CC BY
206
ОРИГИНАЛЬНАЯ СТАТЬЯ
S-
Дилатационная кардиомиопатия у собак: ретроспективное исследование прогностических показателей в 367 клинических случаях
Цель: рассмотреть связь между клиническими признаками, результатами диагностики и временем выживания собак с дилатационной кар-диомиопатией (ДК), а также влияние назначенного лечения.
Методы: ретроспективное наблюдательное исследование 367 собак с ДК; время выживания до смерти или эутаназии по причине сердечной патологии анализировали по методу Каплана - Мейера и с помощью однофакторной, а также многофакторной модели пропорциональных рисков Кокса. Значения двустороннего критерия Р менее 0,05 считали статистически значимыми.
Результаты: при использовании многофакторной модели обнаружено отрицательное влияние на выживаемость таких факторов, как индекс диаметра левого желудочка (ИДЛЖ) (Р = 0,0067), наличие отека легких на рентгене (Р = 0,043), желудочковые экстрасистолы (ЖЭС) (Р = 0,0012), повышение креатинина плазмы (Р = 0,0002), понижение общего белка плазмы (Р = 0,029) и принадлежность к породе дог (Р = 0,0003). Большинство собак получали ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (93 %) или фуросемид (86 %), многие получали дигоксин (50 %) и/или пимобендан (30 %). Контакт с владельцами 13 собак был потерян. Результаты данного исследования не позволяют сделать заключение о зависимости времени выживания от применяемых лекарств.
Клиническая значимость: переменная ИДЛЖ была лучшим критерием прогноза в данной группе собак с ДК. Прочие переменные, отрицательно влиявшие на время выживания, включали признаки отека легких на рентгеновском снимке, ЖЭС, повышение креатинина в плазме, понижение общего белка в плазме и породу дог.
M.W.S. Martin, M.J. Stafford Johnson, G. Strehlau and J.N. King
Journal of Small Animal Practice (2010) 51, 428-436 DOI: 10.1111/j.1748-5827.2010.00966.x
ВВЕДЕНИЕ
Дилатационная кардиомиопатия (ДК) - хорошо известное заболевание с неблагоприятным прогнозом, встречающееся у собак разнообразных пород от среднего до крупного размера. В связи с повышением
осведомленности ветеринарных врачей и совершенствованием методов диагностики ДК, в частности благодаря широкому распространению УЗИ, стало возможным в клиниках общего профиля диагностировать это заболевание, точный прогноз при котором имеет большое значение.
Животные с ДК погибают или подвергаются эутаназии после развития прогрессирующей сердечной недостаточности, плохо поддающейся лечению. В некоторых случаях смерть наступает внезапно, что часто приписывают злокачественной аритмии.
В литературе имеется несколько публикаций, посвященных оценке факторов, влияющих на время выживания собак с ДК. В исследовании на 189 собаках, проведенном в Швеции, независимыми прогностическими факторами времени выживания считали возраст на момент появления клинических признаков менее 5 лет, одышку и асцит [28]. В исследовании на 37 собаках, проведенном в Колорадо, неблагоприятными прогностическими факторами были признаки застойной сердечной недостаточности (плевральный выпот и отек легких), эктопия желудочка и снижение массы тела [21]. Оба исследования были опубликованы до широкого распространения ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Ингибиторы АПФ использовались для лечения 9 % собак в исследовании, описанном Tidholm and others. (1997), и 27 % собак в исследовании Monnet and others. (1995). Оба исследования были опубликованы до того, как в ветеринарной кардиологии начал применяться пимобендан.
В литературе также опубликован обзор породных, половых и возрастных характеристик, симптомов и результатов клинического исследования 369 собак с ДК в Великобритании [19]. Среднее время выживания в подгруппе из 354 собак, пригодных для анализа, составило 19 недель,
-Q-
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
15
-e-
однако прогностические факторы не оценивались [19].
Лучшее понимание и осведомленность о клинических показателях неблагоприятного прогноза помогают выявить собак, требующих более интенсивного наблюдения. Кроме того, это может помочь в выдвижении гипотез для дальнейших исследований, возможно, способных улучшить наши возможности диагностики и лечения ДМ. Основное внимание в этом исследовании посвящено связи между клиническими признаками, результатами диагностических исследований, применением лекарств и прогнозом в одной группе собак с диагнозом ДК, которая уже оценивалась ранее Martin and others (2009).
Материалы и методы
Данные для исследования получали путем ретроспективного поиска историй болезни собак, направленных в ветеринарный центр по лечению заболеваний сердца и органов дыхания в Великобритании в период с января 1993 по май 2006 г., содержащих диагноз ДК [19]. В исследование включали только собак, имевших клинические симптомы или клинические нарушения; собак с ДК в бессимптомной форме, например обнаруженной в ходе планового осмотра, исключали. Содержащиеся в базе данные рассматривали ретроспективно для подтверждения соответствия диагностическим критериям, описанным ниже.
Диагноз ДК делался преимущественно по результатам эхокарди-ографии в сочетании с клиническими проявлениями, результатами рентгена и ЭКГ, а также с учетом породы. Эхокардиографический диагноз ставился на основании установленных критериев расширения левого желудочка [по результатам двумерного измерения диаметра левого желудочка (ДЛЖ)] и сниженной сократимости [на основании фракции укорочения (ФУ)] левого желудочка [16, 27]. Измерения левого желудочка сравнивали, прежде всего, с нормальными значениями для конкретных пород по опубликованным данным [2]. Для пород,
показатели которых не описаны в литературе, использовали показатели пород сходного размера, веса и/или таблицы масс тела [2]. Оценка увеличения сердца на рентгеновских снимках основывалась на субъективном опыте и системе измерения размеров сердца относительно тел позвонков [5].
Из исследования исключали собак с сильным расширением левого предсердия (если его размеры значительно превышали размеры желудочка), что могло быть обусловлено первичным поражением митрального клапана [16]; ФУ более 25 %; подозрением на миокардит; сердечной недостаточностью, обусловленной тахикардией, симптомы которой могли быть сходны с ДК; дополнительными врожденными или приобретенными сердечными заболеваниями, а также серьезными сопутствующими (не сердечно-сосудистыми) заболеваниями, которые могли повлиять на выживаемость. Диагностика аритмий была основана не только на результатах электрокардиографии в покое не менее 2 минут, но и на результатах эхокардиографии и, в некоторых случаях, хольтеровского мониторинга. Кроме того, из исследования исключали собак породы боксер с аритмогенной кардиомио-патией правого желудочка, не соответствовавших критериям включения ДК в данном исследовании.
