CC BY
50
оригинальные статьи сравнительный анализ... | 45
УДК 616-006.3.04-092.9:615.832.3:615.849.19]:519.2
В. В. Дрожжина, Ю.С. Осипчук СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ
ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТИ ФОТОСЕНСИБИЛИЗАТОРОВ БОРИРОВАННОГО ХЛОРИНА И «БОРХЛОРИНА ЛИПОСОМАЛЬНОГО ЛИОФИЛИЗАТА» ПОСЛЕ ФОТОДИНАМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ САРКОМЫ М-1 КРЫС
Федеральное государственное бюджетное учреждение «Медицинский радиологический научный центр» Минздрава России, Обнинск
Контактная информация
Дрожжина Валентина Владимировна, научный сотрудник лаборатории экспериментальной и фотодинамической терапии
адрес: 143345, Московская обл., Наро-Фоминский район, пос. Селятино, д. 9, кв. 24; тел. +7(903)524-53-13, раб.
+7(48439)9-70-29
e-mail: drozhzhina 1949@mail.ru
Статья поступила 14.10.2013, принята к печати 08.09.2014.
Резюме
Исследование проведено на крысах с саркомой М-1 с использованием фотосенсибилизаторов бориро-ванного хлорина и «Борхлорина липосомального лиофилизата» (борированный хлорин в другой лекарственной форме) с одинаковыми дозами и параметрами лазерного излучения. Целью исследования было сравнение их противоопухолевой активности после проведенной фотодинамической терапии и определение более эффективного фотосенсибилизатора. Противоопухолевую активность оценивали по коэффициенту абсолютного прироста опухоли, по торможению роста опухоли и по полной регрессии опухоли. Для доказательства преимущества одного фотосенсибилизатора перед другим проводили статистический анализ результатов исследований в компьютерной программе «Statistica». В результате проведенных исследований был выявлен наиболее эффективный фотосенсибилизатор.
Ключевые слова: саркома, фотосенсибилизатор, лазер, статистический анализ.
V.V. Drozhzhina, J.S.Osipchuk THE COMPARATIVE ANALYSIS
OF ANTINEOPLASTIC ACTIVITY OF PHOTOSENSITIZERS BORONATED CHLORINE
AND BORONATED CHLORINE LYOPHILIZED LIPOSOME AFTER PHOTODYNAMIC THERAPY
OF SARCOMA M-1 OF RATS
Federal state budgetary establishment «Medical radiological centre of science» of Ministry of Health of Russia, Obninsk
Abstract
Research is spent on rats with sarcoma M-1 with use of photosensitizers boronated chlorine and boronated chlorine lyophilized liposome (boronated chlorine in other medicinal form) with identical doses and parametres of laser radiation. Comparison of their antineoplastic activity after the spent photodynamic therapy and definition of more effective photosensitizer was a research objective. Antineoplastic activity estimated on factor of a pure gain of a tumor, on growth inhibition of a tumor and on full regress of a tumor. For the proof of advantage of one photosensitizer before another carried out the statistical analysis of results of researches in the computer program «Statistica». As a result of the spent researches the most effective photosensitizer has been revealed.
Keywords: sarcoma M-1, a photosensitizer, the laser, the statistical analysis.
Введение
В настоящее время фотодинамическая терапия (ФДТ) занимает одно из ведущих мест в локальном лечении злокачественных опухолевых заболеваний [5; 6; 9-11; 13; 15; 16; 20; 21; 24; 27-29; 35-38]. Прогресс ФДТ опухолей связан с достижениями в создании эффективных ФС, обеспечивающих достаточный терапевтический эффект при минимальном повреждении окружающих здоровых тканей и отсутствии общетоксического действия [18; 19; 26; 31-33; 39].
