (Young and others 1996, Stewart and others 2003, Carlsson and others 2009). Следовательно, изменение размеров сердца является приемлемым показателем изменения объёмов ЛЖ и ЛП (Nakayama and others 2001). Различий в общем объёме сердца в конце диастолы и конце систолы нет, так как предсердия опорожняются при наполнении желудочков, и наоборот (Hoffman and Ritman 1985).
Интервалы между обследованиями были слишком длительными и варьировали, что не позволило построить точные кривые, кроме того, в каждый момент времени, когда проводились измерения, варьировало количество собак. Истинное взаимоотношение между временем и размерами установить было нельзя. Кажущееся линейное увеличение размеров на ранних стадиях РМК в действительности могло быть экспоненциальным увеличением объёма, но с очень медленным и необна-ружимым изменением угла наклона. В идеале интервалы должны быть одинаковыми и достаточно короткими для построения постоянных и подробных графиков изменений размеров и все собаки должны быть обследованы через каждый интервал.
Мы не могли контролировать точное количество обследований. В оригинальных исследованиях, из которых был взят материал, требовалось больше времени на обследование большего числа собак, которых зачисляли в исследование через более частые интервалы, и риск несоблюдения протокола владельцем не позволял назначать исследования чаще. Время от последнего осмотра до развития застойной сердечной недостаточности варьирова-
ло в диапазоне от 4,1 до 9,2 мес. для последнего интервала (рис. 5). Этого было невозможно избежать. Вариации в интервалах должны были привести к вариациям в скорости изменения из-за эффекта усреднения. Эти проблемы ограничивают исследование до единственной гипотезы. Однако постоянство результатов, полученных с помощью выбранного статистического метода, указывает, что на характер увеличения, определённый гипотезой, значительно влияют колебания интервалов. Вероятно, что эхокардиографические измерения содержат большую погрешность, чем определение размеров сердца относительно позвонков, так как разрешение эхокардиографических изображений было ниже, чем рентгенограмм, и, поскольку размеры были меньше, ошибка была пропорционально больше. Уменьшение размеров наблюдалось в основном при лишь незначительной скорости изменений (рис. 1-4), при этом незначительная ошибка способна легко привести к отрицательному изменению со временем. Если это изменение обусловлено физиологическими причинами, например обезвоженно-стью, уменьшение всех параметров было бы синхронизировано, чего не наблюдается. Более частые измерения в большей группе собак и использование более точных методов измерения объёмов камеры, например трёхмерная эхокардиография или магнитно-резонансная томография, особенно в последний год до развития застойной сердечной недостаточности, когда скорость изменений возрастает, позволили бы построить более точные кривые, дающие возможность определить истинную природу зависимости изменений от времени.
И наконец, это исследование проведено только на собаках одной породы, кавалер-кинг-чарльз-спание-лях, у которых выше распространённость миксоматозной дегенерации митрального клапана, и проявляется она раньше, чем у остальных пород (Darke 1987, Haggstrom and others 1992, Beardow and Buchanan 1993, Serfass and others 2006, Borgarelli and
others 2008), однако это не означает, что миокард по-другому реагирует на объёмную перегрузку или миксоматозная дегенерация митрального клапана у этой породы развивается иначе, чем у других (Atkins and others 2009, Haggstrom and others 2009).
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Перед развитием застойной сердечной недостаточности темп увеличения общих размеров сердца, размеров левого и правого желудочков в конце систолы и диастолы у кава-лер-кинг-чарльз-спаниелей - медленный вплоть до момента, отстоящего от развития симптомов застойной сердечной недостаточности, приблизительно 6-12 мес., после чего скорость изменений возрастает до развития ЗСН. Увеличение размеров левого желудочка в конце систолы без симптомов застойной сердечной недостаточности позволяет предположить недостаточность миокарда на стадии, когда симптомы сердечной недостаточности ещё не проявились.
Благодарности
Шведский Медицинский научный совет, проект № 3392, Агриа Иншуранс лтд., фонд Тура Ф. и Карин Форсберг.