Записывали данные о клинических признаках, результатах диагностических исследований (эхокарди-ографии, рентгена, биохимического и клинического анализов крови), применении медикаментов и времени выживания с момента направления в клинику. Данные о средней частоте сердечных сокращений включали показатели от собак с не синусовым ритмом, например с фибрилляцией предсердий (ФП). Кроме того, собак подразделяли на категории по тяжести сердечной недостаточности на момент поступления по критериям Международного совета по кардиологии мелких домашних животных (КАСНС) (1999). При этом отмечали наличие или отсутствие клинических признаков, а также оце-
нивали выраженность сердечных шумов при аускультации. Записывали следующие клинические переменные: гематокрит и концентрацию креатинина, калия, натрия, общего белка и мочевины в плазме. ДЛЖ в сантиметрах во время диастолы (дДЛЖ) и систолы (сДЛЖ) обозначали индексом в соответствии с массой тела (МТ) в килограммах по методу, описанному Cornell and others (2004). Индексы для диастолического ДЛЖ (индекс дДЛЖ) и систолического ДЛЖ (индекс сДЛЖ) приведены как дДЛЖ/МТ0,294 и сДЛЖ/МТ0,315. Эти значения сравнивали с 95 % доверительными интервалами (ДИ) для индекса, например индекс дДЛЖ = 1,27-1,85; индекс сДЛЖ = 0,71-1,26 [8]. Применение лекарств подразделяли на категории и записывали следующим образом: ингибиторы АПФ (беназеп-рил, эналаприл или рамиприл), фу-росемид, пимобендан, дигоксин, диуретики, кроме фуросемида (ко-ами-лозид, спиронолактон), р-блокаторы (атенолол, пропанолол или соталол), противоаритмические препараты (мексилитин или прокаинамид), L-карнитин, таурин и нестероидные противовоспалительные препараты (НСПВП). Длительность и дозировку лекарств не анализировали. Применение НСПВП анализировали, поскольку в человеческой медицине имеются свидетельства о повышении риска сердечной недостаточности под действием этих препаратов, а также в связи с возможным подавлением антигипертензивного действия ингибиторов АПФ в сочетании с повышением риска почечной недостаточности [17, 26].
Причины смерти указывали как «смерть или эутаназия в связи с сердечным заболеванием» или «смерть или эутаназия, не связанная с сердечным заболеванием». Все смерти считали связанными с сердечным заболеванием, если не было очевидных других причин. Случаи с недостаточными данными для анализа выживания (например, без указания времени выживания) исключали из анализа. Время выживания отсчитывали с даты обращения в клинику с точностью до недели. Сбор дан-
-Q-
-е-
ных в базу был прекращен перед отправкой специалистам по статистическому анализу, и после его начала никаких добавлений не делалось.
Данные представлены как медиана и межквартильный диапазон (МКД) в связи с отсутствием нормального распределения некоторых переменных [19]. Частотные данные, например применение препаратов согласно классу сердечной недостаточности, анализировали с помощью точного критерия Фишера (Procedure freq, SAS® Online Doc Version 8, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1999).
При анализе выживания конечными точками считали смерть или эутаназию по причине сердечного заболевания. Животных, погибших или эутаназированных по другим причинам, потерянных для наблюдения, а также еще живых на момент завершения исследования, включали в анализ выживания до последней временной точки, на которой было известно, что они живы, а в последующем данные цензурировали. Метод Каплана - Мейера (Procedure lifetest or phreg, SAS® Online Doc Version 8, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1999) использовали для оценки медианного времени выживания и построения графиков времени до развития явлений. Для сравнения времени выживания между группами использовали логарифмический ранговый критерий с цензурированием справа. Для установления связи каждой переменной и времени до наступления явления использовали одномерную модель пропорциональных рисков Кокса с цензурированием справа, а также вычисляли соотношение рисков и 95 % ДИ. В многомерной модели пропорциональных рисков Кокса использовали алгоритм пошагового включения и исключения переменных. Соответствие многомерных моделей оценивали по критерию Акай-ке. Так как база данных содержала всего 41 клиническую переменную и 10 лекарственных переменных для 354 собак, у нас были опасения по поводу «избытка параметров» в многомерных моделях. Peduzzi and others (1995) не рекомендуют использовать более одной переменной на 10 субъектов. Таким образом, для
снижения риска избыточного количества параметров переменные отбирали перед многофакторным анализом. Во-первых, по отдельности оценивали корреляцию между клиническими переменными и между применением препаратов с помощью коэффициента корреляции Сперма-на (R) (Procedure corr, SAS® Online Doc Version 8, Cary, NC: SAS Institute Inc., 1999). В последующий анализ с помощью многомерной модели включали только одну из каждой пары переменных с высокой корреляцией. Во-вторых, в дополнение ко включению всех переменных в многомерную модель, проводили анализ толь-
ко с переменными, значения Р которых были менее 0,05, менее 0,1 или менее 0,2 в одномерной модели. При всех статистических анализах значение двустороннего критерия Р < 0,05 считали статистически значимым.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Всего критериям включения соответствовали 367 собак; 13 собак были исключены в связи с недостатком данных для анализа выживаемости. Таким образом, для анализа выживания подходило 354 случая. Исходные переменные для этих 354 собак представлены в табл. 1.