В течение последнего десятилетия в ФДТ злокачественных новообразований большой интерес в качестве ФС вызывают производные ряда хлорофилла [7; 14]. Ведутся активные работы по созданию липосомальных форм противоопухолевых препаратов, в том числе и ФС [1-3; 8; 12; 17;
№ 3/том 13/2014
22; 23]. Липосомальные ФС проявляют на порядок большую световую токсичность, чем большинство ФС, при отсутствии темновой токсичности, повышение селективности накопления, увеличение эффективности ФДТ, возможность лиофилизировать и хранить при пониженной температуре, что позволяет использовать их положительные свойства, минимизировать недостатки.
В Институте элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН был синтезирован препарат борированный хлорин (Патент №2406726 от 20 декабря 2010 года, зарегистрирован в Госреестре 2009115755 [25]). В ГОУ ВПО ПМГМУ им. И.М. Сеченова на кафедре фармацевтической технологии и фармакологии была разработана и синтезирована новая лекарственная форма «Борхлорин липосомальный лиофилизат» как ФС для противоопухолевой терапии.
РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
оригинальные статьи
сравнительный анализ...
Цель исследования - провести сравнительную оценку противоопухолевой активности доз борированного хлорина и «Борхлорина липосо-мального лиофилизата» при проведении ФДТ саркомы М-1 беспородных крыс [4; 23; 28; 34] для определения ФС с наилучшими характеристиками.
Параметры лазерного излучения были одинаковыми для всех исследуемых доз - плотность энергии 150 Дж/см2 и плотность мощности 0,25 Вт/см2. Эти параметры были выбраны исходя из ранее проведенных нами исследований различных ФС, в т. ч., и ФС хлоринового ряда (фотодитазин, фотолон, радахлорин). При данных параметрах лазерного излучения отмечались высокая противоопухолевая эффективность и малое воздействии на здоровые ткани.
Материалы и методы
Исследования были проведены на 146 беспородных крысах. В качестве экспериментальной модели опухоли использовали саркому М-1 крыс. Последнюю перевивали под кожу в область бедра в виде кусочков опухоли донора. В опыт крыс брали на 7-9 день, когда пальпируемая опухоль достигала в диаметре 0,7-1,0 см, шерстный покров выстригали и депилировали.
В качестве ФС использовали борированный хлорин и новый «Борхлорин липосомальный лио-филизат» на основе борированного хлорина е6 для фотодинамической терапии опухолей. ФС борированный хлорин - сухая масса черного цвета. Препарат перед исследованием тщательно растворяли в небольшом количестве 2 %-ного ДМСО и затем добавляли физиологический раствор NaCl. Лекарственная форма «Борхлорин липосомальный лио-филизат» для приготовления раствора для инъекций 1,0 мг. Размер частиц 200±10 нм. Это сухая пористая масса молочно-зеленого цвета. Непосредственно перед введением препарат растворяли в 4 мл воды для инъекций и интенсивно встряхивали в течение 1 мин. до образования дисперсии молочно-зеленого цвета.
Борированный хлорин, хлорин и его липосомальная форма (Формула; патент РФ № 2406726):
(13(1)-№{2-[№(клозо-монокарбадодекаборат-1этил) метил] аминоэтил} амид-15 (2), 17 (3) - диметилового эфира хлорина еб
В опыте с борированным хлорином было 4 группы животных: 1 группа - 1,25 мг/кг ФС; 2 группа - 2,5 мг/кг ФС; 3 группа - 5,0 мг/кг ФС; 4 группа - контроль (крысы-опухоленосители без
какого-либо воздействия). Через 3,5 часа после внутрибрюшинного введения ФС проводили ФДТ с плотностью энергии 150 Дж/см2 и плотностью мощности 0,25 Вт/см2 лазерного излучения.
В опыте с «Борхлорином липосомальным лиофилизатом» было 5 групп животных: 1 группа -0,75 мг/кг ФС; 2 группа - 1,25 мг/кг ФС; 3 группа -2,5 мг/кг ФС; 4 группа - 5,0 мг/кг ФС; 5 группа -контроль (крысы-опухоленосители без какого-либо воздействия). Условия проведения ФДТ такие же, как с борированным хлорином.