Литература
Aikawa, K., Sheehan, F. H., Otto, C. M., Coady, K., Bashein, G. & Bolson, E. L. (2002) The severity of functional mitral regurgitation depends on the shape of the mitral apparatus: a three-dimensional echo analysis. Journal of Heart Valve Diseases 11, 627-636 Atkins, C., Bonagura, J., Ettinger, S., Fox, P, Gordon, S., Haggstrom, J., Hamlin, R., Keene, B., Luisfuentes, V. & Stepien, R. (2009) ACVIM Consensus Statement. Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Canine Chronic Valvular Heart Disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 223, 1142-1150 Beardow, A. W. & Buchanan, J. W. (1993) Chronic mitral valve disease in cavalier King Charles spaniels: 95 cases (1987-1991). Journal of the American Veterinary Medical Association 203, 1023-1029 Bonagura, J. D. & Schober, K. E. (2009) Can ventricular function be assessed by echocardiography in chronic canine mitral valve disease? Journal of Small Animal Practice 50 (Suppl 1), 12-24 Borgarelli, M., Savarino, P, Crosara, S., Santilli, R. A., Chiavegato, D., Poggi, M., Bellino, C., La Rosa, G.,
Zanatta, R., Haggstrom, J. & Tarducci, A. (2008) Survival characteristics and prognostic variables of dogs with mitral regurgitation attributable to myxomatous valve disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 22,120-128
Borgarelli, M., Tarducci, A., Zanatta, R. & Haggstrom, J. (2007) Decreased systolic function and inadequate hypertrophy in large and small breed dogs with chronic mitral valve insufficiency. Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 61-67 Brown, D. J., Rush, J. E., Macgregor, J., Ross, J. N.. Jr, Brewer, B. & Rand, W. M. (2005) Quantitative echocardiographic [corrected] evaluation of mitral endocardiosis in dogs using ratio indices. Journal of Veterinary Internal Medicine 19, 542-552 Buchanan, J. W. (2000) Vertebral scale system to measure heart size in radiographs. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 30, 379-393, vii Carabello, B. A., Nolan, S. P. & Mcguire, L. B. (1981) Assessment of preoperative left ventricular function in patients with mitral regurgitation: value of the end-systolic wall stress-end-systolic volume ratio. Circulation 64, 1212-1217 Carlsson, C., Haggstrom, J., Eriksson, A., JKrvinen, A.-K., Kvart, C. & Lord, P. (2009) Size and shape of right heart chambers in mitral valve regurgitation of dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, 1007-1013
Chetboul, V, Serres, F, Tissier, R., Lefebvre, H. P, Sampe-drano, C. C., Gouni, V., Poujol, L., Hawa, G. & Pouch-elon, J. L. (2009) Association of plasma N-termi-nal pro-B-type natriuretic peptide concentration with mitral regurgitation severity and outcome in dogs with asymptomatic degenerative mitral valve disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 23, 984-994 Cornell, C. C., Kittleson, M. D., Della Torre, P, Haggstrom, J., Lombard, C. W., Pedersen, H. D., Vollmar, A. & Wey, A. (2004) Allometric scaling of M-mode cardiac measurements in normal adult dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine 18, 311-321 Darke, P G. (1987) Valvular incompetence in cavalier King Charles spaniels. Veterinary Record 120, 365-366
Dell’italia, L. J., Meng, Q. C., Balcells, E., Straeterknowlen,
I. M., Hankes, G. H., Dillon, R., Cartee, R. E., Orr, R., Bishop, S. P, Oparil, S. Elton T S. (1995) Increased ACE and chymase-like activity in cardiac tissue of dogs with chronic mitral regurgitation. American Journal of Physiology 269, H2065-H2073 Espino, D. M., Shepherd, D. E. & Buchan, K. G. (2007) Effect of mitral valve geometry on valve competence. Heart Vessels 22, 109-115 Fischer, J. E., Bachmann, L. M. & Jaeschke, R. (2003) A readers’ guide to the interpretation of diagnostic test properties: clinical example of sepsis. Intensive Care Medicine 29, 1043-1051 Gaasch, W. H. & Meyer, T. E. (2008) Left ventricular response to mitral regurgitation: implications for man-
agement. Circulation 118, 2298-2303 Gouni, V, Serres, F J., Pouchelon, J. L., Tissier, R., Lefebvre, H. P, Nicolle, A. P, Sampedrano, C. C. & Chetboul, V (2007) Quantification of mitral valve regurgitation in dogs with degenerative mitral valve disease by use of the proximal isovelocity surface area method. Journal of the American Veterinary Medical Association 231, 399-406 Haggstrom, J., Hansson, K., Karlberg, B. E., Kvart, C.