Таблица 1. Сводная информация о клинических переменных на исходный момент времени по 354 собакам, включенным в анализ выживания. Данные представляют собой медиану и межквартильный диапазон или частоту (%)
Переменная Медиана Межквартильный диапазон Частота (% от общей)
Особенности собаки Возраст (мес.) Кобели 78 56-102 263 (74,3)
Клинические признаки Асцит Плохой аппетит Одышка Коллапс Кашель Вялость Непереносимость нагрузок Ритм галопа Сердечный шум Бледные слизистые оболочки Слабый пульс Слабость Снижение массы тела Частота сердечных сокращений (мин.) 180 150-200 53 (15,0) 127 (35,9) 236 (66,7) 92 (26,0) 226 (63,8) 72 (20,3) 174 (49,2) 35 (9,9) 114 (32,2) 58 (16,4) 144 (40,7) 140 (39,5) 110 (31,1)
Класс 15ДСНС Класс 1 Класс 2 Класс 3 28 (7,9) 96 (27,1) 230 (65,0)
Параметры эхо-КГ ФУ (%) Индекс сДЛЖ ■Л 11 8,7-17,5 1,5-1,9
Рентген Кардиомегалия Отек легких 272 (76,8) 250 (70,6)
ЭКГ (аритмия) ФП Желудочковая экстрасистолия Суправентрикулярная экстрасистолия 154 (43,5) 30 (8,5) 106 (29,9)
Лабораторные показатели Креатинин (мкмоль/л) К (ммоль/л) Ма (ммоль/л) Белок (г/л) Мочевина (ммоль/л) Гематокрит (%) 110,0 5,0 149.0 59.0 6,2 46.0 91.0-130,0 4,2-5,0 145.0-151,0 54.0-64,0 5,0-9,0 41.0-52,0
15ДСНС - международный совет по сердечным заболеваниям мелких домашних животных, сДЛЖ - диаметр левого желудочка во время систолы, ФУ - фракция укорочения, ЭКГ - электрокардиография, ФП - фибрилляция предсердий
-Q-
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
17
Анализ выживания
Из 354 собак 180 (51 %) были подвергнуты эутаназии в связи с сердечным заболеванием, 142 (40 %) умерли от сердечного заболевания, а 9 (3 %) умерли или подверглись эутаназии по другим причинам. Двадцать собак (6 %) были живы на момент окончания исследования, а контакт с владельцами 3 собак (0,8 %) был потерян. Следовательно, заданной конечной точки (смерти или эутаназии по причинам сердечного заболевания) достигли 322 собаки (91 %). Данные о выживании оставшихся 32 собак (9 %) были включены в анализ выживания до последней даты, на которую было известно, что они живы, а впоследствии эти данные были цензу-
рированы. Медианное время выживания всех собак составило 19 недель (межквартильный диапазон 4-60 недель) согласно опубликованным данным [19j. Медианное и меж-квартильное время выживания в соответствии с породой и другими исходными переменными представлено в табл. 2 и 3. Для анализа времени выживания использовали одномерные модели пропорциональных рисков Кокса индивидуально по каждой из S1 переменной (рис. 1). Показателями со значительным отрицательным влиянием на выживание (Р < 0,0S, соотношение рисков больше 1) были коллапс, кашель, слабость и слабый пульс; пожилой возраст, класс ISACHC, индекс дДЛЖ, индекс сДЛЖ и концентрация мо-
чевины в плазме; порода доберман и применение фуросемида. Параметрами с положительным влиянием на выживание (Р < 0,05, соотношение меньше 1) были наличие ФП, порода кокер-спаниель и более высокие значения ФУ (%) и концентрации Na в плазме.
Отмечена высокая корреляция двух переменных в исходный момент времени: индекса дДЛЖ, индекса сДЛЖ (К = 0,95, Р = 0,0001) и размер левого предсердия по короткой и длинной осям (К = 0,72, Р = 0,0001). Следовательно, индекс дДЛЖ и размер левого предсердия по короткой оси не были включены в многомерную модель. Индекс сДЛЖ был выбран для введения в многомерную модель, поскольку он
-е-
Возраст (лет) Мужской ПОЛ Асцит Аппетит Одышка Коллапс Кашель Вялость
Непереносимость нагрузок Ритм галопа Сердечный шум Бледные слизистые оболочки Слабый пульс Слабость Снижение массы тела Частота сердечных сокращений (уд/мин.)
Класс 18АСНС ФУ(%) Индекс дДЛЖ Индекс сДЛЖ
Длина левого предсердия по короткой оси (1/10) Длина левого предсердия по длинной оси (1/10) Кардиомегалия Отек легких Фибрилляция предсердий Суправентрикулярная экстрасистолия Желудочковая экстрасистолия Креатин ин (мкмоль/л/100) К (ммоль/л) N8 (моль/л/10) Белок (г/л/10) Мочевина (ммоль/л/10) Гематокрит (%/10) Боксер Кокер-спаниель Доберман Немецкая овчарка Золотистый ретривер Дог
Лабрадор-ретривер Сенбернар Ингибиторы АПФ Фуросемид Пимобендан Дигоксин?? Другие диуретики Бета-блокаторы Анти-аритмики Карнитин Таурин №АЮ
Р = 0,0378
Р = 0.032Í -Р - 0,( 048-
Р = 0,0385 Р = 0,01
Р = 0,0024—1=
Р = 0,0212-
Лучше
Р - 0,0001 — Р = 0,0001 -
Р = 0,0001-
Хуже
-Q-
0,0
0,5
1,0
1,5
2,0
2,5
3,0
Соотношение рисков
Рис. 1. Соотношение рисков и 95 % доверительные интервалы при анализе с использованием пропорциональной модели рисков Кокса. Соотношение рисков больше 1 указывает на отрицательное влияние на выживание (т. е. повышение вероятности смерти), а соотношение рисков больше 1 - на положительную связь с выживанием (т. е. снижение вероятности смерти). Значения Р перечислены для значимых переменных. Для лучшей наглядности некоторые переменные были трансформированы, чтобы увеличить соотношение рисков и ДИ. Значения длины левого предсердия по длинной и короткой оси, концентрации №, общего белка, мочевины и креатинина делили на 10.
s-
Индекс сДЛЖ -
Отек легких
Р = 0,С 067
Р = 0,043 1Г
Желудочковая экстрасистолия -
Креатинин (ммоль/л/10) -
Общий белок (г/л/10) -
Порода дог -
)12____|~
Р = 0,0003
У-
Лучше
Хуже
0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 4,5 5,0 5,5 6,0 6,5 7,0 7,5 8,0 8,5 Соотношение рисков
Рис. 2. Соотношение рисков, 95% доверительные интервалы и значения Р, полученные при окончательном многомерном анализе с пошаговым включением. Соотношение рисков больше 1 указывает на отрицательное влияние на выживание (т. е. повышение вероятности смерти), а соотношение рисков больше 1 - на положительную связь с выживанием (т. е. снижение вероятности смерти). Значения длины левого предсердия по длинной и короткой оси, концентрации №, общего белка, мочевины и креатинина делили на 10. Значения Р при трансформации не изменяются.
является лучшим показателем систолической дисфункции.
В многомерном анализе наилучшее соответствие (критерий Акай-ке, 724,8) было достигнуто при включении всех 49 переменных в многомерную модель с использованием метода пошагового включения. При этом методе все 49 переменных включали в многовариантную модель, а затем автоматически пошагово удаляли незначимые параметры, но с повторным введением предварительно удаленных переменных, чтобы установить, станет ли после этого переменная значимой.
Результаты окончательной многомерной модели показаны на рис. 2. Более высокий индекс сДЛЖ (Р = 0,0067), признаки отека легких на рентгене (Р = 0,043), желудочковая экстрасистолия (Р = 0,0012), более высокая плазменная концентрация креатинина (Р = 0,0002), низкая концентрация общего белка (Р = 0,029) и принадлежность к породе дог (Р = 0,0003) - факторы, отрицательно влияющие на выживаемость. Критерий Акайке для других моделей был 1955,5, 791,6 и 784,4 при использовании пошагового включения и предварительного выбора переменных с Р < 0,05, Р < 0,1
и Р < 0,2 из одномерной модели и 1953,7, 791,3 и 780,8 при использовании пошагового исключения с предварительным выбором переменных с Р < 0,05, Р < 0,1 и Р < 0,2. При использовании алгоритма пошагового исключения многомерную модель не удалось привести в соответствие для всех 49 переменных.