Кроме того дополнительно были поставлены контроли: 1) крысы-опухоленосители - облучение лазером с плотностью энергии 150 Дж/см2 и плотностью мощности 0,25 Вт/см2 без введения ФС; 2) крысы-опухоленосители - внутрибрюшинное введение ФС в дозе 5,0 мг/кг без облучения лазером.
Животные при облучении находились под общим тиопенталовым наркозом (внутрибрюшинно 2,5-ный % раствор в объеме 0,2 мл/100г массы животного).
Источником лазерного излучения служил полупроводниковый лазерный аппарат «Аткус - 2» производства ЗАО «Полупроводниковые приборы» (Санкт-Петербург) с V излучения 662 ± 1 нм. Диаметр светового пятна составлял 1,5 см. Объём опухоли измеряли: до проведения ФДТ (У0), на 3; 7; 10; 14 и 21 сутки от начала лечения.
Противоопухолевую активность ФС оценивали (по рекомендации Фармкомитета по предкли-нической апробации новых фармакологических препаратов [30]:
1. По коэффициенту абсолютного прироста опухоли (К). Для этого сначала вычисляли объёмы опухолей по формуле:
V - — п • • • йъ (1), где 6
(!1; (12; (!3 - три взаимно перпендикулярные 0 опухоли, V - объем опухоли (см3).
Коэффициент абсолютного прироста опухоли (К) рассчитывали по формуле:
K =
У - к
У
(2), где
V0 - объем опухоли до воздействия, V - объем опухоли на определенный срок наблюдения.
2. По торможению роста опухоли (ТРО %).
3. ТРО вычисляли по формуле:
V - V
ТРО = -^ • 100% (3), где
V*
Vk - средний объём опухоли в контрольной группе Vo - средний объём опухоли в опытной группе.
4. По проценту животных в группе с полной регрессии (ПР%) опухоли (К = -1,00). За полную регрессию опухоли мы принимали отсутствие видимой и пальпируемой опухоли.
Статистический анализ результатов исследований проводили в компьютерной программе <^а-й8йса 6» методами: описательная статистика, непараметрический метод для сравнения 2 независимых
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
оригинальные статьи
сравнительный анализ...
групп U тест Манна-Уитни (Mann-Whitney U test), непараметрический однофакторным дисперсионный анализ для сравнения 3 и более независимых групп - метод Краскела-Уоллиса (Summary Kruskal-Wallis ANOVA & test) [4; 40].
Результаты и обсуждение
Изучение
противоопухолевой активности ФС
по срокам после ФДТ
Противоопухолевая активность зависит от фотосенсибилизатора, от дозы фотосенсибилизатора и параметров лазерного излучения. Но на результаты исследований также влияют сроки после проведения ФДТ.
Борированный хлорин. После ФДТ в группе с дозой 5,0 мг/кг ПР опухоли наблюдалась у всех животных по всем срокам исследования (табл. 1). При дозе ФС 2,5 мг/кг до 14 суток исследования ПР выявлена у 100 % животных, но на 21 сутки у одного животного из 12 наблюдался рост опухоли. ТРО составило на данный срок - 99,4 %, ПР у 92,0 % животных. При дозе ФС 1,25 мг/кг на 3 сутки исследования продолженный рост наблюдался у одного животного из 20. На 7 сутки - у 2 крыс, на 10 - у 4, на 14 сутки - у 5 крыс и на 21 сутки - у 10 крыс. ТРО на 21 сутки составляло 86,1 %, ПР у 50 % крыс.
«Борхлорин липосомалъный лиофилизат». В группах с дозами 1,25; 2,5 и 5,0 мг/кг наблюдалась на 21 сутки после ФДТ полная регрессия опухоли у всех животных (табл. 1). Поэтому уменьшили дозу ФС до 0,75 мг/кг. При данной дозе до 14 суток исследования ПР опухоли также наблюдалась у всех животных. И хотя на 21 сутки у 2 крыс наблюдался краевой рост опухоли, ТРО на данный срок составляло 94,0 %, ПР у 84,0 % животных.
