CC BY
25
5. Чиссов В.И., Старинский В.В., Александрова Л.Н. [и др.] Основные результаты завершенных в 2003 г. научных исследований, проводившихся по отраслевой программе «Разработка высокотехнологичных методик профилактики, диагностики и лечения, повышающих эффективность медикосоциальной реабилитации и качество жизни онкологических больных» // Российский онкологический журнал. - 2004. - № 6. - С. 42-46.
Князева Ольга Александровна, ассистент кафедры биохимии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, Россия, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 72-11-60, e-mail: bgmy-ufa@ya.ru
Уразаева Анна Ивановна, аспирант кафедры биохимии ГБОУ ВПО «Башкирский государственный медицинский университет» Минздравсоцразвития России, Россия, 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3, тел. (3472) 72-11-60, e-mail: bgmy-ufa@ya.ru
Князев Александр Владимирович, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник, Институт биохимии и генетики УНЦ РАН, Россия, 450054, г. Уфа, пр. Октября, 71, тел. (3472) 35-60-88, e-mail: molgen@anrb.ru
Целебровская Ольга Николаевна, врач ГБУЗ «Республиканский клинический онкологический диспансер», Россия, 450054, г. Уфа, пр. Октября, 73/1, тел. (3472) 48-34-18
УДК 615.036.8; 615.21/.26
© О.В. Минаева, Г.С. Столяров, Е.Ю. Коровина, П.И. Скопин, А.А. Фирсов, Е.В. Буйнова, 2011
О.В. Минаева, Г.С. Столяров, Е.Ю. Коровина, П.И. Скопин, А.А. Фирсов, Е.В. Буйнова
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ХИМИОТЕРАПИИ КОНЪЮГАТАМИ ДНК-ДОКСОРУБИЦИН И ДНК-ЦИСПЛАТИН ПРИ ХОЛАНГИОЦЕЛЛЮЛЯРНОЙ
КАРЦИНОМЕ У КРЫС
ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева»
г. Саранск, Россия
Установлено, что конъюгированная с ДНК форма доксорубицина по эффективности не уступает доксорубицину, реже приводит к развитию эрозивно-язвенного поражения кишечника и кардиопатии, вызывает менее выраженную миелосу-прессию. Конъюгат цисплатина с ДНК обладает значительно меньшей антибластомной активностью, чем цисплатин, реже вызывает токсические эффекты и летальные исходы в процессе химиотерапии.
Ключевые слова: химиотерапия, холангиоцеллюллярная карцинома.
O.V. Minaeva, G.S. Stolyarov, E.Y. Korovina, P.I. Skopin, A.A. Firsov, E.V. Buynova
COMPARATIVE EVALUATION OF THE EFFECTIVENESS OF CHEMOTHERAPY CONJUGATE DNA-DOXORUBICIN AND DNA-CISPLATIN IN CHOLANGIOCELLULAR CARCINOMA IN RATS
We have found that the DNA-conjugated form of the doxorubicin is as effective as pure doxorubicin. At the same time the DNA-conjugated form rarely leads to the appearance of erosive ulcerous lesions of bowels and cardiomyopathy, causes less pronounced myelosuppression. The DNA-conjugated cisplatin have much lower antitumoral activity than pure cisplatin, but rarely leads to toxic effects and lethal outcome during chemotherapy.
Key words: chemotherapy, cholangiocellullar carcinoma.
Работа выполнена в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых уче-ных-кандидатов наук МК-5268.2011.7.
Высокая токсичность противоопухолевых препаратов, как правило, ограничивает возможности лечения онкологических заболеваний. Одним из путей решения данной проблемы является повышение избирательности противоопухолевой терапии за счет использования специфических векторов, обладающих тропностью к опухолевым клеткам [4, 6]. В ряде исследований в качестве вектора предлагается использование молекул ДНК [3, 4]. В литературе имеются сведения о создании конъюгатов ряда противоопухолевых химиопрепаратов (доксору-бицин, карминомицин) с ДНК in vitro [1, 2, 5]. Однако до настоящего времени антибластомная активность химиопрепаратов при их введении в форме конъюгатов с ДНК не изучена. Данные обстоятельства и послужили основанием для проведения настоящего исследования.
Цель исследования: изучить антибластомную эффективность конъюгатов «ДНК-доксорубицин» и «ДНК-цисплатин» при холангиоцеллюлярной карциноме РС-1 у крыс в эксперименте.
Материалы и методы. Выполнены эксперименты на 100 белых нелинейных крысах обоего пола с перевитой карциномой РС-1. Животные были разделены на группы, по 10 особей в каждой. Контрольная группа лечения не получала. В 1-й опытной группе вводился доксорубицин в дозе 1 мг/кг внутрибрюшинно, во 2-й, 3-й и 4-й опытных группах - конъюгат «ДНК-доксорубицин» в дозах 1 мг/кг, 2 мг/кг и 4 мг/кг. В качестве источни-
ка ДНК использовался препарат «Деринат» (ЗАО «Техномедсервис», Россия). В 5-й опытной группе проводилась терапия цисплатином («ЭБЕВЕ Фарма Гесс», Германия) в дозе 15 мг/м2; в 6-й, 7-й и 8-й группах - конъюгатом «ДНК-цисплатин» в дозах 15 мг/м2, 20 мг/м2 и 30 мг/м2 в пересчете на цисплатин. В 9-й опытной группе вводили Деринат в дозе 4,2 мг/кг. Оценивали массу первичной опухоли, индекс торможения роста опухоли (ИТРО), летальность в процессе лечения и выраженность побочных эффектов химиотерапии. Конъюгаты цито-статиков с ДНК были получены по методике Мельникова Д.Ю. [2] в собственной модификации.