Половые, возрастные и породные характеристики
Обнаружено, что принадлежность к определенным породам значительно влияет на время выживания (общий эффект породы в логарифмическом ранговом критерии
Р < 0,0001). Медианное время выживания (табл. 2) было следующим: дог - 5 недель, доберман - 10, сенбернар - 13, боксер - 17, немецкая овчарка (НО) - 17, золотистый ретривер - 30, лабрадор-ретривер - 35, кокер-спаниель - 82 недели. Одномерный анализ показал значительное отрицательное влияние на выживание принадлежности к породе доберман (соотношение рисков более 1) и положительное влияние принадлежности к породе кокер-спаниель (соотношение рисков менее 1) (рис. 1). Однако ни добермана, ни кокер-спаниеля не было в окончательной многомерной модели (рис. 2). И наоборот, одномерная модель не показала значительной связи выживания с принадлежностью к породе дог (Р = 0,24, рис. 1), тогда как многомерная модель показала значительную отрицательную связь (рис. 2). В одномерной модели обнаружено значительное отрицательное влияние возраста на выживаемость (Р = 0,038, рис. 1), отсутствовавшее в многомерной модели (рис. 2).
Клинические признаки
Примерно у 8 % собак (28) была сердечная недостаточность класса 1 по КАСНС, у 27 % (96) - класса 2, а у 65 % (230) - класса 3. При одномерном анализе было обнаружено значительное отрицательное влияние более высокого класса на выживание (Р = 0,0018, рис. 1), однако в конечных многомерных моделях эта переменная отсутствовала (рис. 2). Одномерный анализ
Таблица 2. Медиана и межквартильный диапазон (МКД) времени выживания в соответствии с породой и классом сердечной недостаточности на исходный момент
Число собак Время выживания, недель
Медиана МКД
Боксер 50 17 6-42
Кокер-спаниель 28 82 7-138
Доберман 55 10 3-23
Порода Немецкая овчарка 23 17 3-42
Золотистый ретривер 15 30 20-64
Дог 37 5 1-39
Лабрадор-ретривер 20 35 3-82
Сенбернар 20 13 5-43
Класс 1 28 32 11-82
Класс по ISACHC Класс 2 96 25 9-82
Класс 3 230 15 3-47
-Q-
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
19
Таблица 3. Медиана и МКД времени выживания в зависимости от присутствия или отсутствия самых распространенных клинических признаков на момент поступления и осмотра
-е-
Клинические признаки
Время выживания, недель
Присутствуют
Отсутствуют
Медиана МКД Медиана МКД
Асцит 3О 3-65 18 4-6О
Плохой аппетит 12 3-47 22 6-65
Одышка 17 3-56 21 7-77
Коллапс 13 4-3О 21 4-7О
Кашель 14 3-47 28 1О-78
Вялость 21 4-6О 18 4-62
Непереносимость нагрузок 17 3-68 2О 4-56
Ритм галопа 14 3-26 2О 4-64
Сердечный шум 21 5-64 17 4-6О
Бледность слизистых оболочек 1О 3-35 21 5-64
Слабый пульс 14 4-42 22 5-7О
Слабость 12 3-45 23 9-63
Снижение массы тела 12 3-45 21 4-65
Кардиомегалия 19 4-6О 22 4-64
Отек легких 17 3-52 26 1О-82
ФП 28 4-82 14 4-36
Наджелудочковая ЭС 24 6-34 18 4-64
Желудочковая ЭС 12 4-12 21 4-7О
МКД - межквартильный диапазон, ФП - фибрилляция предсердий, ЭС - экстрасистолия
показал значительное отрицательное влияние четырех клинических признаков на выживание (коллапс, кашель, слабость и слабый пульс) (соотношение рисков более 1, рис. 1). Однако ни один из этих признаков не присутствовал в окончательной многомерной модели (рис. 2).
Результаты диагностических исследований
Одномерный анализ показал значительное положительное влияние ФП на выживание (Р = 0,0024, рис. 1), что не подтвердил много-
мерный анализ (рис. 2). Желудочковые экстрасистолы значительно не влияли на выживание в одновариантном анализе (Р = 0,055, рис. 1), однако многомерный анализ показал значительную отрицательную связь (рис. 2). Индексы сДЛЖ и дДЛЖ оказывали значительное отрицательное влияние на выживание по данным одномерного анализа. В многомерную модель был введен только индекс сДЛЖ, который значительно и отрицательно влиял на время выживания в конечной многомерной модели (рис. 2). Одномер-
ная модель показала значительное положительное влияние на время выживания (Р = 0,009) (рис. 1), но в многомерной этот параметр отсутствовал.
При одномерном анализе признаки отека легких на рентгене не имели значения (Р = 0,095, рис. 1), но многомерный анализ показал значительную отрицательную связь с выживанием. Значимой связи между временем выживания и частотой сердечных сокращений или признаками кардиомегалии на рентгеновском снимке не выявлено (рис. 1 и 2).
Анализировали также связь выживаемости с лабораторными показателями. Одномерный, но не многомерный анализ показал значимую связь концентрации натрия (Р = 0,0061) и мочевины (Р = 0,0011) в плазме (рис. 1 и 2). И наоборот, при одновариантном анализе концентрация креатинина была незначимым показателем (Р = 0,17, рис. 1), однако многомерный анализ показал значимую и отрицательную связь (Р = 0,002, рис. 2). Кроме того, концентрация общего белка в плазме была незначимым показателем в одномерном анализе (Р = 0,33, рис. 1), но многомерный анализ показал значимую положительную связь с временем выживания (Р = 0,029, рис. 2). В исходной точке процент собак с результатами лабораторных исследований ниже, в пределах и выше нормы было 15, 81 и 4 % (креатинин), 24, 74 и 2 % (общий белок) и 35, 64 и 0,5 % (натрий).
-о-
Таблица 4. Применение лекарств
Лекарственные средства или классы лекарственных средств Всего Исключительно Для n собак в сочетании с
ИАПФ ФУР ПИМ ДИГ ДИУ ББ ПАР КАР ТАУ НСПВП
Ингибитор АПФ 33О 8 - 293 1О4 17О 63 54 19 76 39 61
Фуросемид 3О3 1 293 - 1О1 172 63 38 18 66 37 55
Пимобендан 1О7 1 1О4 1О1 - 41 3О 1О 7 13 16 24
Дигоксин 178 О 17О 172 41 - 39 18 5 31 15 23
Прочие диуретики 65 О 63 63 3О 39 - 15 2 11 8 11
Бета-блокаторы 57 1 54 38 1О 18 15 - 7 17 3 1О
Противоаритмические 22 1 19 18 7 5 2 7 - 3 1 6
Карнитин 76 О 76 66 13 31 11 17 3 - 28 14
Таурин 39 О 39 37 16 15 8 3 1 28 - 1О
НСПВП 63 2 61 55 24 23 11 1О 6 14 1О -
ИАПФ - ингибитор АПФ, ФУР - фуросемид, ДИГ - дигоксин, ДИУ - диуретики, кроме фуросемида, ББ - в-блокаторы, ПАР - противоаритмические, КАР - кранитин, ТАУ - таурин, НСПВП - нестероидные противовоспалительные препараты
20
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
-е-
Лекарства
Все лекарства применялись в стандартных дозах.