Согласно руководству по проведению доклинических исследований лекарственных средств, были поставлены контроли (табл. 2). Проведенное исследование показало, что существенной разницы между коэффициентами абсолютного прироста опухоли в разных контролях не выявлено.
Для определения достоверности различия динамики роста опухоли по срокам в сравнении с контролем I применяли метод сравнения 2 групп Манна-Уитни. При росте опухоли с борированным хлорином в дозе 1,25 мг/кг на 3-14 сутки исследования критерий Манна - Уитни высокозначим (p<0,001), но на 21 сутки уже нет достоверности различия данных (p=0,565), а при дозе 2,5 мг/кг, несмотря на рост опухоли на 21 сутки после ФДТ, критерий Манна-Уитни имеет высокий уровень достоверности различия по всем срокам исследования (p<0,001).
При дозе «Борхлорина липосомального лио-филизата» 0,75 мг/кг критерий Манна-Уитни высокозначим (p<0,001) при росте опухоли на 21 сутки после ФДТ.
Таким образом, по всем срокам исследования высокая противоопухолевая активность сохранялась при дозе борированного хлорина 5,0 мг/кг и при дозах «Борхлорина липосомального лиофили-зата» 1,25; 2,5 и 5,0 мг/кг. Несмотря на рост опухоли на 21 сутки, также эффективными для противоопухолевой терапии были доза борированного хлорина 2,5 мг/кг и доза «Борхлорина липосомального лиофилизата» 0,75 мг/кг. Даже при росте опухоли по всем срокам наблюдения при дозе борированного хлорина 1,25 мг/кг противоопухолевая активность с высоким уровнем достоверности сохранялась до 14 суток исследования. Оба ФС обладают
высокой противоопухолевой эффективностью, хотя преимущество «Борхлорина липосомального лиофилизата» уже очевидно.
Но для того чтобы определить уровень различия групп (доз) или их равенство и доказать преимущество одного из ФС необходимо провести множественный сравнительный анализ доз (дисперсионный).
Сравнительный анализ
применяемых доз фотосенсибилизаторов
Сначала определяли количество данных, среднюю величину и стандартное отклонение от средней в группах с разными дозами (данные по дозам за 21 сутки исследования; рис.).
Проверяем нулевую статистическую гипотезу Н0 об отсутствии различий групп (доз) с ФС борированный хлорин (БХ) и с «Борхлорин липосо-мальным лиофилизат» (ЛБХ). В дисперсионном анализе два метода решения:
1. Ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уолллису.
2. Медианный тест.
Ранговый анализ вариаций по Краскелу-Уолллису проверяет нулевую статистическую гипотезу Н0 об отсутствии различий групп по рангам. Медианный тест проверяет ту же нулевую гипотезу Н0 путем анализа генерируемых таблиц сопряженности с использованием критерия %2. При сравнении всех групп по средним рангам (критерий Краскела-Уоллиса) и по медианному тесту нулевая гипотеза отклоняется (р=0,000) и следует принять альтернативную гипотезу о существовании различий групп.
И поэтому мы, чтобы определить уровень различия групп, проводили попарное сравнение методом Манна-Уитни с поправкой Бонферрони. При сравнении 7 групп (21 пара сравнений) установленный уровень достоверности различия р<0,05 / 21 =р<0,002381. Проведенный дисперсионный анализ показал, что группы отличаются друг от друга, но достоверной разницы при парном сравнении групп (при р < 0,002381) мы не получили.