& Olsson, K. (1994) Plasma concentration of atrial natriuretic peptide in relation to severity of mitral regurgitation in Cavalier King Charles Spaniels. American Journal of Veterinary Research 55, 698-703 Haggstrom, J., Hansson, K., Kvart, C., Karlberg, B. E., Vuolteenaho, O. & Olsson, K. (1997) Effects of naturally acquired decompensated mitral valve regurgitation on the renin-angiotensin-aldosterone system and atrial natriuretic peptide concentration in dogs. American Journal of Veterinary Research 58, 77-82 Haggstrom, J., Hansson, K., Kvart, C., Pedersen, H. D., Vuolteenaho, O. & Olsson, K. (2000) Relationship between different natriuretic peptides and severity of naturally acquired mitral regurgitation in dogs with chronic myxomatous valve disease. Journal of Veterinary Cardiology 2, 7-16 Haggstrom, J., Hansson, K., Kvart, C. & Swenson, L. (1992) Chronic valvular disease in the cavalier King Charles spaniel in Sweden. Veterinary Record 131, 549-553
Haggstrom, J., Hoglund, K. & Borgarelli, M. (2009) An update on treatment and prognostic indicators in canine myxomatous mitral valve disease. Journal of Small Animal Practice 50, (Suppl 1), 25-33 Hankes, G. H., Ardell, J. L., Tallaj, J., Wei, C. C., Aban, I., Holland, M., Rynders, P, Dillon, R., Cardinal, R., Hoover, D. B., Armour, J. A., Husain, A. & Dell’italia. L. J. (2006) Beta1-adrenoceptor blockade mitigates excessive norepinephrine release into cardiac inter-stitium in mitral regurgitation in dog. American Journal of Physiology: Heart and Circulatory Physiology 291, H147-H151 Hansson, K., Haggstrom, J., Kvart, C. & Lord, P (2002) Left atrial to aortic root indices using two-dimensional and M-mode echocardiography in cavalier King Charles spaniels with and without left atrial enlargement. Veterinary Radiology and Ultrasound 43, 568-575 Hansson, K., Haggstrom, J., Kvart, C. & Lord, P (2005) Interobserver variability of vertebral heart size measurements in dogs with normal and enlarged hearts. Veterinary Radiology and Ultrasound 46, 122-130 Hansson, K., Haggstrom, J., Kvart, C. & Lord, P (2009) Reader performance in radiographic diagnosis of signs of mitral regurgitation in cavalier King Charles spaniels. Journal of Small Animal Practice 50 (suppl 1), 44-53
Hoffman, E. A. & Ritman, E. L. (1985) Invariant total heart volume in the intact thorax. American Journal of Physiology 249, H883-H890
Hoffman, E. A. & Ritman, E. L. (1987) Heart-lung interaction: effect on regional lung air content and total heart volume. Annals of Biomedical Engineering 15, 241-257
ISACHC (1999) Recommendations for diagnosis of heart disease and treatment of heart failure in small animals: International Small Animal Cardiac Health Council. In: Textbook of canine and feline cardiology, Eds P R. Fox, Sisson, D. & Moise, N. S. W B Saunders, Philadelphia, PA, USA. pp 883-901.
Katz, A. M. (1995) The cardiomyopathy of overload: an unnatural growth response. European Heart Journal 16 (Suppl O), 110-114 Khankirawatana, B., Khankirawatana, S. & Porter, T (2004) How should left atrial size be reported? Comparative assessment with use of multiple echocardiographic methods. American Heart Journal 147, 369-374 Kittleson, M. D. & Brown, W. A. (2003) Regurgitant fraction measured by using the proximal isovelocity surface area method in dogs with chronic myxomatous mitral valve disease. Journal of Veterinary Internal Medicine 17, 84-88 Kittleson, M. D., Eyster, G. E., Knowlen, G. G., Bari Olivier, N. & Anderson, L. K. (1984) Myocardial function in small dogs with chronic mitral regurgitation and severe congestive heart failure. Journal of the American Veterinary Medical Association 184, 455-459 Kvart, C., Haggstrom, J., Pedersen, H. D., Hansson, K., Eriksson, A., Jarvinen, A. K., Tidholm, A., Bsenko, K., Ahlgren, E., Ilves, M., Ablad, B., Falk, T, Bjerkfas, E., Gundler, S., Lord, P, Wegeland, G., Adolfsson, E. & Corfitzen, J. (2002) Efficacy of enalapril for prevention of congestive heart failure in dogs with myxomatous valve disease and asymptomatic mitral regurgitation. Journal of Veterinary Internal Medicine 16, 80-88 McGinley, J. C., Berretta, R. M., Bratinov, G. D., Dhar, S., Gaughan, J. P & Margulies, K. B. (2005) Subvalvu-lar alterations promote increased mitral valve regurgitation in progressive dilated cardiomyopathy. Journal of Cardiac Failure 11, 343-350 McGinley, J. C., Berretta, R. M., Chaudhary, K., Ross-man, E., Bratinov, G. D., Gaughan, J. P, Houser, S.