Длительность применения каждого препарата не записывали, но почти во всех случаях лечение продолжали вплоть до смерти собаки. Использовавшиеся и неиспользовав-шиеся препараты перечислены в табл. 4. Большинство собак получали ингибиторы АПФ (n = 330, 93 %) или фуросемид (n = 303, 86 %), а 293 собаки (83 %) получали оба препарата. Всего 8 собак получали только ингибитор АПФ, одна или две собаки получали монотерапию каждым из других классов препаратов. Ингибиторы АПФ, ß-блокаторы, дигоксин, фуросемид и пимобендан использовались значительно чаще (P < 0,01) у собак с высоким классом сердечной недостаточности ISACHC. Процентное соотношение собак с классами ISACHC 1, 2 и 3, получавших ингибиторы АПФ, соответственно было 7S, 93 и 96 % (P = 0,0013); фуросемид получали 18, 79 и 97 % (P = 0,0001); пимобендан - 11, 20 и 40 % (P = 0,0004); дигоксин - 11, 44 и S8 % (P = 0,0001); прочие диуретики-4, 14 и 22 % (P = 0,028) а ß-блокато-ры - 32, 2S и 10 % (P = 0,0003). Из восьми собак с классом 3 ISACHC, не получавших фуросемид, шесть умерли в течение 24 часов после поступления в клинику; фуросемид был введен только в/в при помещении в стационар.
По результатам одномерного анализа данных по всем собакам, только один препарат, фуросемид, значительно и отрицательно влиял на выживание (P = 0,023, рис. 1), однако этот эффект не наблюдался при многомерном анализе (рис. 2). При многомерном анализе не было выявлено препаратов, значительно влияющих на выживание.
ОБСУЖДЕНИЕ
В данной статье мы описываем результаты ретроспективного исследования прогностических факторов у собак с ДК. Всего в анализ было включено 354 собаки, а достигли заданной конечной точки (смерти или эутаназии в связи с сердечным забо-
леванием) 322 собаки (91 %). Насколько нам известно, на настоящее время это самое крупное исследование собак с ДК. В нашей предыдущей работе [19] мы сообщили, что медианное время выживания в этой популяции равно 19 недель, 28 % животных проживает год. В настоящем исследовании мы изучали факторы, способные влиять на выживание. Статистический анализ включал одномерные методы, учитывавшие каждую переменную независимо, и многомерные модели с учетом других переменных (ковариат).
Обнаружена значительная связь породы (Р < 0,001) с временем выживания. При использовании одномерной модели была обнаружена значительная связь с выживанием принадлежности к породам доберман (уменьшение) и кокер-спаниель (увеличение) (Р = 0,0001 и 0,021), но этого не обнаружено в окончательной многомерной модели. И наоборот, многомерная модель показала значимое отрицательное влияние принадлежности к породе дог (Р = 0,0003), тогда как при одномерном анализе этого не обнаружено. Лучше всего такие противоречивые результаты объясняет возможность того, что кажущаяся связь между принадлежностью к породам доберман и кокер-спаниель и временем выживания в одновариантной модели фактически объясняется наличием еще одного или более дополнительных факторов риска, например индексом сДЛЖ. В случае с догом высокая значимость влияния этой породы (Р = 0,0003) на выживание в многомерной модели позволяет предположить, что принадлежность к ней является фактором риска, не зависимым от остальных пяти факторов, определенных в многомерной модели. Наиболее вероятной причиной незначимости этого параметра в одномерной модели (Р = 0,24) является то, что две группы, т. е. доги и другие породы, различались по другим факторам риска на исходный момент времени. Это может представлять серьезную проблему при ретроспективных исследованиях, когда отсутствует рандомизация по группам лечения, кро-
ме того, оценку может осложнять малое число догов в исследовании (n = 37). Эти результаты отличаются от результатов предыдущих исследований, при которых не удалось показать эффект породы [21, 28].
Влияния пола собак на выживание не обнаружено, что согласуется с предыдущими исследованиями Tidholm and others (1997), Tidholm (2006) и Monnet and others (1995). Как показали исследования на людях с сердечной недостаточностью, у мужчин риск смерти на 17 % выше, чем у женщин [24]. Значительной связи возраста с временем выживания при многомерном анализе не обнаружено, хотя одномерный анализ показал повышение риска с увеличением возраста (Р = 0,038). Этот результат свидетельствует о большем значении других факторов риска, например индекса сДЛЖ. Tidholm and others (1997) обнаружили, что выживаемость собак моложе 5 лет на момент появления симптомов была хуже, чем у собак старшего возраста, в то время как Monnet and others (1995) и Borgarelli and others (2006) не обнаружили корреляции с возрастом.
Как можно было ожидать, время выживания собак с более высоким классом сердечной недостаточности по ISACHC было меньше, и этот эффект был значителен при одномерном анализе (Р = 0,0018), но не при многомерном, что указывает на большую значимость других факторов риска, например индекса сДЛЖ. Похожие результаты получили Borgarelli and others (2006). Monnet and others (1995) обнаружили повышение относительного риска смерти у собак с сердечной недостаточностью класса 4 по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации по сравнению с нижними классами, хотя этот эффект не достиг статистической значимости. Ни один из отдельных клинических признаков не был связан с выживанием в окончательной многомерной модели, хотя кашель, коллапс, слабость и слабый пульс имели значимую связь со снижением времени выживания в одномерной модели. Это не согласуется с данными
-Q-
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
21
-e-
Tidholm and others (1997), которые обнаружили, что одышка и асцит коррелировали с выживанием; по данным Borgarelli and others (2006), асцит также был одним из немногих параметров, связанных с малым временем выживания.