Группы с дозой 5,0 мг/кг с борированным хлорином и с дозами 1,25; 2,5 и 5,0 мг/кг с «Бор-хлорином липосомальным лиофилизатом» отличаются от остальных групп. Они равнозначны (р=1,000). Эти группы с высокой противоопухолевой активностью. К этим группам близки доза борированного хлорина 2,5 мг/кг (р=0,891) и доза «Борхлорина липосомального лиофилизата» 0,75 мг/кг (р=0,907). Они были эффективными для противоопухолевой терапии. Уровень различия между ними (р=0,913). Они мало отличаются друг от друга. Доза борированного хлорина 1,25 мг/кг отличается от остальных групп (р=0,042). В данной группе противоопухолевая активность ниже, чем в остальных группах. Но данный анализ также показал, что при всех исследуемых дозах в той или иной мере сохраняется противоопухолевая активность на протяжении всего срока исследования. Таким образом, противоопухолевый эффект после ФДТ получен при всех исследуемых дозах «Борхлорина липосомального лиофилизата» и борированного хлорина.
Полная регрессия опухоли у 100 % животных в течение 21 суток после ФДТ наблюдалась при дозах «Борхлорина липосомального лиофилизата» 1,25; 2,5 и 5,0 мг/кг и дозе борированного хлорина 5,0 мг/кг при плотности энергии лазерного излечения 150 Дж/см и плотности мощности 0,25 Вт/см . Эти группы равны по противоопухолевой активности.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
48 | оригинальные статьи сравнительный анализ...
о о
I- и. х s CU Q. S |=
<~> I— ^
-CT о ^
S = °
о о ю го
30 25 20 15 10 5 0 -5
контр БХ 2,5 мг/кг ЛБХ 0,75 мг/кг ЛБХ 2,5 мг/кг
БХ 1,25 мг/кг БХ 5,0 мг/кг ЛБХ 1,25 мг/кг ЛБХ 5,0 мг/кг
Mean □ Mean±SE Mean±1,96*SE
Рис. Борированный хлорин и борхлорин липосомальный лиофилизат в сравнении с контролем.
Таблица 1
Динамика роста саркомы М-1 крыс после ФДТ при внутрибрюшинном введении ФС в разных дозах, плотности
№ Схема опыта 1. Объём опухоли (V) 4. Полная регрессия опухоли (ПР %) 2. Коэффициент прироста опух. (К) 3. Торможение роста опух. (ТРО %) 5. Уровень значимости (р)
N Сроки наблюдений
3сутки 7 сутки 10 сутки 14 сутки 21 сутки
1 2 3 4 5 6 7 8
Борированный хлорин
1 ФДТ 1,25 мг/кг 20 0,008±0,008 -0.88 ± 0,12 99,4 95 0,060±0,050 -0.76±0,17 98,2 90 0,225±0,165 0,14 ± 0,60 96,5 80 0,637±0,390 3.14±1,99 93,3 75 2,879±1,367 25,86±11,10 86,1 50
p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p < 0,001 p = 0,565
2 ФДТ 2,5 мг/кг 12 Полная регрессия опухоли у 100 % животных 0,101±0,101 0,30±1,30 99,4 92
p < 0,001
3 ФДТ 5,0 мг/кг 8 Полная регрессия опухоли у 100 % животных
4 Контроль I (V, K) 20 1,273±0,264 2,98±0,48 3,309±0,367 7,20±1.22 6, 375± 0.706 13,14 ± 1,90 9,557±1.529 24,48±3,82 20,728±2.225 59,23±6,86
Борхлорин липосомальный лиофилизат
1 ФДТ 0,75 мг/кг 14 Полная регрессия опухоли у 100 % животных 1,184±0,130 -0,19±0,57 94,0 85,7
p < 0,001
2 ФДТ 1,25 мг/кг 10 Полная регрессия опухоли у 100 % животных
3 ФДТ 2,5 мг/кг 8 Полная регрессия опухоли у 100 % животных
4 ФДТ 5,0 мг/кг 8 Полная регрессия опухоли у 100 % животных