Результаты. В 1-й опытной группе (доксорубицин, 1 мг/кг) индекс торможения роста опухоли составил 66,4±4,8%. Во 2-й опытной группе (конъюгат «ДНК-доксорубицин», 1 мг/ кг) ИТРО был равен 30,4±1,9%, что на 54% меньше, чем при использовании «чистого» доксорубицина. В 3-й опытной группе цитостатический эффект конъюгата (2 мг/кг) был эквивалентен эффекту «чистого» препарата (ИТРО 69,2%). Конъюгированный доксорубицин в дозе 4 мг/кг (4-я группа) имел максимально выраженный цитостатический эффект (ИТ-РО=432%). Введение конъюгата «ДНК-цисплатин» в дозе 15 мг/м2 (6-я группа) не сопровождалось уменьшение размеров опухоли по сравнению с контролем (ИТРО 43,5%). При терапии конъюгатом «ДНК-цисплатин» в дозе 20 и 30 мг/м2 (7-я и 8-я группа) ИТРО был равен 37,2 и 30,8 % (p<0,05). У животных 5-й опытной группы, (цисплатин, 15 мг/м2) ИТРО составил 62,6% (p<0,01). Деринат в виде монотерапии (9-я опытная группа) не оказывал влияния на опухолевый рост.
При введении доксорубицина в дозе 1 мг/кг у всех животных регистрировалась лейкопения, тромбоци-топения, язвенные поражения кишечника (100%) и токсическая миокардиодистрофия регистрировалась в 4-х случаях из 10-ти (40% наблюдений). В процессе лечения пало 2 животных из 10-ти (летальность - 20%). Во 2-й опытной группе летальных исходов не было, количество лейкоцитов и тромбоцитов достоверно не отличалось от контрольных величин, морфологических изменений со стороны внутренних органов не наблюдалось. В 3-й опытной группе отмечался 1 летальный исход; частота энтероколита и миокардиодистрофии была в 2 раза меньше, чем в 1-й опытной группе и составила 20% (р<0,05). В 4-й опытной группе летальность составила 60%. На секции обнаружены язвенно-некротический энтероколит (40%), дистрофия печени, почек, миокарда (50%). У выживших отмечалась тяжелая миелосупрессия (число лейкоцитов - 2,7±0,1х109/л, тромбоцитов -40,4х109/л), в 100% случаев обнаруживались язвы кишечника, признаки гепатопатии и миокардиодистрофии. Побочные эффекты химиотерапии на основе цисплатина были максимально выражены в 5-й опытной группе. Летальность составила 40%. Поражения печени и почек, лейкопения и тромбоцитопения встречались в 100% случаев (10 секций), кардиопатия и энтероколит - 60-70% случаев. В 6-й опытной группе («ДНК-цисплатин»,15 мг/м2) количество лейкоцитов и тромбоцитов оставалось в пределах нормы; летальности не отмечалось. На секции у 3-х из 10 животных выявлены признаки энтероколита (30%), у 2-х- нефропатия и дистрофия печени (20%), у 1 - кардиопатия (10%). У животных 7-й и 8-й групп (конъюгат «ДНК-цисплатин», 20 и 30 мг/м2) выраженность побочных эффектов была выше, чем в контроле и 6-й группе (р<0,05). Токсические поражения внутренних органов определялись в 30-50% случаев (кардиопатия - 3; гепатопатия -3, энтероколит -4, нефропатия -5 случаев), регистрировалась умеренная тромбоцитопения и лейкопения (число лейкоцитов - 6,7±0,4х109/л, тромбоцитов - 220,9±14х109/л). Летальность составила 10% и 20% соответственно.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
1. Вайнберг Ю.П. Физико-химические и биологические свойства комплекса ДНК с карминомицином // Медицина, 1980, № 9. - С. 18-22.
2. Мельников Д.Ю. Применение иммуноконъюгатов в химиотерапии онкологических больных // Медицинская картотека. - 1999, № 7-8. - С. 28-32.
3. Русинова Г.Г. Особенности усвоения экзогенной ДНК и ее низкомолекулярных предшественников в организме животных // Биохимия. - 1971. - Т. 36, № 5. - С. 88-89.
4. Северин Е. С Исследование эффективности различных белковых векторов в рецептор-опосредованном транспорте биологически активных веществ в клетки // Информ. бюллетень РФФИ. - 1995. - Т. 3, № 4. - С. 303.
5. Deprez-De Campeneere D, Baurain R. [et al.]. Comparative study in mice of the toxicity, pharmacology, and therapeutic activity of daunorubicin-DNA and doxorubicin-DNA complexes // Cancer Chemother. Pharmacol. - 1979. - Vol. 2, № 1. - P. 25-30.
6. Severin S.E. Antitumor activity of conjugates of the oncofetal protein alpha-fetoprotein and phthalocyanines in vitro // Biochemistry and Molecular Biology International. - 1997. - Т. 43, № 4. - P. 873-881.
Минаева Ольга Владимировна, кандидат медицинских наук, научный сотрудник лаборатории фармакокинетики и таргетной фармакотерапии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68, тел. (8342) 24-37-32, e-mail: dep-general@adm.mrsu.ru
Столяров Геннадий Сергеевич, кандидат медицинских наук, доцент кафедры общей хирургии и анестезиологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68, тел. (8342) 24-37-32, e-mail: dep-general@adm.mrsu.ru
Коровина Елена Юрьевна, аспирант кафедры общей хирургии и анестезиологии ФГБОУ ВПО «Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева», Россия, 430005, г. Саранск, ул. Большевистская, 68, тел. (8342) 24-37-32