Из аритмий (ФП, желудочковая и наджелудочковая экстрасистолы) только желудочковая экстросисто-лия значительно (отрицательно) сказывалась на времени выживания в окончательной многомерной модели (Р = 0,0012). Наличие ФП было связано со значительно меньшим риском смерти в первоначальной одномерной модели, в которой медианное время выживания собак с ФП (28 недель) было вдвое больше, чем у собак без ФП (14 недель). Однако при использовании многомерной модели этот эффект не обнаружился, что объясняется влиянием других переменных. Calvert and others (1997) сообщили о малом времени выживания собак породы доберман с ФП по сравнению с собаками без ФП. Borgarelli and others (2006) обнаружили незначимую тенденцию к уменьшению времени выживания у собак с ФП. Tidholm and others (1997) и Monnet and others (1995) не обнаружили какой-либо корреляции между наличием аритмии и выживанием. У людей с сердечной недостаточностью наличие желудочковых аритмий связано с неблагоприятным прогнозом [15].
Значимой связи между частотой сердечных сокращений и выживанием, даже у собак с высоким классом сердечной недостаточности по ISACHC, не обнаружено; сДЛЖ является мерой сократимости - чем больше диаметр, тем она хуже. Следовательно, как можно было ожидать, обнаружена значительная связь индекса сДЛЖ с уменьшением времени выживания как в одномерном, так и в многомерном анализе. Calvert (1992) сообщил о подобной отрицательной корреляции сДЛЖ и временем выживания у доберманов. В противоположность этому Tidholm and others (1997) и Monnet and others (1995) не обнаружили какой-либо корреляции между параметрами эхокардиографии и выживани-
ем. У людей с сердечной недостаточностью (любой этиологии) малая фракция выброса (ФВ), являющаяся мерой сократимости левого желудочка, является значимым прогностическим фактором снижения выживаемости [15, 24]. В исследовании на людях с симптомами сердечной недостаточности в связи с ДК ФВ менее 25 % была связана со значительно меньшим временем выживания [25]. Индекс сДЛЖ был единственной переменной в данном исследовании, значимой и в одномерной, и в многомерной моделях (Р = 0,001 и Р = 0,0067) соответственно. Следовательно, мы заключаем, что эта переменная была единственным хорошим прогностическим показателем в данной группе собак с ДК, однако на протяжении исследования методы эхокардиографической диагностики улучшились и стало возможным, наряду с простым измерением диаметра ЛЖ и ФВ, определять ряд критериев, например сферичность [10]. Может оказаться интересным провести перспективное исследование с учетом других эхокардиографических параметров в качестве прогностических показателей.
Значимой связи между кардиоме-галией, видимой на рентгеновском снимке, и выживанием не обнаружено. Однако признаки отека легких на рентгеновских снимках оказывали значимое отрицательное влияние на выживание в многомерной модели. Monnet and others (1995) обнаружили, что единственными клиническими признаками со значимой связью с временем выживания были отек легких и плевральный выпот, а Calvert and others (1997) сообщили, что у доберманов с двусторонней застойной сердечной недостаточностью время выживания вдвое меньше. Однако статистического анализа, доказывающего значимость этого наблюдения, не проводили. У людей с сердечной недостаточностью сердечно-грудное соотношение более 0,5 (т. е. кардио-мегалия) является независимым прогностическим показателем смертности [4, 14].
Что касается лабораторных показателей, в многомерном анализе
было обнаружено значимое отрицательное влияние повышенной концентрации креатинина на выживание (Р = 0,0002), но этого не обнаружено при одномерном анализе (Р = 0,17). Эти результаты неудивительны, однако на основании имеющихся данных невозможно сделать заключение о причине этой связи. У большинства (81 %) собак концентрация креатинина в плазме была в нормальных границах (80-180 мкмоль/л) на исходный момент времени и только у 4 % - выше 180 мкмоль/л. Самым простым объяснением может быть то, что у многих собак могла быть сопутствующая почечная недостаточность, являющаяся независимым фактором риска смертности. У людей при сопутствующей почечной недостаточности прогноз при сердечной недостаточности хуже [20]. Однако возможно, что повышение концентрации креатинина обусловлено высокими дозами фуросемида, что могло быть независимым фактором риска или косвенно отражать большую тяжесть сердечной недостаточности. Интересно отметить, что Hag-gstrom and others (2008) сообщают о противоположных результатах у собак с недостаточностью митрального клапана, т. е. более высокие концентрации креатинина были связаны с большим временем выживания, что, возможно, отражает отрицательную связь между сердечной кахексией и выживанием. Снижение концентрации общего белка отрицательно сказывалось на выживании при многомерном анализе, хотя значение Р было всего 0,029, а одномерный анализ не показал значимости (Р = 0,32). Хотя у большинства собак (74 %) исходная концентрация общего белка была в пределах нормы (54-80 г/л), определенное число (24 %) собак имели значение ниже 54 г/л. Таким образом, результаты позволяют предположить связь между более низкой концентрацией белка в плазме и меньшим временем выживания.
Анализ связи между применением лекарств и выживанием по результатам нашего исследования сложен. Во-первых, это исследование -
-Q-
-е-
по данным наблюдения (ретроспективное и нерандомизированное), поэтому, как правило, не позволяет определить связь или отсутствие связи между применением препарата или класса препаратов и выживанием. Во-вторых, статистическая сила исследования была недостаточной (относительно малое число собак, высокая вариабельность) для определения связи между используемыми препаратами и выживанием. В-третьих, препараты применялись в случаях с более поздними стадиями болезни, что само по себе ухудшает прогноз. Таким образом, возможно смещение выбора, т. е. многие препараты использовались главным образом в случаях с худшим прогнозом. В-четвертых, за 13 лет, охваченных данным исследованием, некоторые препараты изменились, например пимобендан получил более широкое распространение. В-пятых, в большинстве случаев препараты использовались в сочетании: 93 % собак получали ингибитор АПФ, 86 % - фуросемид и 83 % - оба этих препарата. Следовательно, связь между другими классами препаратов и выживанием в большинстве случаев оценивалась при их использовании в сочетании с ингибитором АПФ (и фуросемидом). Лишь немногие собаки не получали ингибитор АПФ и фуросемид, поэтому данное исследование не подходит для оценки связи между применением этих препаратов и выживанием. В-шестых, дозировки препаратов не анализировали, а также не записывали длительность их применения. Тем не менее известно, что все препараты применяли в рекомендованных дозах и в большинстве случаях терапия продолжалась вплоть до смерти собаки.
Три предыдущих перспективных ветеринарных исследования показали большее время выживания собак с ДК при применении ингибиторов АПФ по сравнению с плацебо, хотя ни в одном из них различие не достигло статистической значимости. Ettinger and others (1999) обнаружили, что у собак с ДК (n = 43), получавших эналаприл, среднее время выживания составило 143 дня
по сравнению с 57 днями в группе, получавшей плацебо, хотя различие не достигло статистической значимости (Р = 0,06). Испытание BENCH (1999) показало, что у собак с ДК (n = 37), получавших бен-заперил, среднее время выживания составило 394 дня по сравнению со 164 днями у собак, получавших плацебо, хотя это различие не достигло статистически значимого уровня (Р = 0,66). В исследовании COVE (1995) время до снижения эффекта от лечения дигоксином, фуросеми-дом и эналаприлом было 158 дней, а при использовании дигоксина и фуросемида - 58 дней.