5 Контроль I (V, K) 21 1,211±0,090 1,42±0,18 3.879±0.236 8.20±1.14 7.353±0.572 16.44±2.22 11.874±1.054 26.96±3.91 28,453±1,992 61,54 ± 9.73
Таблица 2
Динамика роста саркомы М-1 крыс в контрольных группах
Группа N Сроки наблюдений
3 сутки 7 сутки 10 сутки 14 сутки 21 сутки
Контроль I (V, K) 8 1,450±0,008 4,26 ± 0,98 1,964±0,437 9,76 ± 2,81 5,433±1,915 20,40 ± 10,76 11,645±3,160 29,94 ± 10,11 31,875 ± 5,242 59,76 ± 13,45
Контроль II (V, K) 9 1,328 ± ,262 2,90 ± 0,92 5,233 ± 1,094 14,00 ± 4,66 8,006 ± 2,369 24,22 ± 7,70 14,628±4,771 36,86 ± 10,75 34,832±5,271 63,70 ± 15,68
Контроль III (V, K) 8 1,232 ± 0,202 2,68 ± 0,56 7,998 ± 1,027 12,63 ± 2,42 7,965 ± 2,028 23,27 ± 4,28 14,304±4,025 35,46 ± 6,08 39,206±7,804 69,57 ± 14,21
№ 3/том 13/2014 РОССИЙСКИЙ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ
оригинальные статьи сравнительный анализ... 1 49
Борированный хлорин
Means N Std.Dev.
1 1,25 мг/кг 5,49890 100 24,42842
2 2,5 мг/кг -0,74000 60 2,01395
3 5,0 мг/кг -1,00000 40 0,00000
4 контр 21,40790 100 25,90651
All Grps 8,68760 300 22,55021
Борхлорин липосомальный лиофилизат
Means N Std.Dev.
1 0,75 мг/кг -0,83771 70 0,98414
2 1,25 мг/кг -1,00000 47 0,00000
3 2,5 мг/кг -1,00000 40 0,00000
4 5,0 мг/кг -1,00000 40 0,00000
5 контр 21,38079 101 27,45527
All Grps 6,62356 298 19,13266
Высокоэффективными для противоопухолевой терапии в течение 21 суток после ФДТ были также доза «Борхлорина липосомального лиофилизата» 0,75 мг/кг и доза борированного хлорина 2,5 мг/кг. Эти группы близки по противоопухолевой активности
Минимально эффективная доза ФС «Борхлорина липосомального лиофилизата», приводящая к полной регрессии саркомы М-1 у 100 % животных в течение 21 суток после ФДТ, составляет 1,25 мг/кг, а минимально эффективная доза борированного хлорина - 5.0 мг/кг при плотности энергии лазерного излучения 150 Дж/см2 и плотности мощности 0,25 Вт/см2.
Выводы
1. Установлено, что максимальная эффективность ФДТ с липосомальной формой борированного хлорина в отношении саркомы М-1 наблюдается в дозе 1,25 мг/кг, которая в 4 раза ниже дозы борированного хлорина 5,0 мг/кг, вызывающей равный противоопухолевый эффект, что снижает общетоксическое воздействие на организм и накопления ФС в коже.
2. Во всех проведенных исследованиях выявлено явное преимущество «Борхлорина липосомального лиофилизата» по противоопухолевой эффективности на более малых дозах ФС.
Литература
1. Барышников А.Ю. Наноструктурированные липосомальные системы как средство доставки противоопухолевых препаратов // Вестник РАМН. - 2012. - №3. - С. 23-30.
2. Барышникова М.А., Барышников А.Ю. Иммунолипосомы и мишени их действия // Российский химический журнал. Журнал Российского химического общества им. Д.И.Менделеева 2012. - T.LVI, № 34. - C. 60-7.
3. Барышникова М.А., Зангиева М., Барышников А.Ю. Взаимодействие липидных капсул с клеткой // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 1. - С. 11-5.