& Margulies, K. B. (2007) Impaired contractile reserve in severe mitral valve regurgitation with a preserved ejection fraction. European Journal of Heart Failure 9,857-864 Nagatsu, M., Zile, M. R., Tsutsui, H., Schmid, P G., Defreyte, G., Cooper, G. & Carabello, B. A. (1994) Native beta-adrenergic support for left ventricular dysfunction in experimental mitral regurgitation normalizes indexes of pump and contractile function. Circulation 89, 818-826 Nakayama, H., Nakayama, T. & Hamlin, R. L. (2001) Correlation of cardiac enlargement as assessed by vertebral heart size and echocardiographic and electrocardiographic findings in dogs with evolving car-diomegaly due to rapid ventricular pacing. Journal of Veterinary Internal Medicine 15, 217-221
Perry, G. J., Wei, C. C., Hankes, G. H., Dillon, S. R., Ryn-ders, P, Mukherjee, R., Spinale, F. G. & Dell’italia, L. J. (2002) Angiotensin II receptor blockade does not improve left ventricular function and remodeling in subacute mitral regurgitation in the dog. Journal of the American College of Cardiology 39, 1374-1379 Sabbah, H. N., Kono, T, Rosman, H., Jafri, S., Stein, P
D. & Goldstein, S. (1992) Left ventricular shape: a factor in the etiology of functional mitral regurgitation in heart failure. American Heart Journal 123, 961-966 Serfass, P, Chetboul, V., Sampedrano, C. C., Nicolle, A., Benalloul, T, Laforge, H., Gau, C., Hebert, C., Pouch-elon, J. L. & Tissier, R. (2006) Retrospective study of 942 small-sized dogs: prevalence of left apical systolic heart murmur and left-sided heart failure, critical effects of breed and sex. Journal of Veterinary Cardiology 8, 11-18 Serres, F., Chetboul, V, Tissier, R., Sampedrano, C. C., Gouni, V, Nicolle, A. P & Pouchelon, J. L. (2007) Chordae tendineae rupture in dogs with degenera-
tive mitral valve disease: prevalence, survival, and prognostic factors (114 cases, 2001-2006). Journal of Veterinary Internal Medicine 21, 258-264 Stepien, R. L. (2009) Pulmonary arterial hypertension secondary to chronic left-sided dysfunction in dogs. Journal of Small Animal Practice 50, 34-43 Stewart, J. A., Morin, F. R. & Winsberg, F (1979) Malap-position of the mitral valve: a two-dimensional echocardiographic sign of left ventricular dysfunction. Radiology 130, 399-402 Stewart, J. A., Jr, Wei, C. C., Brower, G. L., Rynders, P
E., Hankes, G. H., Dillon, A. R., Lucchesi, P A., Jan-icki, J. S. & Dell’italia, L. J. (2003) Cardiac mast cell-and chymase-mediated matrix metalloproteinase activity and left ventricular remodeling in mitral regurgitation in the dog. Journal of Molecular and Cellular Cardiology 35, 311-319 Suga, H. (1994) Paul Dudley White International Lecture: cardiac performance as viewed through the pressure-volume window. Japanese Heart Journal 35, 263-280
Tallaj, J., Wei, C. C., Hankes, G. H., Holland, M., Rynders, P, Dillon, A. R., Ardell, J. L., Armour, J. A., Lucchesi, P A. & Dell’italia, L. J. (2003) Beta1-adrenergic receptor blockade attenuates angiotensin II-mediat-ed catecholamine release into the cardiac interstitium in mitral regurgitation. Circulation 108, 225-230 Teshima, K., Asano, K., Iwanaga, K., Koie, H., Uechi, M., Kato, Y, Kutara, K., Kanno, N., Seki, M., Edamura, K., Hasegawa, A. & Tanaka, S. (2007) Evaluation of left ventricular Tei index (index of myocardial performance) in healthy dogs and dogs with mitral regurgitation. Journal of Veterinary Medical Science 69, 117-123 Timek, T. A., Dagum, P, Lai, D. T, Liang, D., Daughters, G. T, Ingels, N. B., Jr & Miller, D. C. (2001) Pathogenesis of mitral regurgitation in tachycardia-induced cardiomyopathy. Circulation 104, I47-153 Young, A. A., Orr, R., Smaill, B. H. & Dell’italia, L. J. (1996) Three-dimensional changes in left and right ventricular geometry in chronic mitral regurgitation. American Journal of Physiology 271, H2689-H2700