Одномерный анализ показал значимую связь с выживанием только одного препарата, фуросемида (Р = 0,023, рис. 1). Однако многомерный анализ не показал этого эффекта (рис. 2), таким образом, в окончательной многомерной модели не было препаратов со значимой связью со временем выживания. Эти результаты можно объяснить тем фактом, что фуросемид использовался преимущественно в случаях с более продвинутой стадией заболевания или при более тяжелых симптомах застойной сердечной недостаточности. Таким образом, одномерный анализ при отсутствии поправки на ковариаты показал значимую отрицательную связь. В многомерном анализе после введения поправки на ковариаты связь между применением фуросемида и выживанием потеряла значимость. Следовательно, данное исследование не дает доказательств положительного или отрицательного влияния фуросеми-да в сочетании с ингибиторами АПФ на время выживания собак с ДК.
Ни одномерный, ни многомерный анализ не показал значимой связи между применением пимо-бендана и временем выживания. Пимобендан получали до 30 % собак, чаще с более продвинутой стадией болезни (более высоким классом ISACHC). Практика назначения пимобендана авторами изменилась на протяжении 13 лет исследования, поскольку в его начале данный препарат был недоступен, а в последующем его применение стало чаще и
начиналось раньше. Следует отметить, что большинство собак, которых лечили пимобенданом, получали также ингибитор АПФ (97 %) или фуросемид (94 %). Ранее сообщалось о положительной связи между применением пимобендана и временем выживания доберманов [18, 22].
Описана также возможность отрицательного влияния пимобенда-на на время выживания 99 собак многих пород с ДК; согласно авторам, на протяжении 56-дневного клинического испытания умерли 37 % собак, получавших пимобен-дан, и 11 % собак, получавших эна-лаприл. Сильные стороны этого исследования включают относительно большой размер выборки (354 собаки), что, насколько нам известно, больше, чем во всех остальных опубликованных перспективных исследованиях в области ветеринарной кардиологии. Важно, что 91 % из этих собак (322 собаки) достигли заданной конечной точки (смерти или эутаназии по причинам сердечного заболевания), и только 9 % случаев было цензурировано во время анализа выживания. Частота цензурирования в нашем исследовании (9 %) заметно ниже, чем в предыдущем крупном перспективном исследовании в естественных условиях, проведенном на собаках с ДК; 44 % в LIVE [11] и 49 % в BENCH [1].
Конечной точкой для анализа выживания была смерть (142 собаки) или эутаназия (180 собак) по причине сердечного заболевания. Всего 9 собак погибли или были эутанази-рованы по другим причинам. Следовательно, хотя мы не смогли включить все случаи в оценку смертности, мы ожидаем, что в этом случае заключения были бы сходными. Мы считаем, что преимуществом данного исследования является то, что за конечную точку принята смерть или эутаназия. В предыдущих перспективных исследованиях на собаках с ДК в качестве конечных точек использовалось сочетание смертности и неэффективности лечения [1, 9, 11]. Неэффективность лечения -необходимая конечная точка в перспективных исследованиях по причинам этики или благополучия
-Q-
Journal of Small Animal Practice • Российское издание • сентябрь 2010 • Том 1• № 3
23
-e-
пациента, однако это осложняет интерпретацию результатов, поскольку оценка неэффективности лечения опирается на субъективное суждение врача. Например, при отсутствии эффекта от лечения часто назначают сопутствующие препараты, запрещенные протоколом, и принимают за конечную точку, однако это не эквивалентно смерти или эутаназии.
Основным ограничением этого исследования является его ретро-спективность и, следовательно, невозможность контроля систематической погрешности, как в хорошо спланированном перспективном рандомизированном исследовании. На время направления собаки в клинику может влиять осведомленность владельца или лечащего врача о породной предрасположенности и длительность лечения у домашнего ветеринарного врача до направления. Кроме того, практика диагностики и лечения (особенно относительно препаратов) изменилась за 13-летний период, охваченный исследованием.
Как уже отмечалось ранее, это исследование не подходит для изучения связи между применением лекарств и выживанием, в первую очередь потому, что информация о назначаемых препаратах была известна и исследование не было рандомизированным, кроме того, схемы применения лекарств изменились за 13 лет. Эти ограничения можно частично обойти путем использования многомерного анализа при гораздо большей выборке. Однако, хотя это самое крупное исследование ДК у собак на сегодня, его статистическая сила недостаточна (354 собаки, относительно высокая вариабельность) для оценки возможной связи между лекарствами и выживанием.
Резюме
В данном перспективном исследовании по данным наблюдения на 354 собаках с ДК, в основном получавших ингибиторы АПФ (93 %), фуросемид (86 %) или оба препарата, выявлены следующие переменные, отрицательно сказывающиеся
на времени выживания: индекс сДЛЖ, признаки отека легких на рентгеновском снимке, желудочковая экстрасистолия, высокая концентрация креатинина в плазме, низкая концентрация общего белка в плазме и принадлежность к породе дог. Это исследование не позволяет прийти к заключению о связи между применением лекарств и временем выживания.
Благодарности
Авторы хотели бы поблагодарить Крейга Корнелла из Университета Дэвиса Калифорнии за советы по использованию его метода аллометри-ческого масштабирования, а также ветеринарных врачей, направивших животных.
Столкновение интересов
M. Мартин (как научный консультант, участник клинических испытаний или докладчик) получил оплату от следующих компаний: Берин-гер Ингельхайм, Сева Санте Анимал, Новартис (ветеринария) и Орион Фарма. Дж. Стрехлау и Д.Н. Кинг - сотрудники ветеринарного отдела компании Новартис.
Литература
1. The BENCH Study Group. The effect of benazepril on survival times and clinical signs of dogs with congestive heart failure: Results of a multicenter, prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled, long-term clinical trial // Journal of Veterinary Cardiology 1999, 1, 7-18.
2. Boon J.A. Manual of Veterinary Echocardiogra-phy.Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 1998.
3. Borgarelli M., Santilli R.A., Chiavegato D., DAgnolo G., Zanatta R., Mannelli A. & Tarducci A. Prognostic indicators for dogs with dilated cardiomyopathy // Journal of Veterinary Internal Medicine 2006, 20, 104-110.
4. Brophy J.M., Dagenais G.R., McSherry F, Williford W & Yusuf S. A multivariate model for predicting mortality in patients with heart failure and systolic dysfunction // American Journal of Medicine, 2004, 116, 300-304.
5. Buchanan J.W. & BuchelerJ. Vertebral scale system to measure canine heart size in radiographs // Journal of the American Veterinary Medical Association, 1995, 206, 194-199.