4. Боровиков В. «Statistica искусство анализа данных на компьютере». - Санкт-Петербург, 2001. - С. 506-16.
5. Гамаюнов C.B., Калугина P.P., Шахова Н.М. и др. Анализ предикторов эффективности фотодинамической терапии рака кожи // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 12.
6. Гаркуша Н.Ф., Гончарова Н.Ю. Характеристика саркомы М-1 крыс // Науч. докл. высшая школа биол. науки. - 1990. - № 6. - С. 154-60.
7. Грин М.А., Решетников Р.И., Якубовская Р.И. и др. Аминоамиды бактериохдорифила А, обладающие высокой противоопухолевой активностью // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 77.
8. Гуревич Д.Г., И.Г. Меерович И.Г., Г.А. Меерович Г.А. и др. Влияние размеров липосом на уровень и селективность накопления тиосенса в опухоли // Российский биотерапевтический журнал. - 2007. -Т. 6, № 2. - С. 45-9.
9. Дмитриева М.В., Оборотова H.A., Орлова О.Л. и др. Липосомальная лекарственная форма борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 37-42.
10. Дмитриева М.В., Полозкова А.П., Оборотова H.A. и др. Качественный анализ липосомальной лекарственной формы борхлорина // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 81.
11. Дмитриева М.В., Санарова Е.В., Полозкова А.П. и др. Анализ липосомальной лекарственной формы нового фотосенсибилизатора хлоринового ряда // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. -Т. 12, № 2. - С. 28.
12. Зорина Т.Е., Янковский И.В., Кравченко И.Е. и др. Липосомальные формы фотосенсибилизаторов для фотодинамической терапии и характеристики их накопления в клетках. elib. bsu.bv>bitstream/123456789/16974/1/3opHHa Т...
13. Иванов A.B., Аксенова H.A., Глаголев H.H. и др. Фотосенсибилизирующие сисиемы на основе порфи-ринов и амфифильных полимеров, содержащие наночастицы гидроксиапатита и золота // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 21.
14. Каплан М.А., Никитина Р.Г., Ольшевская В.А. и др. Эффективность фотодинамической терапии экспериментальной опухоли М-1 с новым фотосенсибилизатором // 10 Всероссийская научно практическая конференция с международным участием «Отечественные противоопухолевые препараты». -Москва, 2011.
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
оригинальные статьи
сравнительный анализ...
15. Капинус В.Н., Каплан М.А., Ярославцева-Исаева Е.В. ФС «фотолон» в комбинированном лечении ба-зальноклеточного рака кожи с экзофитным внутритканевым типом рост // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 41.
16. Корчагина К.С., Гамаюнов C.B., Каров В.А. и др. Прогностическое значение параметров флюоресценции при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 100.
17. Матюшин A.A., Барышникова М.А., Барышников А.Ю., Караулов A.B. Липосомы: организм, опухоль, клетка // Физиология и патология иммунной системы. Иммунофармакогеномика. - 2013. - Т. 17, № 6. - С. 3-10.
18. Меерович И.Г., Казачкина Н.И., Савицкий А.П. Изучение проявлений фотоиммунного отклика при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. - С. 110.
19. Меерович И.Г., Меерович Г.А., Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Распределение света по глубине опухолевого очага и эффективность использования терапевтического излучения при фотодинамической терапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2006. - Т. 5, № 3. - С. 93-7.
20. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 1. Липосомы в ФДТ // Российский биотерапевтический журнал. - 2003. - Т. 2, № 4. - С. 3-8.
21. Меерович И.Г., Оборотова H.A. Применение липосом в фотохимиотерапии: 2. Липосомальные формы для создания фотоактивируемых липосомальных препаратов в фотобиологических исследованиях // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т. 3, №1. - С. 6-12.
22. Оборотова H.A. Направленная доставка противоопухолевых препаратов // Антибиотики и химиотерапия. - 1991. - Т. 36, № 10. - С. 47.