6. Calvert C.A. Canine dilated cardiomyopathy. In: Kirk’s Current Veterinary Therapy, XI: Small Animal Practice. Eds R.W. Kirk and J.D. Bonagura, W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA, 1992.
7. Calvert C.A., Pickus C.W., Jacobs G.J. & Brown J. Sig-
nalment, survival and prognostic factors In Doberman pinschers with end-stage cardiomyopathy // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1997, 11, 323-326.
8. Cornell C.C., Kittleson M.D., Della Torre P., Hag-gstrom J., Lombard C.W., Pedersen H.D., Vollmar A. & Wey A. Allometric scaling of M-Mode cardiac measurements in normal adult dogs // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2004, 18, 311-321.
9. The cove study group. Controlled clinical evaluation of enalapril in dogs with heart failure: Results of the Cooperative Veterinary Enalapril Study Group // Journal of Veterinary Internal Medicine, 1995, 9, 243-252.
10. Dukes-McEwan J., Borgarelli M., Tidholm A., Vollmar A.C. & Haggstrom J. Proposed guidelines for the diagnosis of canine idiopathic dilated cardiomyopathy // Journal of Veterinary Cardiology, 2003, 5, 7-19.
11. Ettinger S.J., Benitz A.M., Ericsson G.F, Jernigan A.D., Longhofer S.L., Trimboli W., Hanson PD. for The live study group. Effects of enalapril maleate on survival of dogs with naturally acquired heart failure // Journal of the Veterinary American Medical Association, 1999,
11,1573-1577.
12. Häggström J., Boswood A., O’Grady M., Jons O., Smith S., Swift S., Borgarelli M., Gavaghan B., Kresken J.G., Patteson M., Ablad B., Bussadori C.M., Glaus T, Kovacevic A., Rapp M., Santilli R.A., Tidholm A., Eriksson A., Belanger M.C., Deinert M., Little C.J., KvartC., French A., Ronn-Landbo M., Wess G., Eggertsdottir
A.V, O’Sullivan M.L., Schneider M., Lombard C.W., Dukes-McEwan J., Willis R., Louvet A. & DiFruscia R. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2008, 22, 1124-1135.
13. International small animal cardiac health council (ISACHC). Appendix A: Recommendations for diagnosis of heart disease and treatment of heart failure in small animals. In: Textbook of Canine and Feline Cardiology. 2nd edn. Eds PR. Fox, D. Sisson and N.W Moise. W.B. Saunders, Philadelphia, PA, USA, 1999, pp 883-901.
14. Jones R.C., Francis G.S. & Lauer M.S. Predictors of mortality in patients with heart failure and preserved systolic function in the Digitalis Investigation Group trial // Journal of the American College of Cardiology, 2004, 44, 1025-1029.
15. Kearney M.T, Fox K.A.A., Lee A.J., Prescott R.J., Shah A.M., Batin PD., Baig W., Lindsay S., Callahan T.S., Shell W.E., Eckberg D.L., Zaman A.G., Williams S., Neilson J.M.M. & Nolan J. Predicting death due to progressive heart failure in patients with mild-to-mod-erate chronic heart failure // Journal of the American College of Cardiology, 2002, 40, 1801-1808.
16. Kittleson M.D. Primary myocardial disease leading to chronic myocardial failure. In: Small Animal Cardiovascular Medicine. Eds M.D. Kittleson and R.D. Kienle. Mosby, St Louis, MO, USA, 1998, pp 319-346.
-Q-
17. Loboz K.K. & Shenfield G.M. Drug combinations and impaired renal function - the ‘triple whammy’ // British Journal of Clinical Pharmacology, 2005, 239-243.
18. Luis Fuentes V, Corcoran B., French A., SchoberK.E., Kleemann R. & Justus C. A double-blind, randomized, placebo-controlled study of pimobendan in dogs with dilated cardiomyopathy // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2002, 16, 255-261.
19. Martin M.W.S., Stafford Johnson M. & Celona B. Canine dilated cardiomyopathy: a retrospective study of signalment, presentation and clinical findings in 369 cases // Journal of Small Animal Practice, 2009, 50, 23-29.
20. McAlister FA., Ezekowitz J., Tonelli M. & Armstrong P.W. Renal insufficiency and heart failure: prognostic and therapeutic implications from a prospective cohort study // Circulation, 2004, 109, 1004-1009.
21. Monnet E., Orton E.C., Salman M. & Boon J. Idiopathic dilated cardiomyopathy in dogs: survival and prognostic indicators // Journal of Veterinary Inter-
nal Medicine, 1995, 9, 12-17.
22. O’Grady M.R., Minors S.L., O’Sullivan M.L. & Horne R. Effect of pimobendan on case fatality rate in Doberman Pinschers with congestive heart failure caused by dilated cardiomyopathy // Journal of Veterinary Internal Medicine, 2008, 22, 897-904.
23. Peduzzi P., Concato J., Feinstein A.R. & Holford T.R. Importance of events per independent variable in proportional hazards regression analysis II: accuracy and precision of regression limits // Journal of Clinical Epidemiology, 1995, 48, 1503-1510.
24. Pocock S.J., Wang D., Pfeffer M.A., Yusuf S., McMur-ray J.J. V., Swedberg K.B., Ostergren J., Michel-son E.L., Pieper K.S. & Granger C.B. Predictors of mortality and morbidity in patients with chronic heart failure // European Heart Journal, 2006, 27, 65-75.
25. Rihal C.S., Nishimura R.A., Hatle L.K., Bailey K.R. & Tajik A.J. Systolic and diastolic dysfunction in patients with clinical diagnosis of dilated cardiomy-
opathy. Relation to symptoms and prognosis // Circulation, 1994, 90, 2772-2779.
26. Scott PA., Kingsley G.H. & Scott D.L. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and cardiac failure: metaanalyses of observational studies and randomised controlled trials // European Journal of Heart Failure, 2008, 10, 1102-1107.
27. Sisson D., O’Grady M. & Calvert C.A. Myocardial disease of dogs. In: Textbook of Canine and Feline Cardiology, 2nd edn. Eds PR. Fox, D. Sisson and N.S. Moise. W.
B. Saunders, Philadelphia, PA, USA. 1999, pp 581-619.
28. Tidholm A., Svensson H. & Sylven C. Survival and prognostic factors in 189 dogs with dilated cardiomyopathy // Journal of the American Animal Hospital Association, 1997, 33, 364-368.
29. Tidholm A. Survival in dogs with dilated cardiomyopathy and congestive heart failure treated with digoxin, furosemide and propranolol: a retrospective study of 62 dogs // Journal of Veterinary Cardiology, 2006, 8, 41-47.
-e-