23. Оборотова H.A. Липосомальные лекарственные формы противоопухолевых препаратов (обзор) // Химико-фармацевтический журнал. - 2001. - Т. 35, № 5. - С. 32-58.
24. Оборотова H.A., Барышников А.Ю. Липосомальные лекарственные формы в клинической онкологии // Успехи современной биологии. - 2009. - Т. 121, № 5. - С. 464.
25. Ольшевская В.А., Савченко А.Н., Зайцев A.B. и др. Производные 13(1)-N-{2-[N- (клозо-монокарбадодекабора-1-ил)-метил]аминоэтил}амид-15(2),17(3) диметилового эфира хлорина е6. -Патент № 2406726 от 20 декабря 2010 года, зарегистрирован в Госриестре 2009115755.
26. Осипчук Ю.С., Дрожжина В.В. Фотодинамическая терапия саркомы М-1 крыс с использованием нового фотосенсибилизатора борхлорин липосомальный лиофилизат // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 4. - С. 47-50.
27. Рагулин Ю.А., Каплан М.А., Медведев В.Н. и др. Опыт применения фотодинамической терапии в лечении эндобронхиальных опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2014. - Т. 13, № 1. -С. 121.
28. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных.- М., 2003.- С. 129-31.
29. Романко Ю.С., Цыб А.Ф., Каплан М.А., Попучиев В.В. Зависимость противоопухолевой эффективности фотодинамической терапии от плотности световой энергии // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2005. - Т. 139, №. - С. 456-61.
30. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. - М.: Гриф и К, 2012. - Часть 1. - С. 657-71.
31. Санарова Е.В.. Оборотова H.A., Смирнова З.С. и др. Применение липосомальных систем доставки для создания нового эффективного противоопухолевого фотосенсибилизатора // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 72.
32. Смирнова 3.С., Кубасова И.Ю., Борисова Л.М. и др. Повышение эффективности лечения глиомы крыс при сочетанном применении фотодинамической терапии и химиотерапии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 76.
33. Смирнова З.С., Мерович И.Г., Лукъянец Е.А. и др. Фенилтиозамещенные фталоцианины - новые фотосенсибилизаторы ближнего инфракрасного диапазона //Российский биотерапевтический журнал. -2004. - Т. 3, № 1. - С. 54-60.
34. Стентон Гланц «Медико-биологическая статистика». - М.: Практика, 1999. - С. 346-54.
35. Стронатко Е.Ф. Основные этапы развития и современное состояние ФДТ в России // Российский биотерапевтический журнал. - 2012. - Т. 11, № 2. - С. 51.
36. Тазина Е.В., Костин КВ., Оборотова H.A.. Особенности инкапсулирования лекарственных препаратов в липосомы // Химико-фармацевтический журнал. - 2011. - Т. 45, № 8. - С. 30-40
37. Торчинов A.M., Ухматова М.М., Дувановский P.A. и др. Фотодинамическая терапия в лечении дис-плазий шейки матки // Российский биотерапевтический журнал.- 2012. - Т. 11, № 2. - С. 53.
38. Филоненко Е.Б. Флюоресцентная диагностика и фотодинамическая терапия в онкологии // Российский биотерапевтический журнал. - 2013. - Т. 12, № 2. - С. 85.
39. Чан Тхи Хай Иен, Раменская Г.В., Оборотова H.A. Фотосенсибилизаторы хлоринового ряда в фотодинамической терапии опухолей // Российский биотерапевтический журнал. - 2009. - Т. 8, № 4. - С. 99-105.
40. Юнкеров В.И., Григорьев С.Г., Резванцев М.В. «Математико-статистическая Обработка данных медицинских исследований». - Санкт- Петербург, 2011.- С. 47- 57; 96-9.
СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ
ФС - фотосенсибилизаторы
№ 3/том 13/2014
РОССИИСКИИ БИОТЕРАПЕВТИЧЕСКИИ ЖУРНАЛ
